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DebateV

¿Primates no humanos comodonantes de oÂ rganos?Jonathan S. Allan1

El babuino y el cerdo son posibles animales de partidapara xenotrasplantes en seres humanos. Por razonespraÂcticas, los babuinos soÂlo han sido propuestos porunos pocos cirujanos estadounidenses para demostrarla viabilidad de la idea. El trasplante cardiaco pediaÂtricode Loma Linda realizado por Leonard Bailey en 1986fue muy criticado, debido a los interrogantes eÂticos quesuscitoÂ el hecho de «experimentar» en un recieÂnnacido. Sin embargo, estaÂn previstos otros xenoinjer-tos pediaÂtricos de corazoÂn de babuino (1). En 1993 seefectuaron dos trasplantes de hõÂgado de babuino, quetambieÂn fracasaron por razones desconocidas. Esto hasido un obstaÂculo para la realizacioÂn de nuevosestudios sobre trasplantes de hõÂgado (2).

Los activistas del SIDA contribuyeron aacelerar los ensayos de xenoinjertos en sereshumanos en el caso de un paciente de SIDA al quese trasplantoÂ meÂdula oÂsea de babuino en un intentosumamente arriesgado de reconstituir su sistemainmunitario (3). La meÂdula oÂsea del mono no llegoÂ acrecer, pero el paciente se beneficioÂ en cierta medidadel reÂgimen preparatorio al que se le sometioÂ antes dela operacioÂn. Como el procedimiento no implicaba laablacioÂn de la meÂdula oÂsea del paciente, ese tejidoconservoÂ plenamente su funcionalidad. Muchos in-vestigadores criticaron severamente el experimento,aduciendo que era cientõÂficamente irrelevante y queentranÄaba riesgos de enfermedad infecciosa, pero eneste caso la lõÂnea de accioÂn en salud puÂblica vinodeterminada por la presioÂn de intereses especiales.Algunos de estos estudios pioneros han hecho maÂsdanÄo que beneficio en el campo de los xenotras-plantes, a causa de la publicidad negativa. Por otrolado, han hecho que la comunidad de interesados eneste campo conozca mejor los problemas y la handirigido hacia el uso de especies no primates. Noobstante, siempre habraÂ alguien que quiera ser elprimero en tener eÂxito trabajando con primates, yaquõÂ es donde una reglamentacioÂn estricta puedeprevenir nuevas pandemias causadas por infeccionesinterespecõÂficas.

El uso generalizado de primates no humanos yase ha descartado, principalmente debido a los gravesriesgos asociados a las enfermedades infecciosas de

que son naturalmente portadores los babuinos (4).Tampoco es probable que pudiera disponerse de unnuÂmero suficiente de babuinos, ni siquiera dedicandoingentes cantidades de fondos y de tiempo. Actual-mente, la mayor colonia de babuinos se encuentra enla Southwest Foundation for Biomedical Research,donde se crõÂan maÂs de 3200 babuinos con fines deinvestigacioÂn. Por desgracia, las praÂcticas de crõÂa enese centro no han tenido en cuenta la posibilidad deinfecciones zoonoÂticas. Por ejemplo, casi todos losbabuinos adultos de esta colonia son portadores delvirus espumoso sõÂmico, responsable de una infeccioÂnretrovõÂrica persistente que se ha descubierto recien-temente en personas que trabajan con primates (5, 6).La existencia de una nueva infeccioÂn retrovõÂrica quepuede transmitirse al ser humano a traveÂs de heridas ode pinchazos con jeringuillas no es buena noticia. Eltrasplante de tejidos acompanÄado de un coÂctel deagentes inmunosupresores serõÂa la forma ideal detransferir virus de simios al ser humano.

La mayorõÂa de los babuinos tambieÂn sonportadores del virus linfotroÂpico de ceÂlulas T desimio (STLV), otra infeccioÂn retrovõÂrica que provocaleucemia y linfomas de ceÂlulas T en babuinos (7). Laforma humana (HTLV) es fruto probablemente de latransmisioÂn interespecõÂfica a partir de primates nohumanos (8). En las colonias en cautividad seobservan tasas maÂs altas de infeccioÂn por retrovirusy herpesvirus que en las colonias silvestres, lo queindica que la crõÂa intensiva puede repercutir negati-vamente en la reserva de primates no humanos. Dadala diversidad de infecciones persistentes, elegirbabuinos en este medio no serõÂa una praÂctica desalud puÂblica correcta. AdemaÂs, en ocasiones seincorporan al programa de crõÂa babuinos capturadosen estado salvaje, lo que puede sembrar nuevasinfecciones en la colonia establecida.

Por otro lado, muchas infecciones võÂricas noson patogeÂnicas en sus hospedantes habituales y soÂlodan lugar a pandemias cuando se transmiten a otros,como sucedioÂ con el SIDA. Actualmente esimposible predecir el resultado de esas infeccioneszoonoÂticas en receptores de xenoinjertos, o predecirla patogenicidad in vivo basaÂndonos en los estudios invitro. Lo maÂs problemaÂtico es que los agentes nuevostransmitidos por los xenotrasplantes podrõÂan circularen la poblacioÂn durante alguÂn tiempo antes de que semanifestaran nuevos sõÂndromes clõÂnicos a traveÂs decambios en la prevalencia de las enfermedades. En elcaso de los retrovirus, el tiempo que transcurre entrela infeccioÂn y la enfermedad declarada puede ser devarios decenios, de modo que serõÂan muchas laspersonas que podrõÂan quedar infectadas antes de quese detectasen cambios en la distribucioÂn de lamorbilidad.

La prevencioÂn de las infecciones, incluso dealgunas de las conocidas, puede ser costosa. Por

V Comentarios publicados en ingleÂ s en el Bulletin of the World HealthOrganization, 1999, 77 (1): 62±81.1 Scientist, Department of Virology and Immunology, SouthwestFoundation for Biomedical Research, 7620 N.W. Loop 410 atMilitary Drive, San Antonio, Texas 78228, EE.UU. c/e:[email protected]; tel.: 1(210) 670-3275; fax: 1(210) 670-3332.

137BoletõÂn de la OrganizacioÂ n Mundial de la Salud # OrganizacioÂ n Mundial de la Salud 1999RecopilacioÂ n de artõÂculos No 1, 1999

ejemplo, se ha calculado que el costo de constituir unacolonia de babuinos exenta de patoÂgenos especõÂficosascenderõÂa a US$ 20 millones, y los primeros50 animales no estarõÂan listos para la donacioÂn hastalos 5 oÂ 10 anÄos.

Distintos riesgos de enfermedadinfecciosaLa mayor parte de los esfuerzos y el entusiasmo porlos xenotrasplantes se han centrado en ceÂlulas ytejidos porcinos para su uso en seres humanos. SeestaÂ intentando resolver los rechazos hiperagudos ylos diferidos, pero el fin uÂltimo de esos esfuerzos auÂnestaÂ por definir. La inyeccioÂn de ceÂlulas o tejidoscomo medida temporal o para el uso en estudios detransicioÂn representa un riesgo considerable: si elpaciente sobrevive, el pasajero võÂrico puede sobrevi-vir tambieÂn y ser transmitido maÂs adelante.

Como ha sucedido con la mayorõÂa de losxenoinjertos de oÂrganos enteros, los pacienteshumanos raras veces sobreviven el tiempo suficientepara reanudar una forma de vida que pueda favorecerla transmisioÂn. Con la llegada de los tratamientoscelulares, en cambio, como los utilizados para tratar apacientes con enfermedad de Parkinson, ya hay unaperspectiva de supervivencia a largo plazo. De todasformas, en este caso el riesgo se ve limitado en ciertamedida por el hecho de que estos pacientes suelen serancianos y por ello es menos probable que tengan unaforma de vida que promueva la propagacioÂn deagentes patoÂgenos por võÂa sexual. AdemaÂs, infun-diendo soÂlo unos millones de ceÂlulas fetales de cerdose reduce el riesgo de transmisioÂn võÂrica al paciente yde establecimiento de la infeccioÂn. Al aumentar la«dosis» de ceÂlulas extranÄas se aumenta la carga viral, loque podrõÂa dar lugar a una infeccioÂn persistente. SeestaÂn realizando estudios sobre el riesgo que suponenpara la poblacioÂn los virus porcinos endoÂgenos, y hayalgunas pruebas de que eÂstos quizaÂ no se expresan enla circulacioÂn perifeÂrica de los receptores humanos deceÂlulas porcinas (9, 10). Ahora bien, podrõÂa no ser asõÂ

en los inmunodeprimidos que recibieran oÂrganosenteros.

¿Estamos creando quimeras humanas?Apenas se ha prestado atencioÂn a la posibilidad de queel xenotrasplante modifique la evolucioÂn humana dealguna forma profunda. La interaccioÂn entre geno-mas de distintas especies por recombinacioÂn tras unxenotrasplante es una posibilidad real. UÂ ltimamentese utilizan mucho los retrovirus como vectores paraintroducir genes en pacientes a fin de tratar diversasenfermedades geneÂticas. La Oficina de Actividadescon ADN Recombinante ha registrado maÂs de200 protocolos clõÂnicos de transferencias geÂnicas enseres humanos, y la AdministracioÂn de Alimentos yMedicamentos los ha aprobado. La mezcla de ceÂlulasporcinas y retrovirus produce un entorno favorablepara la transduccioÂn de genes porcinos por unretrovirus endoÂgeno del cerdo. Varios estudiosrespaldan la idea de que este retrovirus es infeccioso

en ceÂlulas humanas (9, 10). En teorõÂa, los genestransducidos de ceÂlulas porcinas podrõÂan insertarseen el genoma humano en caso de infeccioÂn delreceptor del xenoinjerto por un retrovirus endoÂgenoporcino. Si se realizasen miles de xenotrasplantes, esopodrõÂa favorecer la evolucioÂn de quimeras de cerdo yser humano.

La ficcioÂn cientõÂfica podrõÂa convertirse enrealidad si un gen porcino Ðcodificador por ejemplode una quimiocina, una enzima, un oncogeÂn o unachaperonaÐ confiriese una ventaja selectiva. LacuestioÂn del quimerismo se ha examinado en elcontexto de la transferencia de ceÂlulas linfoides deldonante como parte del xenoinjerto (leucocitospasajeros) o por trasplante de meÂdula oÂsea en unintento de inducir tolerancia (11). Varios xenotras-plantes propuestos se han disenÄado especõÂficamentepara incorporar el microquimerismo como adyuvantede la induccioÂn de tolerancia (12). El uso de meÂdulaoÂsea puede contribuir al eÂxito del xenotrasplante,pero los linfocitos extranÄos persistentes derivados dela meÂdula del donante pueden muy bien albergar viruspersistentes, lo que aumenta las probabilidades deinfeccioÂn interespecõÂfica (13). Para poder proteger lasalud puÂblica, estas cuestiones deben tener prioridaden cualquier debate sobre la eleccioÂn de especiesanimales y la modalidad terapeÂutica.

La historia nos ha ensenÄado que a la hora detrasplantar material animal debemos limitarnos a usaranimales no primates inferiores. Aunque sometieÂra-mos a los babuinos a pruebas de deteccioÂn depatoÂgenos conocidos, sin duda surgirõÂan situacionesde gran carga emocional como la que condujo altrasplante de tejido de babuino a Jeff Getty. Por esosmotivos, asõÂ como para evitar el peligro de que surjanmeÂdicos poco escrupulosos que se dediquen ainjertar oÂrganos animales en seres humanos, debe-mos limitar nuestros esfuerzos en materia dexenotrasplantes a donantes maÂs seguros y econoÂmi-cos. En una reunioÂn reciente patrocinada por laOrganizacioÂn de CooperacioÂn y Desarrollo EconoÂ-micos (OCDE) junto con la Academia de Ciencias deNueva York, hubo un claro consenso internacionalen favor del uso de tejidos y ceÂlulas porcinos (14).Todos, salvo algunos representantes estadouniden-ses, se opusieron eneÂrgicamente al uso de primatespara trasplantes. Puesto que los virus no respetan lasfronteras nacionales, debemos confiar en que losEstados Unidos decidan llevar la iniciativa dandoprioridad a la salud puÂblica en este dinaÂmico campode la ciencia. n

1. Bailey, L. L., Gundry, S. R. Survival following orthotopic cardiacxenotransplantation between juvenile baboon recipients andconcordant and discordant donor species: foundation for clinicaltrials. World journal of surgery, 1997, 21: 943±950.

2. Starzl, T. E. et al. Baboon-to-human liver transplantation.Lancet, 1993, 341: 65±71.

3. Exner, B. G., Neipp, M., Edstad, S. T. Baboon bone marrowtransplantation in humans: application of cross-species diseaseresistance. World journal of surgery, 1997, 21: 962±967.

4. Allan, L. S. Xenotransplantation and possible emerging infectiousdiseases. Molecular diagnosis, 1996, 1 (3): 1±8.

Debate

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5. Broussard, S. K. et al. Characterization of new simian foamyviruses (SFV) from African nonhuman primates. Virology, 1997,237: 349±359.

6. Heneine, W. et al. (1998). Identification of a human populationinfected with simian foamy viruses. Nature medicine, 1998,4: 403±407.

7. MoneÂ , J. et al. (1992) Simian T-cell leukemia virus type 1infection in captive baboons. AIDS research and humanretroviruses, 1992, 8 (9): 1667±1675.

8. Koralnik, L. L. et al. A wide spectrum of simian T-cell leukemia/lymphotropic virus type 1 variants in nature: evidence forinterspecies transmission in Equatorial Africa. Journal of virology,1994, 68: 2693±2707.

9. Patience, C., Takeuchi, Y., Weiss, R. A. Infection of humancells by an endogenous retrovirus of pigs. Nature medicine, 1997,3: 282±286.

10. Wilson, C. A. et al. Type C retrovirus released from porcineprimary peripheral blood mononuclear cells infects human cells.Journal of virology, 1998, 72: 3082±3087.

11. Starzl, T. E. et al. Chimerism and donor-specific nonreactivity27 to 29 years after kidney allotransplantation. Transplantation,1993, 55: 1272±1277.

12. Greenstein, J. L., Sachs, D. H. The use of tolerance fortransplantation across xenogeneic barriers. Nature biotechnology,1997, 15: 235±238.

13. Allan, J. S. et al. Amplification of simian retroviral sequencesfrom human recipients of baboon liver transplants. AIDS researchand human retroviruses, 1998, 14: 821±824.

14. Allan, J. S. The risk of using baboons as transplant donors:exogenous and endogenous viruses. Annals of the New YorkAcademy of Sciences, 1998 (en prensa).

Nuevos problemas engendrannuevas solucionesA. P. R. Aluwihare1

El Profesor Daar ha realizado un excelente estudio delas diferentes cuestiones que se plantean. Una parteimportante del debate es la aceptabilidad, endiferentes sistemas culturales y religiosos, delconcepto de xenotrasplante y de las fuentes utili-zadas. El derecho de los receptores a una informacioÂncorrecta sobre los riesgos y la oportunidad deltrasplante no invalida el derecho de las comunidadesa la informacioÂn sobre los riesgos que comporta paraellas, junto con la seguridad de saber que se hanadoptado precauciones razonables. TambieÂn se debetratar con humanidad a los animales utilizados. Losrestantes problemas eÂticos de prioridades ligados alos trasplantes en general se presentan igualmente eneste caso. Ahora que se estaÂn haciendo raÂpidosprogresos en la solucioÂn de los problemas del sistemainmunitario asociados con los xenotrasplantes, y quese estaÂ maÂs cerca de asegurar la capacidad funcionalde oÂrganos apropiados, hay otras muchas cuestionesque se deben seguir considerando de manera urgentey con espõÂritu pragmaÂtico.

