INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Inmunodeficiencia Serie de alteraciones orgánicas o

funcionales que afectan la competencia inmunológica de un individuo.

Pueden comprometer tanto los mecanismoS de resistencia no específica como de resistencia específica. (innata y adquirida)

Desordenes en la fagocitosis: Enfermedad granulomatosa

crónica: Infecciones recurrentes en los primeros dos años de vida, deficiencia de oxidasa dependiente de NADP (fagocitos): Sistema enzimático para la formación del anión (o2

-) Tx: Antibióticos, TAMO y stem cells

Deficiencia de glucosa-6 -fosfato deshidrogenasa: La carencia de G6PDH repercute en el metabolismo de las pentosas, en la producción de NADPH, en la actividad de la NADPH-oxidasa, en la generación de los metabolitos reactivos del oxígeno y finalmente, en la actividad microbicida.

Deficiencia en la MPO: Enzima escasa en los macrófagos pero abundante en los neutrófilos. Utiliza como substrato al peróxido de hidrógeno y lo transforma en un intermediario, que al interactuar con halógenos, forma compuestos oxidantes y halogenantes altamente reactivos y extremadamente tóxicos para las células eucarióticas y procarióticas.

Deficiencia en la polimerización de actina:

La actina junto con la tubulina forman parte del citoesqueleto.

Actividades como: Orientación, movimiento al azar, dirigido (quimiotaxis), endocitosis, división celular entre otras.

El síndrome de Chediak-Higashi es hereditario, lo cual significa que se transmite de padres a hijos. Es una enfermedad autosómica recesiva.

Se han encontrado mutaciones en el gen CHS1 (también llamado LYST). El principal defecto en esta enfermedad se encuentra en ciertos gránulos normalmente presentes en las células de la piel y ciertos glóbulos blancos.

en personas con esta enfermedad, no se produce apropiadamente un gránulo de la piel que normalmente contiene melanina, ocasionando disminución en su color . Una anomalía en los gránulos encontrados en ciertos tipos de glóbulos blancos causa problemas en el sistema inmunitario.

Síntomas Los niños con esta afección pueden presentar: Albinismo, un brillo plateado en el cabello y ojos de color claro Aumento de las infecciones en los pulmones, la piel y las membranas mucosas (nistagmo) (VEB), linfoma. Otros síntomas pueden abarcar: Disminución en la visión Retardo mental Debilidad muscular Problemas nerviosos en las extremidades (neuropatía periférica) Sangrados nasales o propensión a la formación de hematomas Entumecimiento Temblor Convulsiones Sensibilidad a la luz brillante (fotofobia) Marcha inestable (ataxia)

Manifestaciones clínicas Predisposición excesiva a la infección y a

menudo, a desarrollo de enfermedades autoinmunitarias y neoplasias malignas.

Defectos en inmunidad humoral: Infeccciones seno pulmonares, meningitis y bateriemias.

Deficiencia del componente C3: Neutropenia e infecciones recurrentes.

Las infecciones primarias virales no provocan mayor afección que en los pacientes normales, a menos que exista infección bacteriana.

H. influenzae Neumonias bacterianas de repetición Giardiasis Herpes….otras afecciones.

Estudio de los pacientes con inmunodeficiencias Historia clínica EF completa Por clínica: Dermatitis por contacto=

Inmunidad celular intacta. Candidosis= Defecto en la inmunidad

celular

Inmunidad humoral: Conteo sérico de inmunoglobulinas. Ig M alcanza

concentraciones adultas (1 +/-0.4g/L) al año de edad, Ig G (10 +/-0.3g/L) a los 5 o 6 años e Ig A (2.5 +/-1g/L) en la pubertad

Cálculo de los linfocitos B y T es útil en ciertas inmunodeficiencias.

Deficiencia de componentes del complemento:Conteo del complemento hemolítico Total (CH50) no solo C3

Inmunidad celular: Los linfocitos T pueden identificarse mediante las moléculas que expresan en su membrana.

Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada. (Toxoide tetánico, PPD, histoplasmina).

In vitro: Reacciones cruzadas no compatibles.

Producción de citocinas

Clasificación

Modo de transmisión hereditaria, si afecta a B o T o ambos.

TENER EN CUENTA LAS POSIBLES ALTERACIONES 1) Defectos en la diferenciación celular (La

forma más lógica de contemplar). 2)Desarrollo primario o de diferenciación en B y

T, dependiente de antígenos. 3) Defectos en la diferenciación en B altera la

interacción T-B

Incidencia Las inmunodeficiencias primarias son

relativamente frecuentes La más habitual es deficiencia aislada de Ig A Afecta a 1 por cada 600 en Europa y EU Le sigue la inmunodeficiencia variable común

(panhipogammaglobulinemia). Ambas afectan principalmente adultos jóvenes. Las formas más graves son raras y con

demasiada frecuencia fatales.