Fuente de oÂ rganosEl paciente tiene derecho a saber de doÂnde procedeun oÂrgano. Sin embargo, con el paso del tiempo esopodrõÂa dejar de ser una cuestioÂn religiosa o moral. Sibien el catgut se obtiene del intestino de animales y esnecesario que eÂstos mueran para producirlo, se tratade un producto tan extendido que nadie poneobjeciones a su uso, y la cuestioÂn ni siquiera llega adebatirse con los pacientes. Las vaÂlvulas cardiacas deorigen porcino, los tejidos de origen no humanoalmacenados en bancos de tejidos para su uso en sereshumanos, asõÂ como las hormonas y enzimas de origenporcino, son aceptables en muchas sociedades. Enotras siguen sin serlo por motivos religiosos, pero sino se dispusiera de alternativas quizaÂ la reaccioÂn serõÂadiferente. Una posible justificacioÂn para su acep-tacioÂn podrõÂa ser que el complejo proceso prepara-torio «eleva» el material al terreno de los dispositivosterapeÂuticos, con lo que deja de ser porcino. HabrõÂasido interesante saber si el Profesor Daar opina quelas reacciones ante trasplantes distintos de los deoÂrganos enteros pueden indicar que la oposicioÂn a losxenotrasplantes seraÂ menos prolongada de lo quecabrõÂa prever. La «pseudorracionalizacioÂn» por partede las sociedades no es algo nuevo. Incluso cuando setrata de oÂrganos, sobre todo de aqueÂllos cuyopotencial antigeÂnico se altera mediante manipulacioÂngeneÂtica, podrõÂa empezar a argumentarse, parafacilitar su uso, que el oÂrgano ya no es porcino sinohumano, puesto que «prenderaÂ» en un ser humano.Una fuerte demanda de la clase media puede facilitar yal mismo tiempo hacer necesario el uso de talesracionalizaciones. Es oportuno mencionar que yaexisten muchas patentes para animales y materialesanimales transgeÂnicos.

Las religiones maÂ s importantesEl Profesor Daar menciona algunos problemasplanteados por las creencias religiosas; mis observa-ciones tienen por objeto complementar las suyas.

. En el budismo, donde existe la creencia en lareencarnacioÂn, pueden darse opiniones contra-dictorias sobre si el uso de un oÂrgano no humanosupone, en lo referente a nacimientos futuros, unadesventaja para el ser humano o una ventaja para elanimal. Esta cuestioÂn no se ha analizado, y noparece probable que los posibles debates tenganun efecto adverso sobre la utilizacioÂn de oÂrganosde animales.

. En el caso del hinduismo, las filosofõÂas panteõÂstasno hacen ninguna observacioÂn directa sobre elconcepto de xenotrasplante; la utilizacioÂn deoÂrganos de origen bovino podrõÂa plantear unproblema similar al uso de oÂrganos porcinos en elislam o el judaõÂsmo. Sin embargo, tambieÂn en estecaso la demanda de la clase media provocaraÂprobablemente, en ausencia de otras alternativas,una racionalizacioÂn de su uso.

. En las filosofõÂas y sistemas religiosos de otrassociedades, como las de China y el JapoÂn, donde laextraccioÂn de oÂrganos en casos de muerte cerebral

1 Professor of Surgery, Faculty of Medicine, University of Peradeniya,Sri Lanka, and Human Rights Commissioner of Sri Lanka.

Xenotrasplantes

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puede ser considerada por algunos deshumaniza-dora, es posible que el injerto de oÂrganos nohumanos se vea de manera similar.

Principios eÂ ticos baÂ sicosLos principios baÂsicos de la eÂtica biomeÂdica, comoson la beneficencia, la no maleficencia, la autonomõÂa yla justicia (entre otros), deben aplicarse en este campotanto a los individuos como a la comunidad. Existe unconflicto potencial, por ejemplo, entre el derecho deun paciente moribundo al uÂnico tratamiento disponi-ble, y el derecho de la comunidad a evitar laexposicioÂn a un peligro de infeccioÂn desconocido ytal vez inexistente. Esos argumentos se plantearon enel caso, descrito por el Profesor Daar, del trasplantede meÂdula oÂsea de babuino a Jeff Getty.

InfeccioÂ nNo es necesario debatir aquõÂ el problema, deimportancia vital por otra parte, de la posibilidad deinfeccioÂn y su evitacioÂn, prevencioÂn, vigilancia,diagnoÂstico y control en el individuo o en lacomunidad. Baste senÄalar que la transmisioÂn deinfecciones o enfermedades del donante al hueÂsped yel tema de la infeccioÂn del oÂrgano donado a partir delhueÂsped se han de tener en cuenta, y de hecho setienen en cuenta, incluso cuando se hace unatransfusioÂn sanguõÂnea o se utilizan homoinjertos decualquier clase. Los pacientes mismos y la comunidadtienen derecho a esperar que se tomen todas lasprecauciones razonables para asegurar que esosriesgos sean inferiores a los riesgos de la enfermedaden razoÂn de la cual se hacen los xenotrasplantes.Quiere decirse que aquõÂ se trata de buscar el riesgomenor, maÂs que la ausencia de todo riesgo.

El principio de no maleficencia, cuando seaplica a individuos y comunidades, exige que labuÂsqueda de posibles infecciones se haga de manerarigurosa. Para evaluar esas caracterõÂsticas pareceesencial que se exponga a las ceÂlulas y extractos delanimal donante la diversidad maÂs amplia posible decultivos de ceÂlulas y tejidos humanos. Cabe argu-mentar que si no se produce infeccioÂn o infestacioÂnen esos cultivos tisulares o de ceÂlulas (que carecen decompetencia inmunitaria), la infeccioÂn de la pobla-cioÂn en general, con sistemas inmunitarios normales,seraÂ mucho menos probable que la infeccioÂn de unhueÂsped con un sistema inmunitario suprimido.TambieÂn hay que proteger al xenotrasplante de lainfeccioÂn por los microorganismos del hueÂsped; eneste caso los injertos de animales gnotobioÂticospueden ser maÂs susceptibles (como lo son losanimales completos) a esa infeccioÂn que los injertosde animales normales.

Cuestiones de derechos y recursosLa cuestioÂn de la prioridad de derechos surge cuandohay que decidir coÂmo utilizar los recursos para lasalud y sopesar la necesidad de servicios comunitariosfrente a la de procedimientos terapeÂuticos costosos.Los xenotrasplantes seraÂn muy caros, y obligaraÂn a

desviar recursos de actividades con una relacioÂncosto-beneficio mucho maÂs favorable. PodrõÂa ocurririncluso que disminuyeran los esfuerzos para au-mentar la disponibilidad de oÂrganos de cadaÂveres.SerõÂa apropiado que ese trabajo se hiciera soÂlo en unospocos centros hasta que se prevea una reduccioÂn decostos como resultado de una mejor metodologõÂa ode economõÂas de escala. En el sector de lostrasplantes, y en una situacioÂn de escasez dedonantes, la eleccioÂn de los pacientes se hace pordistintos meÂtodos, incluida la capacidad para pagarpor el oÂrgano o por la intervencioÂn. La eleccioÂn inicialpuede ser entre xenotrasplante o nada. La clase detratamiento que se ofrezca a un paciente entranÄaraÂ lamisma necesidad de alcanzar un equilibrio eÂtico conque los meÂdicos se enfrentan en la actualidad. SerõÂadesafortunado que los xenotrasplantes se considera-sen disponibles uÂnicamente para «los pobres» (queserõÂan tambieÂn, iroÂnicamente, los que menos podrõÂanpermitõÂrselos) y la alternativa de los donantes vivos ode oÂrganos de cadaÂveres se reservara para los ricos,por considerarla «mejor».

Restricciones

Las restricciones impuestas a los pacientes se dividenen dos categorõÂas. Las de la primera categorõÂa estarõÂandestinadas a proteger al paciente. AquõÂ la eÂtica y losderechos son los mismos que se aplican, por ejemplo,en el caso de pacientes que necesitan radioterapia entodo el cuerpo o han recibido quimioterapiageneralizada o estaÂn inmunodeprimidos. Las de lasegunda se destinarõÂan a proteger a la comunidad.Tales restricciones podrõÂan estar justificadas o serterriblemente erroÂneas Ða la manera en que, en unpasado todavõÂa reciente, se aislaba a los leprosos. Enel caso de producirse una epidemia imprevista, esconcebible que pudiera ser necesario poner encuarentena a una comunidad. Medidas de ese tipono son nuevas, pero llevan decenios sin utilizarse, yhabrõÂan de tomarse a nivel gubernamental. Por lo quehace a la eÂtica del trasplante, es imperativo que a cadapaõÂs se le permita tomar sus propias decisiones eÂticasÐguiado por la experiencia de otros paõÂses. En elcaso de obtencioÂn de oÂrganos de otros animales,habrõÂan de aplicarse los coÂdigos internacionalesrelativos a algunos aspectos de la prevencioÂn delriesgo de infeccioÂn. El problema de las «vacas locas»es un buen ejemplo de la necesidad de controlesrigurosos, formulados con cuidado y de formaimaginativa.

Derechos de los pacientes desfavorecidos

En razoÂn de los precedentes histoÂricos, cabe preverque a presos con enfermedades en fase terminal o apersonas sin recursos que necesiten trasplantes perono tengan esperanzas de acceder a los mejorestratamientos disponibles en el momento, se lesproponga que hagan de conejillos de indias paraxenotrasplantes. Sin embargo, la cantidad y los tiposde medicamentos necesarios, los sufrimientos que sepueden ocasionar, los tipos de restricciones que

Debate


puede ser necesario imponer a los pacientes, asõÂ comootros muchos paraÂmetros, siguen sin conocerse. Lasventajas para el paciente, incluso aunque recobrase lasalud, podrõÂan ser escasas. ¿Tiene suficiente prece-dencia el derecho de la comunidad a acceder a nuevostratamientos como para justificar que se prescinda delos derechos de esas personas? ¿O deben verse talesexperimentos maÂs bien como la concrecioÂn delderecho del individuo a cualquier tratamiento quepueda ofrecer alguna esperanza? n

Peligro para la poblacioÂ nFritz H. Bach1

Entre los muchos puntos importantes analizados porel Profesor Daar, voy a ocuparme soÂlo de uno: lascuestiones eÂticas planteadas por el hecho de que elxenotrasplante puede exponer a la poblacioÂn al riesgode una epidemia infecciosa. Mi insistencia uÂnica-mente en este punto no resta importancia a otraspreocupaciones eÂticas relacionadas con el xenotras-plante. En general, he estado siempre de acuerdo conlos escritos y observaciones de Daar relativos alxenotrasplante, y sigo estaÂndolo. Pero en estacuestioÂn me dispongo a hacer un anaÂlisis desde mipropia perspectiva.

La posibilidad de que los xenotrasplantes, decerdos a seres humanos, por ejemplo, puedanprovocar una infeccioÂn que se extienda a la poblacioÂnhumana, posiblemente de manera no muy distinta a losucedido con la epidemia de SIDA, se acepta demanera general. A comienzos de 1998, escribimos unartõÂculo sugiriendo la conveniencia de declarar unamoratoria de los ensayos clõÂnicos en los que se utilizanoÂrganos, tejidos y ceÂlulas xenogeÂnicos que implicanun riesgo de ese tipo (1). Esa moratoria, en nuestraopinioÂn, deberõÂa mantenerse hasta que el puÂblicohaya sido informado del riesgo al que se veraÂexpuesto si se sigue adelante con los xenotrasplantesy haya tenido la oportunidad de participar de unamanera vaÂlida en la decisioÂn de si se sigue adelante yde queÂ forma.

Esto no difiere de la opinioÂn de Daar, quienafirma: «Puesto que, en cierto sentido, se hace correrun riesgo a la comunidad, existe una buena razoÂn parapensar en alguna forma de consentimiento comuni-tario». La sugerencia de la participacioÂn puÂblica en elproceso de toma de decisiones es anaÂloga al«consentimiento informado» que se obtiene de lospacientes antes de someterlos a un procedimientoexperimental. Por nuestra parte, insistimos en que lainvestigacioÂn sobre xenotrasplantes debõÂa continuarde manera activa (1). En ese artõÂculo analizamos lacuestioÂn de coÂmo el «puÂblico» podrõÂa participar en la

toma de decisiones. VolvereÂ sobre ese tema maÂsadelante.

Aunque se muestra de acuerdo en que esdeseable el consentimiento de la comunidad, Daar sepregunta si debemos «insistir en ello», a la vista de dosfactores: primero, «nuestra incapacidad para cuanti-ficar el... riesgo», y segundo, el hecho de que «apenasse tiene experiencia en la obtencioÂn de ese consenti-miento comunitario». Me gustarõÂa extenderme sobreestos dos puntos.

Nuestra falta de conocimientos sobre losaspectos cuantitativos del riesgo de los xenotras-plantes no resta fuerza a la imperiosa necesidad eÂticade que el puÂblico participe ahora en esa cuestioÂn. Unode los pasos maÂs importantes en nuestro progresoeÂtico respecto a la experimentacioÂn meÂdica fueinsistir en que se obtuviera el consentimientoinformado del paciente sujeto del procedimiento.Nuestra propuesta de que el puÂblico tenga voz paradecidir en queÂ condiciones se puede seguir adelantecon los xenotrasplantes se limita, esencialmente, aampliar el concepto de consentimiento informado.Con ese enfoque tratamos de asegurar que el puÂblicoesteÂ verdaderamente representado en este dilemaeÂtico.

El argumento de Daar, seguÂn el cual nodebemos insistir ahora en un debate puÂblico, dadanuestra incertidumbre sobre el riesgo, llevarõÂa almismo resultado que el enfoque propuesto porquienes se oponen a una moratoria. SeguÂn laargumentacioÂn de eÂstos, como no conocemos lamagnitud del riesgo que entranÄan los xenotrasplantes,hemos de realizar varios para poder evaluarlo. Eseargumento repudia uno de los principios maÂssagrados del consentimiento informado: el de queha de obtenerse antes de que se realice parte algunadel procedimiento. Con frecuencia no sabemos a queÂriesgo sometemos a un paciente cuando le pedimossu consentimiento informado, y se lo hacemos sabercon claridad en el proceso de obtencioÂn de suconsentimiento. No decimos a los primeros pacien-tes a los que se va a someter a un nuevoprocedimiento que vamos a seguir adelante sin suconsentimiento informado para poder asõÂ evaluar elgrado de riesgo. De acuerdo con esa loÂgica, soÂlosolicitarõÂamos el consentimiento informado para unnuevo procedimiento despueÂs de haberlo realizadoen un nuÂmero suficiente de pacientes sin dichoconsentimiento, con el fin de descubrir asõÂ lamagnitud del riesgo. Ignorar la magnitud del riesgono justifica que se siga adelante. La decisioÂn por partedel paciente individual y, en el caso del xenotras-plante, del puÂblico, debe tomarse sabiendo que elriesgo existe, incluso aunque no estemos encondiciones de cuantificarlo.

El argumento de que debemos proseguir conlos xenotrasplantes a fin de evaluar el riesgo tieneimplicaciones profundas. Si se presenta en lapoblacioÂn humana una infeccioÂn relacionada conlos xenotrasplantes, habremos determinado que elriesgo existe, y de paso habremos creado unasituacioÂn tremendamente peligrosa en potencia.

1 Lewis Thomas Professor, Harvard Medical School, Beth IsraelDeaconess Medical Center, 99 Brookline Avenue RM 370, Boston,MA 02215, EE.UU.

Xenotrasplantes


Que no se den infecciones en los primeros anÄos nosignifica que no vaya a haber problemas maÂs adelante.En consecuencia, el argumento de que debemoscontinuar para de esa manera evaluar el riesgo esproponer un fait accompli potencial, enfoque quealgunos critican como manifestacioÂn de la insensibi-lidad general de la medicina hacia el puÂblico (2).

Desde un punto de vista eÂtico, ¿podemosponer en peligro al puÂblico con el fin de ayudar apacientes individuales? Si no decide el puÂblico, ¿quieÂndebe hacerlo? Los que tomen tal decisioÂn no deberaÂnser personas interesadas en los xenotrasplantes, porcuanto tendrõÂan un conflicto de intereses. Comohemos analizado en otra ocasioÂn (1), esas personasdeben participar en la toma de decisiones, pero ladecisioÂn no debe depender de ellos. Ni tampocodeben tomarla otras personas que esteÂn sometidas apresioÂn por los interesados. A la AdministracioÂn deAlimentos y Medicamentos (FDA) le correspondeocuparse, y ya lo ha hecho, de las cuestiones teÂcnicasde seguridad. Ese oÂrgano, sin embargo, tambieÂn se vepresionado por muchos intereses.

En consecuencia, yo no aceptarõÂa el razona-miento de que nuestra ignorancia sobre la gravedaddel riesgo debe atenuar nuestra insistencia en que elpuÂblico participe en la toma de decisiones antes deque se le exponga a un peligro.

Existe una incongruencia en las reglas quegobiernan los xenotrasplantes en la actualidad. ComosenÄala Daar, la FDA ha publicado directrices que,esencialmente, excluyen al babuino como donante.Esto se debe, al menos en parte, a que se considerasuperior el riesgo de infeccioÂn si se utiliza comodonantes a los babuinos. QuizaÂ el babuino presenteun riesgo de infeccioÂn superior al del cerdo, pero dehecho no sabemos cuaÂl es la gravedad del riesgo enninguno de los dos casos. Dada esa ignorancia, ¿no esuna incongruencia concluir que el riesgo de utilizarbabuinos es excesivo mientras que el de usar cerdoses aceptable? Desde el punto de vista eÂtico, los dosplantean un riesgo para la sociedad y debe ser lasociedad quien decida bajo queÂ condiciones estaÂdispuesta a aceptar ese riesgo.

La segunda objecioÂn de Daar es que se tienemuy poca experiencia en la obtencioÂn del parecer odel consentimiento del puÂblico. Es cierto que lasconsultas puÂblicas son una tarea difõÂcil. Sin embargo,en algunos paõÂses, como Suiza, se consulta al puÂblicomediante referendos. Muy recientemente hubo enSuiza uno sobre el uso de la ingenierõÂa geneÂtica.Muchos imaginaban que el puÂblico prohibirõÂa el usode tales teÂcnicas. Sin embargo, y es probable quedebido al notable esfuerzo que se hizo para educar a lapoblacioÂn, el refereÂndum se convirtioÂ en un soÂlidorespaldo al uso continuado de las teÂcnicas geneÂticas.En los Estados Unidos es difõÂcil imaginar lacelebracioÂn de un refereÂndum nacional, aunque noes inconcebible a nivel local. Proponemos, por esarazoÂn, que se constituya en los Estados Unidos uncomiteÂ nacional formado por personas de disciplinasmuy diversas, sin olvidar la eÂtica, que trate dealcanzar, en nombre del puÂblico, un consenso sobre

coÂmo proceder. Hemos analizado en detalle conanterioridad (1) un comiteÂ nacional de esas caracte-rõÂsticas. De hecho existe uno, actualmente enfuncionamiento, bastante parecido al que propone-mos: el ComiteÂ de EÂ tica del Presidente, que no hacemucho publicoÂ un informe acerca de la clonacioÂnhumana. Como ya hemos dicho, las decisiones delcomiteÂ no deben ser responsabilidad de personas conconflictos de intereses ni de personas que esteÂnpresionadas por grupos de intereses.

El hecho de que no tengamos mucha expe-riencia en consultas puÂblicas en situaciones comoeÂstas no debe disuadirnos de elaborar procedimientosapropiados, ni de proceder de la mejor maneraposible. Hemos de hacer frente a una eÂpoca en la quehabraÂ un nuÂmero cada vez mayor de tecnologõÂas queofreceraÂn grandes ventajas para la medicina al tiempoque supondraÂn peligros potenciales para el puÂblico.Vamos a necesitar mecanismos que nos permitanocuparnos de esas situaciones desde una perspectivaeÂtica. Los xenotrasplantes son un ejemplo claro;debemos aprovechar esta oportunidad para elaborarun enfoque de la toma de decisiones que sea al mismotiempo responsable y eÂtico.

La sugerencia de una moratoria que nospermita informar al puÂblico y medir la respuesta dela sociedad no es contraria a los xenotrasplantes.Como afirmamos en una carta en respuesta a unacrõÂtica de nuestra propuesta de moratoria: «nuestrapeticioÂn de una moratoria en el trabajo clõÂnico no vaen contra de la ciencia; se trata maÂs bien de unamanera de respetar los derechos del puÂblico,preservando asõÂ su confianza en la ciencia» (3). n

1. Bach, F. H. et al. Uncertainty in xenotransplantation: individualbenefit versus collective risk. Nature medicine, 1998, 4: 141±144.

2. Beck, U. Risk society. Londres, Sage Publications, 1992.

3. Bach, F. H., Daniels, N., Fineberg, H. V. Letter.Nature medicine, 1998, 4: 372±3.

En defensa del uso de cerdosArthur Caplan1

La cuestioÂn de si deben o no utilizarse cerdos,alterados geneÂticamente para minimizar la probabi-lidad de rechazo, como fuente de oÂrganos trasplan-tables, parece depender tan soÂlo de que se determinesi los xenoinjertos suponen un peligro intolerablepara la salud puÂblica. Tal como el Dr. Daar senÄala ensu completo estudio sobre el estado de losxenoinjertos, los debates recientes Ðen los EstadosUnidos y en Europa, especialmente en el ReinoUnidoÐ sobre la moralidad de los xenotrasplanteshan concluido con respuestas diferentes seguÂn suevaluacioÂn del riesgo que plantean para la salud

1 Trustee Professor and Director, Center for Bioethics, Universityof Pennsylvania, 3401 Market Street, PA 19104, EE.UU.

Debate


puÂblica. En Europa impera la idea de que la amenazade transmisioÂn de enfermedades es demasiadogrande, dados los limitados conocimientos disponi-bles, para que pueda justificarse la realizacioÂn deensayos clõÂnicos de cualquier xenoinjerto en elmomento presente. Los grupos de expertos de losEstados Unidos no estaÂn tan convencidos de lospeligros, y consideran maÂs prometedoras esasactividades.

En cierta manera, las divergencias entre laevaluacioÂn estadounidense y la europea de lamoralidad del xenoinjerto reflejan hondas diferenciasculturales en las actitudes respecto de la biomedicinay la ciencia. Los estadounidenses suelen considerarlas promesas de la ciencia con una actitud maÂspositiva que los europeos, que se inclinan hacia lacautela en su evaluacioÂn del riesgo derivado deactividades cientõÂficas.

ExtranÄamente, tambieÂn es cierto que pese atodas las dificultades inherentes al coÂmputo de losriesgos planteados por la transmisioÂn de virus ymicroorganismos de animales a personas, las cues-tiones de seguridad proporcionan un marco dentrodel cual cientõÂficos e instancias decisorias se sientencoÂmodos. Las actitudes y respuestas pueden variar depaõÂs a paõÂs, pero no hace falta abordar las cuestioneseÂticas demasiado difõÂciles, complejas o trascendenta-les si el debate sobre xenoinjertos se puede reducir auna cuestioÂn de seguridad.

La seguridad puÂblica debe ser sin duda unaconsideracioÂn primordial para decidir si animalesgeneÂticamente modificados se deben utilizar o nocomo fuente de oÂrganos para personas que necesitentrasplantes. La amenaza de una cataÂstrofe de saludpuÂblica causada por un virus letal transmitido por uncerdo o un primate a un receptor humano, y desde ahõÂ

a un amplio sector de la poblacioÂn, es pequenÄa peroreal. Se trata de un riesgo que no se puede justificarpor la posibilidad de salvar, gracias a los trasplantes,un nuÂmero comparativamente reducido de vidas.Pero, como Daar advierte de manera correcta y congran perspicacia, la eÂtica del xenoinjerto no se reducea un anaÂlisis del problema de la seguridad.

Para evaluar la moralidad de los xenoinjertos esigualmente importante saber si es eÂtico criar ysacrificar cerdos u otros animales para ese fin; si eseÂtico pedir a un ser humano que se enfrente con losriesgos, emocionales ademaÂs de fõÂsicos, que acarreacualquier intento de xenotrasplante; o si los proble-mas psicosociales que habraÂn de afrontar esaspersonas son demasiado grandes. A cada una de esascuestiones hay que dar una respuesta que el puÂblicoconsidere convincente. Imagino que para eso seraÂnecesario que las investigaciones clõÂnicas sobrexenoinjertos se ajusten a protocolos muy especõÂficos,si se quiere que sean una opcioÂn para resolver elproblema de la escasez de oÂrganos trasplantables.

No hay duda de los graves riesgos que acarreaimplantar oÂrganos de cualquier animal en un cuerpohumano. Es un hecho comprobado que muchosagentes võÂricos y prioÂnicos son capaces de trasladarsede vectores animales a seres humanos. Las defensas

naturales del cuerpo humano contra los virus y otrosmicroorganismos presentes en un oÂrgano animalpueden muy bien verse comprometidas cuando eseoÂrgano entra en contacto directo con los oÂrganos yfluidos internos del cuerpo.

PodrõÂa suponerse que el peligro ha de ser mayoren el caso de los primeros experimentos, pero eso noes cierto. Cabe que en las etapas tempranas delxenotrasplante sea maÂs faÂcil controlar el peligro detransmisioÂn e infeccioÂn por virus y microorganismosde procedencia animal que maÂs adelante en eldesarrollo de la tecnologõÂa. Los primeros experimen-tos pueden llevarse a cabo bajo condiciones muy biencontroladas. Se puede vigilar estrechamente a quienesparticipen en los primeros xenoinjertos. Es posibleaislar rigurosamente a los receptores y pedir aaqueÂllos que entren en estrecho contacto con ellosque utilicen ropa y equipo de proteccioÂn adecuados.Los receptores de oÂrganos animales deben entenderque habraÂn de estar sometidos a vigilancia bioloÂgica,que deberaÂn aceptar restricciones en su vida y en suscontactos humanos quizaÂ para el resto de suexistencia y que seraÂ necesario realizarles un examenpostmortem cuando fallezcan.

SeraÂ muy difõÂcil para los primeros receptoressoportar las precauciones de seguridad que debenacompanÄar a esa intervencioÂn quiruÂrgica. Sin em-bargo, las necesarias medidas de seguridad no carecenpor completo de precedentes, puesto que ya se hanutilizado en cierto nuÂmero de situaciones en las que latransmisioÂn de un ser humano a otro de infeccionespor peligrosos agentes patoÂgenos es una posibilidadreal. El aislamiento de David, el llamado «ninÄoburbuja», los entornos cuidadosamente controladosen los que viven los recieÂn trasplantados de meÂdulaosea, y las instalaciones especiales utilizadas paratratar a personas a las que se cree portadoras detuberculosis y otros agentes sumamente infecciososproporcionan suficientes ejemplos.

UÂ nicamente si los xenoinjertos demuestran serclõÂnicamente factibles pasaraÂ la cuestioÂn real de laseguridad para la salud puÂblica a ocupar un lugarpreponderante como posible impedimento. Lasnormas rigurosas de control ambiental y de vigilanciautilizadas para una reducida serie de sujetos experi-mentales, elegidos en parte por su capacidad parasobrellevarlas, resultaraÂn difõÂciles y costosas y fallaraÂnmaÂs faÂcilmente cuando se utilicen para un nuÂmeromucho mayor de pacientes. Las exigencias en materiade seguridad no son una barrera para la realizacioÂn deun nuÂmero reducido de experimentos clõÂnicos quedemuestren si es viable utilizar animales geneÂtica-mente modificados como fuente de oÂrganos.

Si es posible garantizar de manera razonable laseguridad en una serie inicial de experimentos, elproblema eÂtico central pasa a ser la cuestioÂn de si eseÂtico criar y sacrificar animales como fuente deoÂrganos. Para muchos, incluidos algunos posiblesreceptores, los xenoinjertos soÂlo seraÂn moralmenteaceptables si los animales no sufren, no son pococomunes y no estaÂn en peligro de extincioÂn, y si sehallan lo maÂs lejos posible, desde el punto de vista

Xenotrasplantes


filogeneÂtico, de los seres humanos, de manera que lapreocupacioÂn por el valor moral del animal que se va asacrificar sea mõÂnima. Por otra parte, seraÂ necesarioque no exista otra fuente plausible de oÂrganostrasplantables.

Afortunadamente, los animales que se van ausar ahora para xenoinjertos son cerdos, no primates.Como todos los anÄos se sacrifican cientos de millonesde esos animales para utilizarlos como alimento, esdifõÂcil que su sacrificio para salvar vidas pueda suscitarindignacioÂn moral. Es cierto, desde luego, que loscerdos tienen capacidad de sufrimiento, y podrõÂaargumentarse que si se los altera geneÂticamente paramejorar las posibilidades de eÂxito de los trasplantes,alguÂn danÄo o perjuicio se les estaÂ haciendo. Pero loscambios en el sistema inmunitario de un reducidonuÂmero de cerdos no se pueden considerar unaamenaza que socave la dignidad o la individualidad dela especie. Para servir como fuente de oÂrganos sanos,los cerdos que se sacrifiquen deberaÂn criarse con granesmero en entornos seguros y limpios. De maneraque, si bien los cerdos seraÂn sacrificados, el trato quese les daraÂ y la calidad de vida de que disfrutaraÂn seraÂnexcelentes antes de morir. A no ser que se crea queuna vida humana y la de un cerdo tienen absoluta-mente el mismo valor Ðuna postura moral muy pococonvincente Ð, y una vez que se entienda que loscerdos seraÂn muy bien tratados y que se les sacrificaraÂcon humanidad, la preocupacioÂn por el bienestar deesos animales no seraÂ motivo suficiente para prohibirsu sacrificio (1).

Al examinar la eÂtica de los xenoinjertos es faÂcilpasar por alto la cuestioÂn de cuaÂnto es lo que se puedepedir a una persona que soporte. Dado que losposibles receptores se enfrentan a la muerte si noreciben un trasplante, y dada la competencia previsiblepara acceder a un ensayo clõÂnico de xenoinjerto, existeel peligro de ignorar la carga que para los pacientespueden suponer tales intervenciones.

Los sujetos de los ensayos clõÂnicos propuestosse enfrentaraÂn con la muerte, pero existe el peligroreal de que la cirugõÂa aumente sus sufrimientos yacelere su fin. Por anÄadidura, las condicionesrequeridas para garantizar la seguridad puÂblicaexigiraÂn grandes sacrificios de esas personas, yaque, en un experimento de esta naturaleza, no estaraÂnen condiciones de mantener la confidencialidad ensus vidas ni la intimidad en el trato con su familia maÂsproÂxima. TendraÂn que entender que al convertirse enreceptores pueden sufrir maÂs si la investigacioÂnfracasa y que, en el caso de que tenga eÂxito, seraÂntratados como sujetos de experimentacioÂn durante elresto de su vida.

Eso no significa que los riesgos de losxenoinjertos de cerdos sean tan onerosos que no sedeba realizar el experimento, pero los problemaspsicosociales de vivir con un oÂrgano animal puedenresultar demasiado difõÂciles de soportar para algunos.Debe elegirse a los sujetos con sumo cuidado, elconsentimiento informado ha de ser total, debe haberfuentes independientes de informacioÂn a disposicioÂnde quienes se planteen servir como sujetos de la

experimentacioÂn, y las personas que quieran sercandidatos deberaÂn entender que es probable que elexperimento fracase.

La salud puÂblica puede protegerse al maÂximo sisoÂ lo se lleva a cabo un nuÂmero reducido deexperimentos, y todos ellos de manera rigurosa. Losargumentos eÂticos contra los xenoinjertos, aunquesoÂlidos y dignos de un mayor anaÂlisis y debate puÂblicoy entre expertos, no son convincentes. Es posible quelos cerdos geneÂticamente alterados no sean capacesde salvar vidas humanas, pero ha llegado el momentode hacer una prueba para ver si lo son. n

1. Caplan, A. L. Am I my brother's keeper? Indianapolis, IndianaUniversity Press, 1998.

EspeculacioÂ n, razonamientoriguroso y cienciaLouisa Chapman1

El Dr. Daar nos ha proporcionado un convincenteanaÂlisis de los recientes avances en materia dexenotrasplantes que preocupan a la opinioÂn puÂblica.En 1993, los Centros de Control y PrevencioÂn deEnfermedades de los Estados Unidos (CDC)empezaron a evaluar esas preocupaciones, enrespuesta a la peticioÂn de que lideraran el logro deun consenso nacional sobre los xenotrasplantes.Quienes presiden comiteÂs acadeÂmicos que examinanla cuestioÂn de los sujetos humanos, y se esfuerzan poradoptar, a nivel local, posiciones responsables sobrelos ensayos clõÂnicos de xenotrasplante, ocupaban unlugar destacado entre los peticionarios. Para 1995,por iniciativa de la AdministracioÂn de Alimentos yMedicamentos (FDA), los organismos del Servicio deSalud PuÂblica de los Estados Unidos (USPHS)estaban trabajando conjuntamente para elaborardirectrices nacionales. La evaluacioÂn inicial de lascuestiones planteadas, publicada en 1995 (1), puederesumirse como sigue.