Inmunodeficiencia severa combinada

SCID 1 por cada 100000 o hasta en 1000 000 Dificilmente sobrepasan los 2 años Diferenciación de Linfocitos B y T inadecuada. Linfopenia INTENSA RAG-1, RAG-2 50% Mutaciones en el ADA (adenosina

desaminasa) = acumulación intracelular de adenosina y dinucleótidos.= apoptosis B/T

SCID ligada a cromosoma X, mutación en la proteín cinasa JAK3….IL-2,4,7 y 9

TRATAMIENTO TAMO ADA exógena combinada con

polietilenglicol. Células germinativas hematopoyéticas

EVITAR: Vacunas de virus vivos y transfusiones.

Inmunodeficiencias primarias de Linfocitos T Sx de Digeorge Sx del Linfocito desnudo Deficiencia de receptor de células T Deficiencia de MHC II Deficiencia de Tirocincinasa ZAP70 Deficiencia de la fosforilación del

nucleósido purina Ataxia-telangiectasia

Sx de Digeorge Deficiencia aislada de células T Alteración en desarrollo epitelial del timo. Cromosoma 22q11 y 10p en otros. Cardiopatías congénitas, ausencia de timo

normal Malformaciones faciales: Orejas anormales,

filtro acortado, micrognatia e hipertelorismo.

Igs disminuidas ante todo Ig A y G

Sx del Linfocito desnudo Mutaciones del gen whn( winged-helix-

nude) Trastorno del folículo piloso y epitelio

del timo. Fenotipo humano: Calvicie congénita,

distrofia ungueal e inmunodeficiencia severa de células T.

Deficiencia del receptor de células T Se han identificado inmunodeficiencias

originadas por mutaciones hereditarias de CD3ϒ y CD3є.

Las primeras dan un déficit selectivo de Linfocitos T CD8.

Las segundas de linfocitos CD4

MHC II Because class II MHC is loaded

with extracellular proteins, it is mainly concerned with presentation of extracellular pathogens (for example, bacteria that might be infecting a wound or the blood). Class II molecules interact exclusively with CD4+ ("helper") T cells (THC). The helper T cells then help to trigger an appropriate immune response which may include localized inflammation and swelling due to recruitment of phagocytes or may lead to a full-force antibody immune response due to activation of B cells.

Deficiencia de MHC II Las células presentadoras de antígenos

de los pacientes con esta alteración no expresan moléculas de MHC II; por tanto el timo genera un gran número de Linfocitos CD4 que no encuentran el antígeno en la periferia.

Infecciones broncopulmonares graves, diarrea crónica e infecciones fatales antes de los cuatro años de edad.

Deficiencia de Tirosincinasa ZAP70 Componente esencial en la cascada de

transducción de la señal TCR/CD3 Las infecciones oportunistas

recidivantes comienzan en el primer año de vida

Deficiencia selectiva de CD8 y alteración funcional en CD4.

Deficiencia de la fosforilación del nucleósido purina Mutaciones en el gen de la purina

nucleósido fosforilasa (PNP)

Deficiencia de linfocitos T selectiva

Trifosfato desoxiguanosina.

Ataxia-Telangiectasia Trastorno genético autosómico recesivo Ataxia cerebelosa, telangiectasia

oculocutánea e inmunodeficiencia El gen ATM pertenece a una familia de

genes conservada que controlan la reparación del DNA y coordinan su síntesis durante la división celular.

La ataxia comienza durante la lactancia y es progresiva.

Infección senopulmonar crónica o de repetición que produce bronquiectasias

Agenesia ovárica EPC es la causa más común de muerte Hipoplasia importante del TIMO La AT es un trastorno raro con una

incidencia de 1 por cada 10 000 a 100 000

Síndromes de deficiencias de inmunoglobulinas Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. Agammaglobulinemia autosómica recesiva. Hipogammaglobulinemia transitoria de la

lactancia. Deficiencia aislada de Ig A. Deficiencia de las subclases de Ig G. Inmunodeficiencia variable común. Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X con

aumento de los niveles de Ig M.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X

Infecciones recurrentes al final del primer año de vida, al desaparecer las inmunoglobulinas de la madre.

Mutaciones en el gen tirosincinasa de Bruton

Agamma…no es nombre apropiado Ig M, G, A con niveles sustanciales en ciertos pacientes.

Las infecciones senopulmonares constituyen el problema más frecuente.

Agammaglobulinemia autosómica recesiva

Puede deberse a mutaciones en genes cuyos productos son necesarios para la estirpe B.

Cualquier mutación de los genes que codifican los componentes de los receptores pre-B, pueden bloquear la diferenciación de la estirpe B.

Ausencia congénita de células B, agammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes.

Hipogammaglobulinemia transitoria de la lactancia.