Agentes infecciosos que ya eran endeÂmicos enpoblaciones humanas se han transmitido de donantesa receptores por medio de alotrasplantes. Losxenotrasplantes comportan un riesgo de transmitirde los animales originarios a los receptores humanosagentes infecciosos no reconocidos como zoonosisclaÂsicas (y quizaÂ incapaces de infectar a los sereshumanos en circunstancias normales). Las circunstan-cias inusuales de los xenotrasplantes, en los que setraspasan barreras normalmente intactas y el xeno-injerto vivo funciona como fuente persistente deexposicioÂn a agentes infecciosos, pueden propiciar latransmisioÂn de agentes infecciosos xenogeÂnicos queno plantean una amenaza en circunstancias normales.Una vez infectado, el receptor del xenoinjerto puedeconvertirse en fuente de contagio, introduciendo

1 Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Road,Atlanta, GA 30333, EE.UU.

Debate


nuevas infecciones en la comunidad humana. Pande-mias histoÂricas de enfermedades zoonoÂticas humanas,incluida la pandemia de gripe de 1918, atribuida a lagripe porcina, y la actual pandemia de VIH/SIDA, sonprecedentes que justifican esas preocupaciones.

En septiembre de 1996, la FDA, los CDC, losInstitutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos(NIH) y la DireccioÂn de Recursos y ServiciosSanitarios acabaron de redactar conjuntamente unborrador de Directrices USPHS sobre problemas deenfermedades infecciosas en xenotrasplantes y lo difundieronpara conocer las observaciones del puÂblico (2). Talcomo senÄalaba el Dr. Daar, ese borrador provocoÂ unaamplia respuesta crõÂtica. En un futuro proÂximo sepublicaraÂ una revisioÂn de las directrices, basada en larespuesta puÂblica y en los avances que mientras tantose hayan producido en el campo de la ciencia y eldesarrollo de polõÂticas puÂblicas. Entre los cambiosimportantes que han tenido lugar entre la aparicioÂndel borrador y la del documento revisado destaca elrequisito de que todos los ensayos de xenotrasplantesclõÂnicos en los Estados Unidos procedan de acuerdocon las normas de la FDA. TambieÂn se hanformulado planes para constituir un ComiteÂ Consul-tivo Nacional sobre Xenotrasplantes, al que compe-tirõÂa, entre otras responsabilidades, la de proporcionarun foro para considerar cuestiones permanentementeconflictivas (como la preocupacioÂn sobre el uso deprimates no humanos como fuente de xenoinjertos).

A falta de datos incontrovertibles, los intentosde evaluar riesgos y elaborar una polõÂtica racional sonejercicios de razonamiento especulativo. La prudenciaaconseja que ni se minimice ni se exagere el riesgocuando se intente impulsar un debate puÂblico sobreesas cuestiones. Mientras las hipoÂtesis sigan sinconfirmarse, existiraÂ una amplia divergencia deopinioÂn entre los cientõÂficos. Esas condiciones sonterreno abonado para el sensacionalismo o para lasnada realistas preocupaciones surgidas de la imagina-cioÂn de interlocutores menos responsables o peorinformados. El diaÂlogo responsable requiere razona-mientos rigurosos a partir de la informacioÂn disponi-ble. En ese sentido, el Dr. Daar ha hecho un trabajoadmirable al avanzar con prudencia, tratando al mismotiempo de facilitar el debate puÂblico sobre el tema.

El Dr. Daar menciona la suposicioÂn de que losxenoinjertos a partir de primates no humanosplantean maÂs riesgos de transmitir infecciones a losseres humanos que los procedentes de cerdos. EsacuestioÂn ha suscitado gran preocupacioÂn tanto entrecientõÂficos como entre profanos, y es un terreno en elque la ciencia ofrece hoy una orientacioÂn inexacta. Sibien la solucioÂn maÂs sencilla es pedir una moratoriaabsoluta en el uso de primates no humanos, cabecuestionar el acierto de imponer esa solucioÂn sobre labase de temores maÂs que de la ciencia. Una moratoriaevitarõÂa que se recurriera imprudentemente a xeno-injertos de primates no humanos cuando hubierasoluciones alternativas, pero tambieÂn evitarõÂa lautilizacioÂn de esos xenoinjertos para algunas aplica-ciones muy concretas que pueden llegar a serdeseables en el futuro.

La suposicioÂn implõÂcita en la afirmacioÂn de quelos «xenoinjertos a partir de primates no humanos sonmaÂs peligrosos que los porcinos» resulta maÂs clara sise invierte la afirmacioÂn. ¿Podemos basar conconfianza las polõÂticas puÂblicas en el supuesto deque los xenoinjertos de origen porcino son maÂsseguros (plantean menos riesgos de transmitirinfecciones) que los xenoinjertos de primates nohumanos? La familiaridad puede conducir a lacomplacencia. La prudencia aconseja una vez maÂsreconocer los lõÂmites de nuestro saber en ese terreno.Es verdad que los cerdos domeÂsticos han coexistidocon los seres humanos durante siglos, mientras quelos primates no humanos en cautividad estaÂn soÂlo auna o dos generaciones de la vida en la naturaleza.Cabe pensar que la flora microbiana de los cerdos,cuya crõÂa ha sido objeto de desarrollo industrial, hasido mucho mejor estudiada que la de los primates nohumanos. Sin embargo, el reciente reconocimientoen los cerdos de una infeccioÂn persistente por el virusde la hepatitis E lleva a pensar que nuestrosconocimientos en ese sector distan de ser exhausti-vos (3). De manera similar, parece razonable argu-mentar que la proximidad filogeneÂtica de los sereshumanos con los demaÂs primates aumenta laprobabilidad de infecciones interespecõÂficas, debidoa la existencia de mecanismos celulares comunes y deepitopos conservados pese a la divergencia evolutiva.Sin embargo, los datos disponibles, que permitentrazar la historia evolutiva de los retrovirus existentes,sugieren una realidad maÂs compleja. Pese a ladivergencia filogeneÂtica de primates, gatos y ratones,el virus de la leucemia de los gibones y el virus de laleucemia felina parecen haber evolucionado ambospor medio de la transmisioÂn interespecõÂfica de unretrovirus ancestral murino de tipo C (4).

Los diabeÂticos suecos receptores de xenoinjer-tos de islotes pancreaÂticos porcinos, a los que serefiere el Dr. Daar, han sido cuidadosamenteinvestigados para detectar indicios de infeccioÂn porvirus porcinos endoÂgenos. No se ha hallado signoalguno de infeccioÂn en esos pacientes ni en otros dossometidos a una breve conexioÂn extracorpoÂrea arinÄones de cerdo (5, 6). Esta investigacioÂn inicial esun primer y prometedor paso, pero soÂlo el primero delo que puede ser un proceso multietaÂpico laborioso.El riesgo de infeccioÂn xenogeÂnica dependeraÂ de laespecie de origen del xenoinjerto, de los antecedentesde exposicioÂn a lo largo de la vida del animal concretoempleado, del tejido injertado y de la aplicacioÂnespecõÂfica utilizada. Cabe pensar que el desarrollo deensayos clõÂnicos con xenotrasplantes celulares inmu-noprotegidos se traduciraÂ en una mayor superviven-cia posthospitalaria de un nuÂmero cada vez maÂselevado de receptores de xenoinjertos. Probable-mente esos supervivientes retendraÂn tejido xeno-injertado funcional durante meses o anÄos en lugar dedõÂas o semanas. Se debe explorar la presencia oausencia de infecciones endoÂgenas por retrovirus enun nuÂmero considerable de esos receptores paraalimentar una base de datos que permita cuantificar elriesgo de infecciones xenogeÂnicas. Las polõÂticas

Xenotrasplantes


puÂblicas vigentes podraÂn entonces afinarse a la luz delos nuevos conocimientos.

Con frecuencia hemos de elegir un curso inicialde accioÂn basado en suposiciones razonadas. Anteuna polõÂtica laboriosamente establecida, existe elriesgo de depender intelectualmente de los primerosprecedentes. La comodidad que depara el hecho dehaber establecido unas polõÂticas puede hacernosolvidar la necesidad de poner a prueba las hipoÂtesis ylos supuestos que las fundamentan. Por esa razoÂn, losadversarios que nos obligan a afinar nuestrosrazonamientos, analizar nuestros prejuicios y sentir-nos incoÂmodos con conclusiones auÂn no respaldadaspor la ciencia pueden ser maÂs valiosos que los aliados.

En su paÂrrafo final el Dr. Daar analiza el riesgode los experimentos «expatriados» y anÄade otraimportante salvedad. No podemos proteger a lascomunidades del mundo industrializado mediante elrecurso de trasladar experimentos no autorizados almundo en desarrollo, donde quizaÂ esteÂ peor reguladala proteccioÂn. Las enfermedades infecciosas nosrecuerdan perioÂdicamente que todos somos ciuda-danos de una misma comunidad. Muchos aconteci-mientos recientes nos previenen contra la ilusioÂn decreernos protegidos por fronteras geopolõÂticas.Figuran entre ellos:

. la importacioÂn, en 1988, de la fiebre de Lassadesde Nigeria a Chicago por una persona infectada(7);

. la importacioÂn, en 1989 y 1990, de la fiebre deEÂ bola-Reston desde Filipinas a Reston, Virginia, atraveÂs de primates no humanos infectados (8);

. la importacioÂn del paludismo al Reino Unido y alos Estados Unidos con ulteriores transmisionessecundarias (9, 10);

. el establecimiento de una situacioÂn de endemicidaddespueÂs de la presentacioÂn inicial del VIH/SIDAen AÂ frica, ulteriormente en los Estados Unidos y enEuropa y muy recientemente en Asia (11).

Para quienes residen en los paõÂses industrializados,evitar que se realicen experimentos no autorizados enel mundo en desarrollo es una manifestacioÂn tanto desensato intereÂs propio como de consideracioÂnbeneÂvola hacia quienes comparten con nosotrosresidencia en el planeta Tierra. n

1. Chapman, L. E. et al. Xenotransplantation and xenogeneicinfections. New England journal of medicine, 1995,333: 1498±1501.

2. United States Public Health Service. Draft Public HealthService guideline on infectious disease issues in xenotransplan-tation. Federal register, 23 de septiembre de 1996,61: 49920±49932.

3. Meng, X. J. et al. A novel virus in swine is closely relatedto the human hepatitis E virus. Proceedings of the NationalAcademy of Science, USA, 1997, 94: 9860±9865.

4. Brown, J. et al. Xenotransplantation and the risk of retroviralzoonosis. Trends in microbiology, 1998, 6: 411±415.

5. Heneine, W. et al. No evidence of infection with the porcineendogenous retrovirus in human recipients of porcine islet cellxenografts. Lancet, 1998, 352: 695±699.

6. Patience, C. et al. No evidence of pig DNA or retroviral infectionin patients with short-term extracorporeal connection to pigkidneys. Lancet, 1998, 352: 699±701.

7. Holmes, G. P. et al. Lassa fever in the United States.Investigation of a case and new guidelines for management.New England journal of medicine, 1990: 323: 1120±1123.

8. Jahrling, P. B. et al. Preliminary report: isolation of Ebola virusfrom monkeys imported to USA. Lancet, 1990, 335: 502±505.

9. Brabin, B. J., Ganley, Y. Imported malaria in children in the UK.Archives of disease in childhood, 1997, 77: 76±81.

10. Zucker, J. R. Changing patterns of autochthonous malariatransmission in the United States: a review of recent outbreaks.Emerging infectious diseases, 1996, 2: 37±43.

11. Mann, J. M., Tarantola, D. J. PanoraÂ mica del SIDA en 1998,InvestigacioÂ n y Ciencia, 1998, 264: 57±58.

Aspectos jurõÂdicos y de regulacioÂ nBernard M. Dickens1

El anaÂlisis de los avances en materia de xenotras-plantes y de diversas cuestiones clave conexas, tanadmirablemente presentado por el Profesor Daar,plantea dudas sobre las respuestas jurõÂdicas yreguladoras adecuadas a tres niveles: gubernamental,clõÂnico y social.

La perspectiva gubernamentalLos avances en tecnologõÂa meÂdica no tienen queprovocar necesariamente una respuesta legislativa oreguladora. El Profesor Daar senÄala que el sector delos xenotrasplantes estaÂ evolucionando con mucharapidez. QuizaÂ eso disuada a las autoridades deprecipitarse a formular una legislacioÂn que, ameÂn deverse desbordada por los acontecimientos, podrõÂaprivar de ventajas a sus presuntos beneficiarios. EsaprecipitacioÂn podrõÂa, por ejemplo, inmovilizar a losgobiernos en posturas poco meditadas, motivadasquizaÂ por estereotipos equivocados u horroresimaginarios, irracionales, que con el paso del tiempose hacen cada vez maÂs indefendibles. Hemospresenciado recientemente coÂmo el paÂnico moralante la perspectiva de la clonacioÂn humana ha llevadoa reclamar leyes prohibitorias que pondrõÂan en peligroel respeto a valores como el derecho a la libertad deinvestigacioÂn terapeÂutica y acadeÂmica, el derecho a laeleccioÂn en materia de reproduccioÂn y el derecho abeneficiarse de los avances cientõÂficos.

Sin embargo, entre las preocupaciones queplantea el Profesor Daar figuran los riesgos para losreceptores de oÂrganos y ceÂlulas animales, asõÂ comopara sus allegados y para el puÂblico en general, riesgosque justifican un control riguroso por parte de lasautoridades. Se presentan como contraste el enfoqueregulador recomendado en el Reino Unido por elInforme Kennedy (1), y el enfoque consultivorespaldado por el Instituto de Medicina de losEstados Unidos (2). El primero depende de una

1 Professor of Law, Faculty of Law, Faculty of Medicine and JointCentre for Bioethics, University of Toronto, CanadaÂ .

Debate


legislacioÂn que otorgue poderes a un organismo deregulacioÂn para aprobar o rechazar posibles xeno-trasplantes. De ese modo se protege a los receptorespotenciales contra la indiferencia, propia y ajena, a lospeligros derivados de los xenotrasplantes, y seprotege tambieÂn a sus familiares y a otras personasa quienes los pacientes podrõÂan exponer a infeccionesde origen animal, asõÂ como al puÂblico en general.HabraÂ quien critique este enfoque por paternalista,pero personas que en otros aspectos son adultoscompetentes pueden considerar que poseen soÂlo unacomprensioÂn rudimentaria de las consecuenciascientõÂficas de los xenotrasplantes, y acoger favora-blemente una regulacioÂn informada de esta tecnolo-gõÂa. AsõÂ ocurre sobre todo cuando esas personas venque son intereses comerciales maÂs que terapeÂuticoslos que promueven la tecnologõÂa.

El enfoque consultivo apoya las eleccionesinformadas, autoÂnomas, en lugar del dirigismogubernamental. A menudo es posible crear legal-mente un consejo consultivo dentro del marco deaccioÂn gubernamental vigente, pero a veces serequeriraÂ legislacioÂn para poder pagar a los miembrosdel consejo y a los administradores. Si las autoridadesde salud puÂblica o los dispensarios puÂblicos incorpo-ran recomendaciones de un consejo consultivo a suspraÂcticas, pueden aplicarse principios de derechoadministrativo. Si sus decisiones afectan a losderechos legales o a las legõÂtimas expectativas depacientes o miembros del personal para recibir odispensar tratamiento adecuado, por ejemplo, losinteresados pueden tener derecho a rechazar elasesoramiento y a oponerse a las recomendacionesantes de que se tomen decisiones finales. Lasautoridades puÂblicas cuyas decisiones afectan a losintereses legales de otros no pueden ceder de maneravoluntaria a otro organismo (un consejo consultivo,por ejemplo) su deber de juzgar.

Aunque no sean jurõÂdicamente vinculantes demanera directa, las recomendaciones de un consejoconsultivo pueden tener efectos jurõÂdicos relacio-nados con la homologacioÂn profesional de dispensa-dores de atencioÂn de salud y con los contratos deservicios privados. Las autoridades de reglamen-tacioÂn profesional pueden considerar que hacer casoomiso de esos consejos constituye mala conducta enel ejercicio de la profesioÂn, e imponer sancionesdisciplinarias como la retirada o la suspensioÂn de unalicencia. De manera similar, esas recomendacionespueden reconocerse por escrito o estar implõÂcitas enun contrato de servicios, de modo que su noobservancia equivalga a incumplimiento de contratoy justifique su rescisioÂn. En consecuencia, lasrecomendaciones de un consejo consultivo sobrexenotrasplantes pueden tener serias, aunque indirec-tas, repercusiones jurõÂdicas.

La perspectiva clõÂnica

El Profesor Daar hace referencia a la controversiasobre si estamos preparados para iniciar ensayosclõÂnicos en gran escala con oÂrganos enteros vascula-

rizados. Es ya habitual pretender que las nuevastecnologõÂas meÂdicas se introduzcan soÂ lo previarealizacioÂn de «ensayos clõÂnicos» y con la cautela y lareflexioÂn eÂtica necesarias. En el Reino Unido, porejemplo, el ComiteÂ Clothier, sobre terapia geÂnica,recomendoÂ que, al menos inicialmente, la terapiageneÂtica de ceÂlulas somaÂticas no se considerasepraÂctica meÂdica ordinaria sino investigacioÂn clõÂnica(3). Muchos procedimientos que se emprenden soÂlocon fines de investigacioÂn se llevan a cabo encontextos clõÂnicos. Lo mismo sucede, sin embargo,con muchas terapias innovadoras disenÄadas primor-dialmente para ofrecer a pacientes enfermos degravedad la que seraÂ quizaÂ su uÂnica oportunidad desobrevivir. Probablemente en un primer momento,los xenotrasplantes se ofreceraÂn soÂlo a pacientes alborde de la muerte. El Profesor Daar describe lostrasplantes de rinÄoÂn de babuino a ser humanorealizados por el Dr. Thomas Starzl en 1992, y senÄalaque «el caraÂcter experimental de esas operacioneslleva naturalmente a seleccionar a personas muyenfermas; de ahõÂ que el primer receptor fuese unpaciente con SIDA avanzado y con una hepatitis casiterminal».

Una duda de õÂndole jurõÂdica y normativa es silos ensayos clõÂnicos de innovaciones propuestas parasalvar vidas han de considerarse investigacioÂn oterapia. Una posible distincioÂn entre «investigacioÂnterapeÂutica» e «investigacioÂn no terapeÂutica» ha sidorechazada por iloÂgica y peligrosamente confusa (4).InvestigacioÂn y terapia son de ordinario distinguiblesen los textos legislativos y en las disposiciones deregulacioÂn. La investigacioÂn se lleva a cabo, con elobjetivo de llegar a conclusiones generalizables, conpersonas maÂs que para personas que quizaÂ seanpacientes, y requiere aprobacioÂn preliminar por partede comiteÂs que estudian las propuestas desde unaperspectiva eÂtica (5). Algunos procedimientos re-quieren autorizaciones adicionales. El Profesor Daardescribe, por ejemplo, el detallado estudio empren-dido en 1995 por la AdministracioÂn de Alimentos yMedicamentos de los Estados Unidos (FDA) antesde que se realizara un trasplante de meÂdula oÂsea debabuino a ser humano, al parecer con eÂxito.

Por el contrario, la terapia, incluidos lostratamientos innovadores, se practica con pacientesadecuadamente informados para que eÂstos sebeneficien personalmente. Sus resultados, satisfacto-rios o no, pueden ser de considerable intereÂs paraotros terapeutas y para la comunidad investigadora yotras comunidades cientõÂficas maÂs amplias, pero sufinalidad primordial es mejorar la salud del pacientemediante una intervencioÂn considerada clõÂnicamenteapropiada por su meÂdico. La propuesta y la ejecucioÂnde procedimientos de finalidad terapeÂutica constitu-yen la praÂctica de la medicina. Aquellos quelegalmente no estaÂn capacitados para ello en unajurisdiccioÂn, incluidos los miembros no profesionalesde comiteÂs de examen de la eÂtica de las investigacio-nes, no tienen derecho ni a practicar la medicina ni avetar las propuestas hechas a sus pacientes porquienes sõÂ estaÂn capacitados.

Xenotrasplantes


Las propuestas innovadoras a pacientes deses-peradamente enfermos requieren con frecuencia unexamen eÂtico, y eso es lo que quizaÂ puede haberconseguido la FDA en 1995, en el caso de la meÂdulaoÂsea de babuino. Hay una tendencia a calificar de«investigacioÂn» diversas propuestas innovadoras (porejemplo la terapia geÂnica) para poder asõÂ presentarlasante comiteÂs de examen de la eÂtica de las investiga-ciones, dada la ausencia de medios alternativos deexamen eÂtico. Tales comiteÂs, sin embargo, carecen deautoridad sobre la terapia. En los casos en que hayleyes o regulaciones que rigen los procedimientosterapeÂuticos porque son, por ejemplo, innovadores opoleÂmicos, se espera que los dispensadores deatencioÂn de salud las acaten. Sin embargo, cuandolos pacientes se enfrentan a la muerte sin otrasposibilidades de mejorõÂa, la inobservancia de esasleyes o regulaciones puede ser legalmente excusable.Existe una larga historia, por ejemplo, de meÂdicos quehabiendo infringido las normas de prohibicioÂn legaldel aborto fueron absueltos de las graves acusacionespenales formuladas contra ellos, aducieÂndose que susprocedimientos eran necesarios para salvar la vida desus pacientes (6).

En ese contexto la conducta excusable es ilegalaun cuando se considere inmerecida la sancioÂnjudicial. Los organismos de reglamentacioÂn profe-sional pueden por tanto imponer sanciones disci-plinarias, pues su mandato no consiste en castigarsino en proteger al puÂblico contra conductas pocoeÂticas. La praÂctica de xenotrasplantes en contra de laley y sin exaÂmenes eÂticos previos puede clasificarsecomo mala conducta en el ejercicio de la profesioÂn.Los abogados no pueden recomendar una conductailegal, y deben informar a sus clientes de la ilegalidad.Pero tambieÂn pueden informarles de que un tribunalpodrõÂa considerar excusable una determinada accioÂn,aunque quizaÂ no suceda lo mismo con las autoridadesde homologacioÂn. En consecuencia, la caracteriza-cioÂn de los casos iniciales de xenotrasplante biencomo investigacioÂn o bien como intentos terapeÂuti-cos para salvar vidas es una cuestioÂn que revisteintereÂs tanto jurõÂdico como en materia de regulacioÂn.

La perspectiva social

Los xenotrasplantes podrõÂan presentarse como unaalternativa para reducir el grave desequilibrio entre elsuministro de oÂrganos trasplantables de origenhumano y la demanda que de ellos existe. QuizaÂ senecesite sin embargo cierta supervisioÂn jurõÂdica oreguladora de esa biotecnologõÂa para asegurar que eluso de oÂrganos animales no perjudique a los pacientesque figuran en las listas de espera de oÂrganoshumanos y que los beneficios potenciales de losxenotrasplantes se evaluÂen de manera justa. Puedehaber perjuicio si pacientes que han aceptado recibirun xenotrasplante como terapia sufren rechazoorgaÂnico y quedan en consecuencia en una situacioÂnde necesidad apremiante que les otorga prioridadrespecto a otros pacientes de la misma lista de espera.Deben elaborarse normas que rijan la atribucioÂn de

prioridad a los pacientes en las listas, para contrar-restar asõÂ el riesgo de que algunos pacientes o meÂdicosadopten la estrategia de aceptar un xenotrasplantepara desplazar asõÂ a otros enfermos de la lista deespera de trasplantes terapeÂuticos.

Ya se ha visto que los procedimientos maÂsexperimentales, como los trasplantes de rinÄoÂn debabuino del Dr. Starzl, pueden considerarse acep-tables y normales soÂlo para pacientes al borde de lamuerte. La historia moderna de trasplantes decorazones artificiales y de corazones humanos, porejemplo, los justifica como uÂltimo recurso parapacientes que estaÂn a punto de morir (7). Lanecesidad puede explicar el recurso a intervencionesmeÂdicas desesperadas y no verificadas. Sin embargo,se corre el riesgo de evaluar inadecuadamente lasnuevas tecnologõÂas meÂdicas cuando su uso experi-mental inicial se limita a pacientes en los que hanfracasado otras alternativas y cuyo precario estado losexpone a sucumbir a una intervencioÂn que en otrascircunstancias podrõÂa haber tenido eÂxito. Las inter-venciones de «uÂltimo recurso», limitadas al trata-miento de los casos maÂs graves o sin esperanza, enpacientes con escasõÂsimas posibilidades de que se lespueda ayudar, no son una prueba adecuada deinvestigacioÂn. El intereÂs social en conocer cientõÂfica-mente el potencial de los xenotrasplantes obliga aevitar el riesgo de que esas teÂcnicas quedendesacreditadas por regulaciones o praÂcticas quelimiten su uso a pacientes en avanzadõÂsimo estadode deterioro. Las leyes o regulaciones deberõÂanpermitir que los pacientes aprobaran las investiga-ciones sobre xenotrasplantes en fases maÂs tempranasde su enfermedad.

El Profesor Daar analiza el riesgo de infeccioÂnque explica por queÂ los oÂrganos de primates nohumanos, como babuinos y chimpanceÂs, puedanestar contraindicados para trasplantes a seres huma-nos, pero en otro lugar tambieÂn ha examinado lasconsideraciones culturales ligadas a la incomodidadque provoca el uso de oÂrganos de fuentes tancercanas a la especie humana (8). El Profesor DaarsenÄala el papel desempenÄado por «el apego emocionalque los seres humanos sienten por ellos», y que lleva arechazar el uso de primates no humanos como fuentede oÂrganos. Ese apego emocional puede encontrar suparalelo en una necesidad de distanciamiento. QuizaÂpodemos aceptar el trasplante de oÂrganos porcinos aseres humanos porque sabemos que no somoscerdos, pero la perspectiva de utilizar primates nohumanos como fuente de oÂrganos remite a lacuestioÂn del incoÂmodo parecido entre todos lossimios que caminan (9). Sigmund Freud explicoÂ enuna ocasioÂn que cuanto menor es la diferencia realentre dos personas, maÂs importancia cobra eÂsta en suimaginacioÂn. Eso quizaÂ explique por queÂ la capacidadde un grupo para la autoestima depende de suhabilidad para destacar distinciones triviales frente aotros (10), lo que Freud describõÂa como el narcisismode las diferencias secundarias (11).

En el CanadaÂ, los comiteÂs de eÂtica de lasinvestigaciones, constituidos de acuerdo con una

Debate


nueva declaracioÂn conjunta de polõÂtica de los tresconsejos federales de investigacioÂn interesados,veraÂn aumentar el nuÂmero de representantes de lasciencias sociales que participen en el examen eÂtico delas investigaciones meÂdicas (12). AdemaÂs, la Asocia-cioÂn de BiotecnologõÂa Industrial ha establecido uncomiteÂ de eÂtica (13) para examinar aspectos eÂticos dela biotecnologõÂa en un contexto amplio. Exponer losxenotrasplantes a un amplio examen reflexivo brindaunas perspectivas de avance biomeÂdico coherentescon los valores sociales y con la conciencia. n

1. Advisory Committee on the Ethics of Xenotransplanta-tion. Animal tissues into humans, Londres, Stationery Office,1997.

2. Institute of Medicine. Xenotransplantation: science, ethics andpublic policy. Washington, DC, National Academic Press, 1996.

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13. National Biotechnology Advisory Committee. Leadingin the next millennium: sixth report. Ottawa, Industry Canada,Ottawa, 1998: 67.

El proceso de descubrimientoJay A. Fishman1

Los interrogantes sobre los xenotrasplantes seplantean con frecuencia en teÂrminos filosoÂficos,relacionados con el bien y con el mal. Ese enfoquecontrasta con el resto de la biomedicina basada enpruebas, que raras veces proporciona respuestasabsolutas a cuestiones morales. ¿Deben realizarsexenotrasplantes? Las ventajas potenciales, ¿pesanmaÂs que los riesgos teoÂricos? En general, esascuestiones se examinan a la luz de los conocimientosbioloÂgicos actuales, y se someten a revisioÂn con el

paso del tiempo. A medida que nuestra base de datosevoluciona, se formulan nuevas hipoÂtesis. La certezano existe. AsõÂ, cuando se introdujeron los alotras-plantes, el conocimiento de los riesgos de infeccioÂnasociados a la inmunodepresioÂn era rudimentario.Los datos sobre las infecciones asociadas a losalotrasplantes han aumentado raÂpidamente con laciencia baÂsica y la experiencia clõÂnica (1). EstainformacioÂn relativamente reciente fue decisiva enlos debates sobre los riesgos para los individuos(potencialmente grandes) y para la sociedad (que secreõÂa escasos) cuando el Servicio de Salud PuÂblica delos Estados Unidos estudioÂ el trasplante de meÂdula debabuino a un ser humano enfermo de SIDA.Aquellos debates estuvieron marcados por el apasio-namiento despertado por la ciencia, el SIDA y losderechos individuales, pero se tradujeron en unexperimento mucho maÂs seguro desde el punto devista del riesgo de infeccioÂn. TambieÂn fueronbeneficiosos para otras consideraciones maÂs genera-les acerca de los xenotrasplantes clõÂnicos.

El teÂrmino «xenosis» se acunÄoÂ para reflejar nosoÂlo la experiencia en materia de alotrasplantes, sinotambieÂn los singulares aspectos epidemioloÂgicos deltrasplante interespecõÂfico, esto es, la potencial transfe-rencia a la poblacioÂn humana en general de agentespatoÂgenos nuevos o desconocidos procedentes de losanimales donantes (2±6). En el terreno de la cienciabaÂsica, la buÂsqueda de tales microorganismos nuevosya ha tenido un efecto beneficioso en los estudios de lamicrobiologõÂa de los trasplantes, como por ejemplo elaislamiento y secuenciacioÂn del primer retrovirusendoÂgeno porcino õÂntegro (7), y en estudios viroloÂgi-cos que sugieren la capacidad de tales microorganis-mos para infectar ceÂlulas humanas in vitro (8±10). Talesdatos han sido utilizados por el Servicio de SaludPuÂblica de los Estados Unidos y por empresas conmiras a desarrollar estrategias de prueba para cerdoscriados como donantes potenciales para xenoinjertos.Esos estudios y debates tambieÂn han permitido a lamayorõÂa de los investigadores ver con mayor claridadque las consideraciones sobre los riesgos de infeccioÂnson cruciales para el desarrollo de los xenotrasplantesclõÂnicos.

Estudios futuros detectaraÂn probablementenuevos microorganismos, posiblemente patoÂgenos,en especies donantes de xenoinjertos, y se podraÂnevaluar en cada caso los riesgos de infeccioÂn humana.Ese proceso de descubrimiento amplõÂa nuestrosconocimientos sobre los riesgos de los xenotrasplantesy sobre la microbiologõÂa de los hueÂspedes inmunode-primidos en general. Es una parte de la evolucioÂn de laciencia de los xenotrasplantes. Por consiguiente, sedeben elaborar directrices para los xenotrasplantes,como informacioÂn acerca de lo que actualmente sesabe sobre las infecciones en tales procedimientos ycomo base para futuras investigaciones cientõÂficas.