Casos raros en los que la hipogammaglobulinemia fisiológica normal de los lactantes es excesivamente prolongada e intensa.

Entre los 3 y 6 meses de edad, y debido al catabolismo de la Ig G procedente de la madre. Descienden hasta 3 o 4 g/L

Más tarde se elevan como reflejo de la capacidad de síntesis del lactante.

Deficiencia aislada de Ig A. Incapacidad para producir anticuerpos

de las subclases IgA1 e IgA2, en 1 por cada 600 individuos de origen europeo, mucho menos común en personas de origen africano o asiático.

Casi todos sufren mayor incidencia de infecciones respiratorias de grave variabilidad.

Asma y enfermedades atópicas, alta incidencia

La deficiencia de Ig A suele ser familiar La patogenia consiste en un bloqueo de

la diferenciación de los linfocitos B que pueden reflejar una interacción defectuosa entre las células T y B.

Tx fundamentalmente sintomático

Deficiencia de las subclases de Ig G.

La deficiencia de las diferentes subclases de IgG puede pasar inadvertida debido a que cualquier aumento de la IgG de los subtipos cubre otras alteraciones.

Anticuerpos monoclonales específicos La deficiencia de Ig A generalmente

está acompañada de alguna deficiencia de Ig G.

Inmunodeficiencia variable común Adultos, manifestaciones clínicas que indican una

inmunodeficiencia de todas las inmunoglobulinas Infecciones pulmonares crónicas, bronquiectasias

no explicadas, giardiasis crónica, mal absorción intestinal y gastritis atrófica con anemia perniciosa.

Síntomas sumamente sospechosos de neoplasias linfoides malignas, como fiebre, pérdida de peso, anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, adenopatías generalizadas y linfocitosis.

Inmunodeficiencia ligada al cromosoma X con aumento de los niveles de Ig M.

El gen defectuoso codifica una molécula expresada transitoriamente sobre las células T activadas que es el ligando para la molécula CD40L de las células dendríticas y los linfocitos B.

Las mutaciones genéticas alteran la cooperación normal entre las células T y los linfocitos B, y la formación de centros germinales.

El sídrome inmunodeficiencia con Ig M es provocado por la deficiencia en la desaminasa de citidina inducida por activación (AID, activation-induced cytidine deaminase)= producción de anticuerpos Ig M.

Tx: Inmunoglobulina iv. 400-500 mg/kg peso

Otras inmunodeficiencias: Deficiencia del receptor de interferón

gamma Deficiencia del receptor de IL-12 Inmunodeficiencia con Timoma Síndrome de Wiskot-Aldrich Síndrome linfoproliferativo ligado al

cromosoma X Síndrome de Hiper-Ig E

Deficiencia del receptor de interferón gamma

Infecciones graves originadas por micobacterias no tuberculosas ambientales.

IFNGR1 codifica para la unión del ligando del receptor del interferón gamma

Afecta la actividad bactericida de los macrófagos

Deficiencia del receptor de IL-12

Mutación en el gen que codifica para la subunidad β1 del receptor de la IL-12

Predispone a los pacientes a Tuberculosis clínica.

Existe una producción deficiente de IFN ϒ .

Inmunodeficiencia con Timoma

Timoma de células fusiformes, suele manifestarse a edades avanzadas, durante la vida adulta.

Las infecciones bacterianas y la diarrea grave reflejan la deficiencia de linfocitos B circundantes y pre-B en médula ósea

Eosinopenia y aplasia eritroide

Síndrome de Wiskot-Aldrich

Enfermedad genética ligada al cromosoma X Eccema, trombocitopenia e infecciones de repetición por

mutaciones en el gen WASP. Desempeña un papel como citoesqueleto organizador

para los elementos de señalización que son de especial importancia para las plaquetas y células T.

Los lactantes varones afectados pueden sufrir hemorragias y la mayoría no sobrevive a la infancia. (sangrado o infecciones).

Tx: Las infusiones de inmunoglobulinas o la esplenectomía pueden ayudar a mejorar los recuentos plaquetarios.

Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

Se trata de una enfermedad en la que existe una alteración selectiva de la eliminación inmunitaria del virus de Epstein-Bar.

50% de los varones afectados al sufrir una infección por EBV, la evolución es fulminante.

30% culminan en hipogammaglobulinemia

25% sufren neoplasias malignas de células B

SH2D1A o SAP

Síndrome de Hiper Ig E Se caracteriza por abscesos de

repetición que afectan la piel, los pulmones y otros órganos, junto con niveles muy altos de Ig E. Cerca del 20 % de los adultos afectados disminuyen sus cifras hasta alcanzar valores normales.

Infecciones habituales por estafilococos

Bibliografía Harrison Principios de Medicina Interna

16ª Edición. Inmunología de memoria, 3ª edición.

Rojas espinosa.