Beneficios de los xenotrasplantes

Los beneficios de los xenotrasplantes han deconsiderarse a la luz de las limitaciones de las

1 Clinical Director, Transplantation Infectious Disease Program,Infectious Disease Division, Massachusetts General Hospital,Fruit Street, Boston, Massachusetts, EE.UU., 02114.

Xenotrasplantes


tecnologõÂas actualmente disponibles. Muchos pa-cientes mueren mientras esperan oÂrganos de cadaÂ-veres. Esos oÂrganos permiten salvar la vida de unreducido nuÂmero de receptores afortunados, perocon frecuencia han estado expuestos a hipoperfusioÂn,contaminacioÂn infecciosa o traumatismos durante laextraccioÂn quiruÂrgica. Todos esos problemas sepueden eliminar mediante el uso de xenotrasplantesplanificados. Los receptores de aloinjertos puedensufrir infecciones croÂnicas o debilidad, pero esposible reducir esos problemas programando tras-plantes electivos, como sucede en la actualidad conlos trasplantes de donantes vivos. AdemaÂs de sudisponibilidad potencialmente ilimitada y de suadecuado tamanÄo, los oÂrganos xenogeÂnicos puedenser resistentes a las infecciones por agentes patoÂgenosvõÂricos que afectan al hombre, entre ellos el VIH (1 y2), el HTLV, los virus de la hepatitis y los herpesvirus,incluido el citomegalovirus (CMV), el cual seguÂn seha comprobado en nuestro laboratorio, es incapaz deinfectar ceÂlulas porcinas in vitro (12). AdemaÂs, el virusde la hepatitis B humana no parece infectar al babuinoin vivo (11). Si bien no es probable que se deÂ en el casode todos los agentes patoÂgenos potenciales, esaproteccioÂn puede representar una importante ventajapara los pacientes con insuficiencia de un oÂrgano porinfeccioÂn võÂrica.

EvaluacioÂ n de los riesgos

El objetivo central que persiguen los especialistas enenfermedades infecciosas en caso de trasplante es laprevencioÂn de enfermedades, teniendo en cuenta lamala respuesta clõÂnica del hueÂsped inmunodeprimidoa las infecciones establecidas. ¿QueÂ tipos de micro-organismos nos deben preocupar en los xenotras-plantes? Como en el caso de los alotrasplantes, paraevaluar el riesgo de infeccioÂn en receptores dexenoinjertos son fundamentales los puntos que seenumeran a continuacioÂn.

. Todos los microorganismos son causa potencialde infeccioÂn en cualquier especie, pero los micro-organismos con mayor probabilidad de causarinfeccioÂn son los parecidos o ideÂnticos a aqueÂllosque lo hacen en el receptor inmunodeprimido delaloinjerto, ademaÂs de microorganismos especie-especõÂficos no asociados con tejidos humanos.

. El riesgo de infeccioÂn estaÂ directamente relacio-nado con el nivel total de inmunodepresioÂnnecesaria para mantener la funcioÂn del aloinjertoy con la naturaleza e intensidad de la exposicioÂnepidemioloÂgica del receptor. Minimizando lainmunodepresioÂn (mediante, por ejemplo, estra-tegias de induccioÂn de tolerancia como eltrasplante de meÂdula oÂsea) se puede reducirnotablemente el riesgo de infeccioÂn si ello nosupone aumentar la exposicioÂn del receptor amicroorganismos derivados del donante o reducirla respuesta inmunitaria a tales microorganismos.

. Las manifestaciones de infeccioÂn en el receptor dexenoinjerto tambieÂn dependeraÂn del tipo (corti-costeroides, terapia antilinfocõÂtica o ciclosporina,

por ejemplo), intensidad y duracioÂn de lainmunodepresioÂn necesaria para sostener lafuncioÂn del oÂrgano, asõÂ como del estado clõÂnicodel receptor a raõÂz del trasplante.

Varios factores adicionales contribuyen a au-mentar el riesgo de infeccioÂn en los xenotrasplantes:

. el propio xenoinjerto sirve como nido o «placa decultivo» a partir del cual los microorganismospueden propagarse en el hueÂsped humano sinnecesidad de un «vector» que transmita laenfermedad;

. en general no se dispone de las pruebas delaboratorio clõÂnico necesarias para la mayorõÂa delos microorganismos procedentes de especies nohumanas (por ejemplo, anticuerpos, sondasmoleculares, sistemas de cultivo para micro-organismos especie-especõÂficos, o pruebas sero-loÂgicas para anticuerpos humanos contra agentespatoÂgenos animales);

. la migracioÂn de ceÂlulas del injerto a otras zonas delorganismo del hueÂsped puede provocar unainfeccioÂn generalizada asociada a ceÂlulas en elhueÂsped;

. los sõÂndromes clõÂnicos causados por los nuevosagentes patoÂgenos no siempre son reconocibles;

. se sabe poco sobre el comportamiento en los sereshumanos de los agentes patoÂgenos potencialespresentes en las especies donantes;

. el rechazo del injerto y la inmunodepresioÂn sonestõÂmulos importantes para que muchos micro-organismos abandonen el estado de latencia;

. la recombinacioÂn geneÂtica, las mutaciones o lasinteracciones entre organismos exoÂgenos y/oendoÂgenos pueden enmascarar o alterar lasmanifestaciones comunes de una infeccioÂn;

. la ausencia de inmunidad previa contra micro-organismos nuevos de procedencia animal puedehacer al hueÂsped maÂs susceptible a las infecciones;

. la disparidad de los antõÂgenos de histocompatibi-lidad entre una especie y otra puede determinaruna disminucioÂn de la funcioÂn inmunitaria celulardel hueÂsped contra los microorganismos presen-tes en el xenoinjerto (4).

¿QueÂ microorganismos debemos temer?Los microorganismos maÂs preocupantes para elpuÂblico en general son los que pueden propagarsecon facilidad entre individuos inmunocompetentes,atacar e invadir ceÂlulas humanas, reproducirse dentrode esas ceÂlulas o tejidos, y propagarse con pocossignos o sõÂntomas clõÂnicos. El «microorganismosigiloso» ideal adopta antõÂgenos de superficie delhueÂsped y reduce asõÂ la capacidad de su sistemainmunitario para atacar al agente patoÂgeno. Elmicroorganismo tambieÂn debe causar trastornos(lesiones) directamente o desarrollar caracterõÂsticaspatoÂgenas en el receptor del xenoinjerto para que esteÂjustificada la preocupacioÂn acerca de su propagacioÂnentre la poblacioÂn en general.

Debate


Los retrovirus endoÂgenos, como los beta-herpesvirus, son casi perfectos como agentespatoÂgenos en el caso de los trasplantes. Los retrovirusendoÂgenos, integrados en el genoma de cada ceÂlula,adquieren antõÂgenos del hueÂsped al salir de las ceÂlulasinfectadas, y para su eliminacioÂ n se requiereinmunidad celular, que estaÂ debilitada por lainmunodepresioÂn del receptor del trasplante. Sinembargo, no se ha observado hasta ahora una relacioÂnclara entre los retrovirus porcinos y la aparicioÂn detrastornos clõÂnicos, la infeccioÂn de individuosnormales o inmunodeprimidos o la propagacioÂnentre individuos. Todas las valoraciones de retrovirusrealizadas hasta la fecha (basadas en gran parte, pordesgracia, en informes anecdoÂticos) han sido nega-tivas en lo tocante a la infeccioÂn de seres humanosexpuestos a tejidos porcinos (12±14). Los estudiospreclõÂnicos en materia de xenotrasplantes seraÂnimportantes para definir el riesgo de propagacioÂn deinfecciones entre especies y los factores quecontrolan la replicacioÂn võÂrica. Sin embargo, tal vezlos modelos preclõÂnicos (de cerdo a primate, porejemplo) no permitiraÂn prever la capacidad infectivade los xenoinjertos ni todas las manifestacionespatoloÂgicas a que puedan dar lugar en receptoreshumanos.

Los datos disponibles no han revelado ninguÂnriesgo que justifique que no se avance con cautelahacia nuevos estudios de xenotrasplantes clõÂnicos.Sin embargo, la continuacioÂn de los estudiosmicrobioloÂgicos sobre los tejidos o ceÂlulas dexenoinjertos de receptores humanos puede revelarinformacioÂn de gran intereÂs y es de crucialimportancia. Para ello se necesitan nuevas pruebasde deteccioÂn molecular o antigeÂnica para micro-organismos conocidos de especies donantes. Todoslos ensayos clõÂnicos aprobados deben disenÄarseademaÂs de manera que favorezcan el hallazgo denuevos microorganismos y no se limiten a buscar lospreviamente identificados. En consecuencia, sedeben hacer biopsias y tomar muestras de sangrede donantes y receptores de xenoinjertos no soÂlopara archivarlas sino tambieÂn para utilizarlas en unprograma activo de investigacioÂn microbioloÂgica,con inclusioÂn de la buÂsqueda de microorganismosdesconocidos (por ejemplo mediante anaÂlisis dediferencias representativas) y de estudios de labiologõÂa de tales agentes patoÂgenos potenciales. Esprobable que se descubran nuevos microorganismoscon motivo de la transferencia de tejidos animales ahueÂspedes inmunodeprimidos o modificados dealguÂn otro modo, al igual que se han descrito nuevasinfecciones en relacioÂn con las situaciones deinmunodeficiencia asociadas al SIDA y a laquimioterapia anticancerõÂgena. En lugar de dejarnosguiar por el miedo a lo desconocido, debemosaprovechar una singular oportunidad para llevar acabo nuevos descubrimientos. n

1. Fishman, J. A., Rubin, R. H. Infection in organ transplantrecipients. New England journal of medicine, 1998,338 (11 de junio): 1741±1751.

2. Fishman, J. A. Miniature swine as organ donors for man:strategies for prevention of xenotransplant-associated infections.Xenotransplantation, 1994, 1: 47±57.

3. Fishman, J. A. Preventing infections in xenotransplantation:xenosis from miniature swine. Xenotransplantation, 1995,3: 72±77.

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5. Michaels, M. G., Simmons, R. L. Xenotransplant-associatedzoonoses: strategies for prevention. Transplantation,1994, 57: 1±7.

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10. Wilson, C. A. et al. Type C retrovirus released from porcineprimary peripheral blood mononuclear cells infects human cells.Journal of virology, 1998, 72: 3082±3087.

11. Michaels, M. G. et al. Lack of susceptibility of baboonsto infection with hepatitis B virus. Transplantation, 1996,61: 350±351.

12 Heine, W. et al. No evidence of infection with porcineendogenous retrovirus by primary porcine endothelial cellsand infection of human cells. Lancet, 1998, 352: 699±701.

13. Martin, U. et al. Expression of pig endogenous retrovirus byprimary porcine endothelial cells and infection of human cells.Lancet, 1998: 352: 692±694.

14. Patience, C. et al. No evidence of pig DNA or retroviral infectionin patients with short-term extracorporeal connection to pigkidneys. Lancet, 1998, 352: 699±701.

Los xenotrasplantes en SueciaC. G. Groth1 y M. E. Breimer2

Varios grupos de investigadores suecos estaÂn traba-jando activamente en el campo de los xenotrasplantes.Recientemente, esa labor ha dado lugar a dos ensayosclõÂnicos piloto: diez pacientes diabeÂticos han recibidotrasplantes de islotes pancreaÂticos de cerdo, y en dospacientes se ha conectado un rinÄoÂn de cerdo a sucirculacioÂn sanguõÂnea con perfusioÂn extracorpoÂrea.

Trasplante de islotes porcinosEl trasplante de islotes pancreaÂticos aislados es unmeÂtodo sencillo e inocuo para proporcionar alpaciente diabeÂtico tejido productor de insulina. Sieste tipo de trasplante se generalizase, el suministrode paÂncreas humanos no serõÂa suficiente. En ese caso,

1 Professor of Transplantation Surgery, Karolinska Institute,Huddinge Hospital, Estocolmo, Suecia.2 Associate Professor of Surgery, Transplantation and Liver SurgeryUnit, Department of Surgery, Sahlgrenska University Hospital,GoÈ teborg, Suecia.

Xenotrasplantes


el trasplante de islotes porcinos podrõÂa servir comoalternativa. La insulina porcina difiere de la insulinahumana soÂlo en un aminoaÂcido; la homeostasis de laglucemia y la regulacioÂn de la secrecioÂn de insulinason anaÂlogas en el cerdo y en el ser humano. AdemaÂs,la insulina de cerdo se utiliza desde hace decenios paratratar a pacientes diabeÂticos. Puesto que los islotestrasplantados son vascularizados por el hueÂsped, notiene por queÂ producirse un rechazo hiperagudo.

Los islotes porcinos fetales pueden prepararseen grandes cantidades por digestioÂn y cultivo detejidos. DespueÂs del trasplante, las ceÂlulas fetalesmaduran y se diferencian para dar lugar a ceÂlulasproductoras de insulina. Las pruebas de deteccioÂnmicrobioloÂgica no revelaron agentes infecciosos en elmaterial, y cuando eÂste fue inyectado por võÂaintraportal en perros no se observaron efectosadversos.

Teniendo en cuenta las observaciones ante-riores, entre 1990 y 1993 se realizoÂ un ensayo clõÂnicopiloto en diez pacientes diabeÂticos sometidos atrasplante renal. Todos los pacientes recibierontratamiento inmunosupresor a causa de su trasplanterenal (1). En ocho pacientes que previamente habõÂanrecibido un trasplante de rinÄoÂn se inyectaron losislotes porcinos en la vena porta. Cuatro de lospacientes excretaron pequenÄas cantidades de peÂptidoC porcino durante 100-400 dõÂas despueÂs deltrasplante, prueba de que producõÂan insulina porcina.En dos pacientes, los islotes se insertaron bajo lacaÂpsula del injerto renal inmediatamente despueÂs dela revascularizacioÂn del mismo. En uno de lospacientes, una muestra de biopsia renal obtenida tressemanas despueÂs del trasplante reveloÂ ceÂlulasepiteliales de morfologõÂa intacta bajo la caÂpsula renal.Estas ceÂlulas dieron tincioÂn positiva en relacioÂn con lainsulina y el glucagoÂn. Las caracterõÂsticas ultraes-tructurales e inmunocitoquõÂmicas eran tõÂpicas de lasceÂlulas de islotes pancreaÂticos, y la apariencia de lasceÂlulas indicaba que eran viables (2).

Todos los pacientes presentaban xenoanticuer-pos preformados contra el Gal 1,3 Gal, un epitopo deantõÂgeno presente en las ceÂlulas porcinas pero no enlas humanas. DespueÂs del trasplante se observoÂ unaumento pronunciado del tõÂtulo de anticuerpos (3).La observacioÂn de que los islotes porcinos nofuncionaban en absoluto en algunos pacientes, y soÂlodurante un tiempo limitado en los otros, esprobablemente indicativa de rechazo. El papel delos xenoanticuerpos en este proceso sigue siendodesconocido.

Los pacientes no obtuvieron beneficio clõÂnicodel trasplante, en el sentido de que sus necesidades deinsulina no variaron. Se necesitaraÂ una produccioÂn deinsulina mayor y maÂs duradera para conseguir unbeneficio clõÂnico. Recientemente hemos aisladoislotes de cerdo adulto que son inmediatamentefuncionales. Cuando esos islotes se trasplantaron aratas no manipuladas, al cabo de 4-5 dõÂas se produjorechazo. En cambio, cuando se tratoÂ a las ratas connuevos regõÂmenes de faÂrmacos inmunosupresores,no hubo rechazo durante varias semanas (4). Estos

prometedores hallazgos proporcionaraÂn la base paranuevos ensayos con trasplantes de islotes de cerdos aseres humanos.

PerfusioÂ n extracorpoÂ rea (ex vivo)de rinÄ ones porcinos en dos pacientesLa eliminacioÂn de los xenoanticuerpos previamenteformados por inmunoadsorcioÂn o plasmafeÂresisdeberõÂa facilitar la supervivencia del xenoinjerto. Afin de confirmar esa idea, en 1995 hicimos un ensayoclõÂnico en el que conectamos rinÄones de cerdo deforma extracorpoÂrea a la circulacioÂn sanguõÂnea de dosvoluntarios, pacientes de diaÂlisis. El procedimientofue anaÂlogo al de una diaÂlisis ordinaria, salvo que enlugar del filtro de diaÂlisis se empleoÂ un rinÄoÂn de cerdo.Antes del procedimiento, los pacientes fueronsometidos a una plasmafeÂresis que permitioÂ reducirlos tõÂtulos de xenoanticuerpos. No se administraronfaÂrmacos inmunosupresores (5±7).

Inicialmente, los dos rinÄones porcinos perfun-dieron correctamente y produjeron orina. Sinembargo, al cabo de 65 minutos de perfusioÂn, elprimero de los rinÄones fue rechazado, lo que semanifestoÂ por un cambio de coloracioÂn y por unareduccioÂn del flujo sanguõÂneo, y el experimento fueinterrumpido. El segundo paciente comenzoÂ apresentar sõÂntomas de anafilaxis a los 15 minutos deperfusioÂn. El rinÄoÂn de cerdo tenõÂa un aspecto normalen ese momento, pero se puso fin a la perfusioÂn pormotivos de seguridad. El examen histopatoloÂgico delprimer rinÄoÂn confirmoÂ el diagnoÂstico de rechazo,mientras que no hubo pruebas histoloÂgicas derechazo en el segundo caso. En ambos rinÄones seobservoÂ una pronunciada retencioÂn de plaquetas. Enel segundo paciente, los anaÂlisis revelaron unaactivacioÂn de la cascada del complemento, lo queprobablemente contribuyoÂ a los sõÂntomas observa-dos. Ambos pacientes manifestaron un aumentonotable de sus tõÂtulos de anticuerpos anticerdo; losanticuerpos mostraban pautas especõÂficas en lo queatanÄe a la clase y la subclase (6). Se estaÂn examinandoahora otras cuestiones cientõÂficas pertinentes utili-zando material de estos dos experimentos.

Se tenõÂa la intencioÂn de proseguir los experi-mentos de perfusioÂn, utilizando rinÄones de cerdostransgeÂnicos que incorporasen el regulador delcomplemento humano h-DAF, que contrarresta elrechazo hiperagudo. Sin embargo, un informe delGobierno del Reino Unido publicado en 1996, en elque se exponõÂan los posibles riesgos de transmisioÂnde virus porcinos al ser humano, llevoÂ a implantar unamoratoria para los ensayos con oÂrganos de cerdo enEuropa. Particularmente preocupante era la posibi-lidad de que se transmitieran retrovirus endoÂgenosporcinos.

Entre tanto, se han examinado muestras desangre de los 12 pacientes suecos que habõÂanparticipado en los ensayos clõÂnicos de xenotrasplante,en busca de indicios de infeccioÂn por retrovirusendoÂgenos porcinos, utilizando pruebas de reaccioÂnen cadena de la polimerasa y de determinacioÂn de la

Debate


actividad transcriptasa. Los resultados fueron nega-tivos en todos los pacientes (8, 9).

En conclusioÂn, los dos ensayos piloto realiza-dos en Suecia han proporcionado informacioÂn deintereÂs sobre las consecuencias inmunoloÂgicas yfisioloÂgicas del trasplante de tejido porcino al serhumano. AdemaÂs, han ofrecido una oportunidadexcepcional para evaluar los riesgos de transmisioÂn deretrovirus endoÂgenos porcinos en el contexto de losxenotrasplantes. n

1. Groth, C. G. et al. Transplantation of porcine fetal pancreasto diabetic patients. Lancet, 1994, 344: 1402±1404.

2. Reinholt, F. et al. Survival of fetal porcine pancreatic islets tissuetransplanted to a diabetic patient: findings by ultrastructuralimmunocyto-chemistry. Xenotransplantation, 1998, 5: 222±225.

3. Satake, M. et al. Limited specificity of xenoantibodies in diabeticpatients transplanted with fetal porcine islet cell clusters.Main antibody reactivity against linked galactose-containingepitopes. Xenotransplantation, 1994, 1: 89.

4. Wennberg, L. et al. Efficacy of immunosuppressive drugsin islet xenotransplantation: leflunomide in combination withcyclosporine and mycophenolate mofetil prevents islet xenograftrejection in the pig-to-rat model. Transplantation, 1997,63: 1234±1242.

5. Breimer, M. E. et al. Extracorporeal («ex vivo») connectionof pig kidneys to humans I: clinical data and studies of plateletdestruction. Xenotransplantation, 1996, 3: 328±339.

6. Rydberg, L. et al. Extracorporeal («ex vivo») connection ofpig kidneys to humans II: the anti-pig antibody response.Xenotransplantation, 1996, 3: 340±353.

7. Bengtsson, A. et al. Extracorporeal («ex vivo») connection ofpig kidneys to humans III: studies of plasma complementactivation and complement deposition in the kidney tissue.Xenotransplantation, 1998, 5: 176±183.

8. Heneine, W. et al. No evidence of infection with porcineendogenous retrovirus in recipients of porcine islet-cell xenografts.Lancet, 1998, 352: 695±699.

9. Patience, C. et al. No evidence of pig DNA or retroviralinfection in patients with short-term extracorporeal connectionto pig kidneys. Lancet, 1998, 352: 699±701.

DetengaÂ monos antesde que sea demasiado tardeAndreÂ Menache1

El trasplante de oÂrganos de animales a seres humanos(xenotrasplante) no ha surgido de la nada. Es elresultado uÂltimo de una constatacioÂn fundamentalentre la clase dirigente meÂdica, a saber, la de que lasolucioÂn de la mayorõÂa de los problemas de salud de lasociedad depende de la puesta a punto de tecnologõÂascada vez maÂs costosas, complejas y en ocasionesarriesgadas. AsõÂ, histoÂricamente, el primer trasplantede un corazoÂn humano, en 1967, fue aclamado comoel logro supremo de la medicina moderna, pese a queel paciente murioÂ poco tiempo despueÂs.

Hoy dõÂa el trasplante de oÂrganos entre sereshumanos es cada vez maÂs habitual, pero dista muchode ser una solucioÂn perfecta para los problemas desalud que supuestamente soluciona. Muchos pacien-tes mueren todavõÂa como consecuencia directa de lascomplicaciones del trasplante, y otros describen suvida como un infierno debido al reÂgimen multime-dicamentoso y a las restricciones que se les imponenen el modo de vida (C. Ray Greek, comunicacioÂnpersonal).

Si los trasplantes de oÂrganos entre sereshumanos estaÂn todavõÂa plagados de problemas, lostrasplantes de oÂrganos de animal a ser humano sontabuÂ, o debieran serlo. Un trasplante transgeÂnicoequivale de hecho a superponer una primera teÂcnicaexperimental (la produccioÂn de animales transgeÂni-cos) a otra (el trasplante de oÂrganos de animalestransgeÂnicos a seres humanos). Los intentos deanalizar las posibles consecuencias de esa situacioÂndesembocan en una pesadilla estadõÂstica, dado elaumento exponencial de riesgos desconocidos queello entranÄa.

Aunque las consecuencias de los xenotrasplan-tes estaÂn lejos de entenderse bien, se induce al puÂblicoa creer que es posible superar el principal obstaÂculoÐel rechazo de un oÂrgano extranÄo Ð, sin otra basepara afirmar tal cosa que unos experimentos previosen los que simios receptores de corazones transgeÂ-nicos de cerdo sobrevivieron 60 dõÂas. La medicinamoderna todavõÂa tropieza con grandes dificultadespara armonizar los distintos tipos de tejido humano,no digamos ya los tejidos animales.

Sin embargo, una consideracioÂn maÂs impor-tante de salud puÂblica es la transmisioÂn de enferme-dades de animales a seres humanos y, ulteriormente, ala poblacioÂn en general. En el peor de los casos, esopodrõÂa significar otra epidemia semejante a la deSIDA, con pocas esperanzas de contencioÂn, dada ladificultad de realizar de antemano estudios sobre elimpacto ambiental. Existen en la actualidad pruebascientõÂficas abrumadoras de que los xenotrasplantesrepresentan un riesgo no cuantificable para la salud y elbienestar del puÂblico en general (1).

Como ha senÄalado Murphy, «no seraÂ faÂcildeterminar queÂ virus representan un riesgo soÂlo parael receptor del trasplante, cuaÂles representan unriesgo para el conjunto de la sociedad como resultadode un salto entre especies, y cuaÂles puedendesdenÄarse por conllevar un riesgo mõÂnimo» (2).Igualmente perturbadora es la opinioÂn, a la que se hadado gran difusioÂn, de Jonathan Allan, otro viroÂlogoveterinario de los Estados Unidos, seguÂn el cual: «Setrata de un grave error..., basta un caso de transmisioÂnde babuino al hombre para desatar una epidemia. Nohay ninguna manera de convertirlo en una teÂcnicasegura» (3).

Pese a eÂsas y a otras advertencias igualmenteclaras contra la continuacioÂn de los xenotrasplantes,las autoridades sanitarias del Reino Unido handecidido «proseguir con cautela» los trasplantes deoÂrganos de cerdos a seres humanos (4). Es de todopunto paradoÂjico que unas autoridades sanitarias que

1 President, Doctors and Lawyers for Responsible Medicine,104b Weston Park, Londres N8 9PP, Inglaterra.

Xenotrasplantes


han puesto un celo extremado para proteger alpuÂblico de una posible importacioÂn del virus de larabia esteÂn ahora dispuestas a exponer a ese mismopuÂblico a un riesgo «no cuantificable» comoconsecuencia del trasplante de virus porcinosconocidos y desconocidos (2).

La situacioÂn en los Estados Unidos es enrealidad mucho peor, dado que ya se han hechoxenotrasplantes, sin oposicioÂn ni de la Administra-cioÂn de Alimentos y Medicamentos (FDA) ni de losCentros de Control y PrevencioÂn de Enfermedades(CDC), precisamente los oÂrganos cuya polõÂticadeclarada es proteger la salud del puÂblico. Pese aque casi todos los pacientes que han recibido oÂrganosde animales han fallecido poco despueÂs de laoperacioÂn, y pese a que la polõÂtica sanitaria puÂblicade la FDA se ha caracterizado siempre por su«aversioÂn al riesgo» (es decir, por rechazar meÂtodosde investigacioÂn insuficientemente comprendidos),el Gobierno de los Estados Unidos sigue permitiendolos xenotrasplantes. En 1982, Leonard BaileytrasplantoÂ un corazoÂn de babuino a la recieÂn nacidaBaby Fae en Loma Linda University, pese a quepodrõÂa haberse utilizado una teÂcnica quiruÂrgica deprobada eficacia en lugar de un corazoÂn de babuinode muy alto riesgo. Por anÄadidura, en aquel momentoestaba disponible un corazoÂn humano. AdemaÂs, lamayor parte de la opinioÂn meÂdica era por entoncestotalmente contraria a la idea de utilizar un corazoÂn debabuino (5).

¿Debe permitir la sociedad un comportamientotan poco eÂtico? La clase dirigente meÂdica hapresentado el problema al puÂblico en estos teÂrminos:los trasplantes de oÂrganos pueden salvar vidas, peroescasean los oÂrganos humanos adecuados. Sin duda,la idea de utilizar oÂrganos de animales es tentadora,pero, dados los peÂsimos resultados conseguidos hastaahora, unidos a la caja de Pandora de los riesgos nocuantificables que encierran, los xenotrasplantes nopueden ser la respuesta.

Existen por anÄadidura cuestiones jurõÂdicas quehasta el momento carecen de respuesta. Por ejemplo,¿quieÂn deberaÂ indemnizar a las personas que sufrandanÄos tras recibir un oÂrgano animal, o a las võÂctimassecundarias, expuestas a los virus que transmitan losreceptores de los xenotrasplantes? Otro obstaÂculoimportante, que ha de superarse antes de seguiradelante, consiste en determinar la manera de obtenerel «consentimiento informado» de la poblacioÂn, dadoque los xenotrasplantes ponen en peligro no soÂlo alreceptor, sino tambieÂn al puÂblico en general.

A largo plazo, la mejor solucioÂn al trasplante deoÂrganos es la medicina preventiva, en el sentido maÂsamplio posible del teÂrmino (es evidente que no seaplica a quienes necesitan el trasplante inmediato deun oÂrgano). Existen varias alternativas, aunqueninguna ofrece una solucioÂn completa. Urge quelos gobiernos inviertan maÂs en medidas preventivas(como mejoras en la dieta y en el modo de vida,campanÄas contra el tabaquismo, y otras parecidas) afin de reducir las futuras listas de espera hasta que laoferta iguale la demanda.

Los alotrasplantes (trasplante de oÂrganos entreseres humanos) siguen siendo lo mejor que lamedicina moderna estaÂ en condiciones de ofrecerpara los pacientes con insuficiencia terminal deoÂrganos. Desde una perspectiva meÂdica purista, sinembargo, los trasplantes de oÂrganos, con muy pocasexcepciones, representan el reconocimiento de untriple fracaso:

. fracaso por no haber diagnosticado correctamenteuna enfermedad en sus primeras fases;

. fracaso por no haber dispensado el reÂgimenterapeÂutico correcto pese a haber efectuado undiagnoÂstico correcto;

. fracaso por no haber aplicado medidas preventi-vas correctivas (6).

El resultado de todos esos fracasos es una graveescasez de oÂrganos humanos adecuados disponiblespara trasplante. Hay varias opciones para aumentar sunuÂmero. Los llamados sistemas de exclusioÂn expresa,por ejemplo, tal como se practican en Austria yBeÂlgica, permiten conseguir mayor nuÂmero dedonantes humanos. Sin embargo, cualquier sistemade donacioÂn de oÂrganos debe ir acompanÄado porestrictos protocolos hospitalarios para que se respe-ten todos los criterios de muerte del «troncocerebral», asõÂ como el necesario consentimientoinformado y escrito, antes de extraer los oÂrganos deun donante.

Incluso en los lugares donde se utilizan esossistemas, la demanda de oÂrganos supera con mucho ala oferta. Sin embargo, antes de lanzarse a usaroÂrganos animales, hay otras posibilidades que merecela pena considerar. Los oÂrganos artificiales estaÂntodavõÂa en su infancia, pero pueden constituir unasolucioÂn transitoria, o «puente», hasta el momento dehallar un oÂrgano humano idoÂneo. En algunos casoslos oÂrganos artificiales representan ya una solucioÂnpermanente (proÂtesis cardiacas, por ejemplo). Desdeuna perspectiva de salud puÂblica, los oÂrganosartificiales son muy superiores a los animales, yaque en principio estaÂn libres de enfermedades. Dehecho, serõÂa preferible invertir los fondos destinadosa investigacioÂn en el perfeccionamiento de esastecnologõÂas maÂs prometedoras en lugar de en losxenotrasplantes. TambieÂn se dispone en la actualidadde otras alternativas a los xenotrasplantes, algunas delas cuales ya se utilizan, como el trasplante satisfacto-rio de un loÂbulo hepaÂtico de la madre al hijonecesitado de un trasplante total de hõÂgado. Deforma similar, es posible cultivar ahora en ellaboratorio ceÂlulas de un oÂrgano determinado hastaformar agregados de ceÂlulas, y obtener asõÂ un«organoide» al que poder recurrir en algunos casosen lugar del trasplante convencional. AdemaÂs lainyeccioÂn de ceÂlulas puede aliviar algunas enferme-dades hepaÂticas, como ha informado recientementeel New England journal of medicine.

Existen alternativas viables a los trasplantes deoÂrganos animales, pero es necesario estudiarlas maÂs afondo. La situacioÂn actual, en la que se permite seguiradelante con los xenotrasplantes pese a las numerosas

Debate


senÄales de alarma, es al mismo tiempo insostenible eintolerable, y hay que oponerse a ella en variosfrentes: en los medios de comunicacioÂn, en lostribunales y en el debate cientõÂfico. «Pocas veces, si nonunca, hemos dispuesto de tantos conocimientospara evitar una futura epidemia. Lo que falta es laprudencia necesaria para actuar de acuerdo con esosconocimientos» (7).

Los xenotrasplantes son todavõÂa una teÂcnicapeligrosa y muy experimental que estaÂ a punto deabatirse, contra su voluntad, sobre un puÂblico desin-formado, y posiblemente tambieÂn mal informado. n

1. Animal-to-human transplants: the ethics of xenotransplantation.Londres, Nuffield Council on Bioethics, 1996.

2. Murphy, F. A. The public health risk of animal organ and tissuetransplantation into humans. Science, 273, 9 de agosto de 1996.

3. Allan, J. S. Time, 15 de enero de 1996, 40.

4. Advisory Group on the Ethics of Transplantation.Animal tissue into humans. Norwich, Stationery Office, 1996.

5. Of pigs, primates and plagues. New York, Medical ResearchModernization Committee, 1997.

6. McKeown, T. The role of medicine. Oxford, Blackwell, 1979.

7. Allan, J. S. Xenotransplantation at a crossroads: preventionversus progress. Nature medicine, 2 (1): 20.

ObstaÂ culos actualesPeter J. Morris1

En su artõÂculo, que he leõÂdo con considerable intereÂs,el Profesor Daar adopta una postura conservadora enrelacioÂn con los ensayos clõÂnicos con oÂrganos deanimales realizados hasta ahora en el hombre, y debodecir que me adhiero a esa postura.

No cabe duda de que aumentaraÂ la demanda detrasplantes a medida que crezca en todo el mundo elnuÂmero de pacientes con insuficiencia terminal dealguÂn oÂrgano, a la espera de recibir un rinÄoÂn, hõÂgado ocorazoÂn/pulmoÂn. En la actualidad, muchos pacientesmueren mientras aguardan trasplantes de hõÂgado eintratoraÂcicos. Por anÄadidura, si la diabetes de tipo1 se pudiera curar por trasplante bien de paÂncreascompleto o bien de islotes pancreaÂticos, con unainmunodepresioÂn mõÂnima y segura, la oferta deoÂrganos humanos de ninguna manera podrõÂa satisfa-cer la demanda. Es innegable, por tanto, el intereÂs quereviste la posibilidad de trasplantar oÂrganos deanimales a seres humanos. No obstante, se han desuperar importantes obstaÂculos antes de que ello seaposible, y hay quienes consideran que algunas de esasbarreras son infranqueables.

Los obstaÂculos a la realizacioÂn de xenotras-plantes satisfactorios son de õÂndole inmunoloÂgica,fisioloÂgica, infecciosa, anatoÂmica y eÂtica. El cerdo eshoy el animal de eleccioÂn como donante pues, comosenÄala el Profesor Daar, anatoÂmicamente sus oÂrganos

son de un tamanÄo apropiado para el ser humano yfisioloÂgicamente no parecen demasiado distintos, ydado que la mayor parte de la poblacioÂn humanacome cerdo, existen relativamente pocas objecioneseÂticas o culturales al cerdo como donante potencial deoÂrganos.

Entre los problemas inmunoloÂgicos, la primerabarrera importante es el rechazo hiperagudo, me-diado por anticuerpos citotoÂxicos naturales en presen-cia del complemento, a un xenoantõÂgeno (conocidosencillamente como el antõÂgeno Gal). Esos anti-cuerpos citotoÂxicos estaÂn presentes en el hombre y ensimios del Viejo Mundo (de Europa, Asia y AÂ frica),dado que el antõÂgeno Gal no se expresa en esasespecies. En consecuencia, un oÂrgano de cerdotrasplantado a un ser humano seraÂ rechazado en unlapso de minutos. Las tentativas de superar el rechazohiperagudo han dado lugar a avances importantes,como por ejemplo la produccioÂn de cerdos queexpresan un inhibidor del complemento humano ensuperficies endoteliales. Se ha abordado tambieÂn esteproblema con otras teÂcnicas de biologõÂa molecularque llevan a pensar que el problema del rechazohiperagudo de un oÂ rgano porcino estaÂ quizaÂpraÂcticamente resuelto. Sin embargo, para superarniveles menos inmediatos pero no menos graves derechazo, tales como el vascular acelerado, el celularhabitual y el croÂnico, se requeriraÂ quizaÂ unainmunodepresioÂn muy intensa.

Por lo que se refiere a la anatomõÂa y fisiologõÂa,hay que tener en cuenta el tamanÄo del oÂrgano y sucapacidad funcional, su comportamiento en unorganismo erguido en lugar de un cuadruÂpedo y,por supuesto, la posibilidad de que las proteõÂnasproducidas por el oÂrgano del cerdo (eritropoyetina enel caso del rinÄoÂn, por ejemplo) reaccionen conreceptores humanos. Es probable que estos uÂltimosproblemas imposibiliten el xenotrasplante de unhõÂgado porcino, dado que eÂste produce alrededor deun millar de proteõÂnas, todas ellas desconocidas parael organismo humano.

Respecto a la transmisioÂn de infecciones, unapreocupacioÂn importante es la suscitada por laposible transferencia de retrovirus endoÂgenos porci-nos, riesgo que, aun sin pruebas de que se hayamaterializado en seres humanos expuestos a tejidosporcinos como los islotes pancreaÂticos, no estaÂ enabsoluto descartado, y de hecho la transferencia deretrovirus endoÂgenos porcinos a ceÂlulas humanas seha demostrado in vitro. La transferencia de agentespatoÂgenos potenciales representa un peligro no soÂlopara el receptor inmunodeprimido, peligro que quizaÂesteÂ justificado en el caso de trasplantes de hõÂgado ode corazoÂn imprescindibles para salvar la vida, sinotambieÂn para el puÂblico en general si un retroviruspatoÂgeno se introduce en la especie humana.

Hay que senÄalar, finalmente, los problemaseÂticos que ciertamente se plantean ante la utilizacioÂnde primates superiores como donantes, habidacuenta de su similitud con los seres humanos, de lasdificultades para criarlos en cautividad y de sucondicioÂn de especies en peligro. Pero sospecho

1 Nuffield Professor of Surgery, Nuffield Department of Surgery,University of Oxford, Oxford Radcliffe Hospitals, Oxford OX3 9DU,Inglaterra.

Xenotrasplantes


que muchas personas consideraraÂn tambieÂn eÂtica-mente cuestionable el uso de cerdos como donantes,y los receptores pueden ver en ello una cuestioÂn eÂticao cultural. Sin embargo, no parece que haya unafuerte corriente de opinioÂn favorable a este uÂltimopunto de vista.

Digamos, en conclusioÂn, que si bien se haavanzado mucho en la identificacioÂn de los proble-mas que se han de superar para intentar efectuarxenotrasplantes, e incluso en la solucioÂn de algunosde esos problemas, no creo que dispongamos auÂn deconocimientos suficientes para defender los ensayosclõÂnicos en el momento actual. Sin embargo, si selograra el maÂximo grado posible de certeza en cuantoa que el riesgo de introducir un virus patoÂgeno en losseres humanos es altamente improbable, podrõÂaconsiderarse la realizacioÂn de ensayos, en primerlugar de ciertos oÂrganos como puente para eltrasplante. En esas circunstancias el corazoÂn, porser el maÂs sencillo de todos, serõÂa el oÂrgano deeleccioÂn para los ensayos iniciales. Huelga decir queexistirõÂa un potencial enorme para el trasplante detejidos, en especial de islotes pancreaÂticos porcinos, sipudiese lograrse tal cosa sin riesgo de infeccioÂn. PoranÄadidura, el trasplante de tejidos, a diferencia del deoÂrganos, brinda la posibilidad de trasplantar tejidosencapsulados de manera que permitan la salida dehormonas como la insulina de los islotes pancreaÂti-cos, evitando al mismo tiempo la entrada deanticuerpos y de ceÂlulas inmunoloÂgicamente reacti-vas que destruirõÂan el tejido extranÄo. n

El punto de vista del Consejode Salud de los PaõÂses BajosEric van Rongen1

Durante el uÂltimo decenio se han hecho grandesprogresos en la buÂsqueda de soluciones para losproblemas de rechazo asociados a los xenotrasplan-tes. En 1995 parecõÂa inminente el primer experimentoclõÂnico con oÂrganos de animales geneÂticamentemodificados. Eso impulsoÂ a la Ministra de Salud,Bienestar y Deportes de los PaõÂses Bajos a solicitar alConsejo de Salud que preparase un resumen sobre losconocimientos cientõÂficos actuales en relacioÂn con losxenotrasplantes y que la asesorase sobre las perspec-tivas de esa tecnologõÂa. Se pidioÂ igualmente alConsejo que considerase las cuestiones eÂticas ligadasa la conveniencia y aceptabilidad de las investigacio-nes sobre xenotrasplantes y a sus posibles aplicacio-nes clõÂnicas. TambieÂn se solicitoÂ un inventario de lalegislacioÂn pertinente en los PaõÂses Bajos, asõÂ comouna evaluacioÂn de su aplicabilidad en este campo. UncomiteÂ del Consejo de Salud de los PaõÂses BajosredactoÂ el informe titulado Xenotrasplantes, cuyas

principales conclusiones se recogen a continua-cioÂn (1).

Viabilidad de los xenotrasplantesVarios problemas biotecnoloÂgicos importantes impi-den todavõÂa un uso satisfactorio prolongado de losxenotrasplantes. El primero es el rechazo inmunitariodel material trasplantado. El principal obstaÂculo es elrechazo hiperagudo, sobre todo cuando se utilizancomo fuente de oÂrganos animales discordantes comolos cerdos. Dado que los procesos molecularesasociados a ese tipo de rechazo se conocen hoy conbastante detalle, el ComiteÂ consideroÂ que el problemapodrõÂa resolverse a su debido tiempo utilizando losanimales transgeÂnicos oportunos (2±4). Sin embargo,en el caso de las otras formas de rechazo, que semanifiestan en el espacio de dõÂas o semanas despueÂsdel trasplante, no se conoce otro medio deprevencioÂn que el uso de agentes inmunodepresoresa dosis inadmisibles en el ser humano, dado el elevadoriesgo concomitante de numerosas y graves com-plicaciones (5, 6). Actualmente no hay ningunasolucioÂn evidente para este problema.

Otro interrogante que precisa respuesta atanÄeal funcionamiento del oÂrgano trasplantado en elorganismo del receptor. Ciertas consideraciones yalgunos datos indican que los xenotrasplantes nosiempre reproducen adecuadamente la funcioÂn deloÂrgano reemplazado (7 y C. Hammer, comunicacioÂnpersonal).

Actualmente otro obstaÂculo serio al uso de losxenotrasplantes es el riesgo de infeccioÂn Ðpara elreceptor y, lo que es maÂs importante, para lapoblacioÂn humana en general. El ComiteÂ consideraque el uso de primates no humanos como animalesfuente plantea un riesgo de infeccioÂn mucho mayorque el uso de especies discordantes, y en consecuen-cia recomienda que no se hagan experimentosclõÂnicos con oÂrganos de primates. SeguÂn indican losuÂltimos avances cientõÂficos, el cerdo (transgeÂnico) esactualmente el animal fuente maÂs idoÂneo para losxenotrasplantes. Sin embargo, dado que los proble-mas de rechazo asociados a los oÂrganos de primatesson mucho menores que los asociados a los oÂrganosporcinos, el uso de los primates como animalesfuente no se descarta a priori. Ahora bien, no debensubestimarse los problemas teÂcnicos y eÂticos asocia-dos a la necesaria crõÂa de primates libres de agentespatoÂgenos especõÂficos.

Investigaciones recientes sugieren que podrõÂadarse una transmisioÂn de virus del cerdo al hombre,pero todavõÂa no estaÂ claro si en ese caso causarõÂanenfermedades (8±10). Eso significa, de todos modos,que el xenotrasplante de oÂrganos porcinos al serhumano tampoco estaÂ exento de riesgo de infeccioÂn,pero mientras no se conozcan mucho mejor losprocesos implicados no se podraÂn evaluar esosriesgos.

El ComiteÂ consideroÂ que no era posible llegartodavõÂa a ninguna conclusioÂn respecto a la viabilidadfutura de los xenotrasplantes como teÂcnica clõÂnica.

1 Scientific Secretary, Health Council of the Netherlands,P.O. Box 1236, 2280 CE Rijswijk, PaõÂses Bajos.

Debate


Los experimentos clõÂnicos, tanto con oÂrganos enteroscomo con tejidos o ceÂlulas, no seraÂn apropiados hastaque a) haya una probabilidad razonable de eÂxitooperativo; b) el problema del rechazo se hayareducido a un nivel comparable al asociado en laactualidad con el trasplante de oÂrganos de donanteshumanos; y c) el riesgo de infeccioÂn se haya reducidoa un nivel aceptable, tanto para la seguridad delreceptor como para la de la poblacioÂn en general. Poresas mismas razones de seguridad, otras aplicacionesque implican un contacto õÂntimo entre un oÂrganoanimal y el ser humano, como ocurre en la perfusioÂnextracorpoÂrea con hõÂgado de cerdo (11), tampocodeberõÂan realizarse mientras no se determinen mejorlos riesgos asociados de infeccioÂn.

EÂ tica

El ComiteÂ estaÂ de acuerdo con las conclusiones delas detalladas consideraciones eÂticas del ConsejoNuffield de BioeÂtica y el Grupo Consultivo sobreEÂ tica de los Xenotrasplantes, ambos del ReinoUnido (12, 13). Si, con las condiciones senÄaladasanteriormente, los xenotrasplantes llegan a serclõÂnicamente viables, la teÂcnica permitiraÂ aliviar lossufrimientos de personas con determinadas dolen-cias, y en muchos casos prolongarles la vida. ElComiteÂ cree en consecuencia que, desde un punto devista humano, los xenotrasplantes son eÂticamenteaceptables. AdemaÂs, el ComiteÂ considera que elintereÂs de las personas que se podrõÂan beneficiar de lateÂcnica basta para justificar las posibles molestias paralos animales afectados o la violacioÂn de su integridad,y que la crõÂa de animales geneÂticamente modificados,libres de agentes patoÂgenos especõÂficos, con el finde realizar xenotrasplantes es por consiguienteaceptable.

El ComiteÂ reconoce que algunas personas, porrazones culturales, religiosas o de otro tipo, no estaraÂnde acuerdo con estas conclusiones, y aboga por que seeduque maÂs al puÂblico sobre el tema de losxenotrasplantes y por que haya maÂs debate puÂblicosobre estas cuestiones.

LegislacioÂ n

El uso de animales estaÂ regulado por la Ley de losPaõÂses Bajos para la Salud y el Bienestar de losAnimales, que estipula entre otras cosas que elrecurso a teÂcnicas de biotecnologõÂa, incluida lamodificacioÂn geneÂtica, estaÂ sujeto a autorizacioÂn enfuncioÂn del dictamen eÂtico del ComiteÂ de Biotecno-logõÂa en Animales. Esa ley, sin embargo, no controlala experimentacioÂn llevada a cabo con animales omaterial animal modificados geneÂticamente en otrospaõÂses. El ComiteÂ, en consecuencia, propone que semodifique la citada ley de manera que la utilizacioÂn,para realizar xenotrasplantes, de oÂrganos, tejidos yceÂlulas geneÂticamente modificados fuera de losPaõÂses Bajos tambieÂn requiera autorizacioÂn y debasometerse al dictamen del ComiteÂ de BiotecnologõÂaen Animales.

Los oÂrganos de animales fuente geneÂticamentemodificados y los receptores de dichos oÂrganos estaÂnregulados por la legislacioÂn sobre organismosgeneÂticamente modificados (OGM). Esta legislacioÂn,basada en normas europeas, tiene por objeto protegerel medio ambiente y la salud humana de cualquierefecto perjudicial que pueda derivarse de la produc-cioÂn o el uso de OGM. Todo receptor de un oÂrganoanimal geneÂticamente modificado pasarõÂa a estarsometido a esa legislacioÂn como portador de unOGM, y como tal estarõÂa sometido a lo previsto en laLey de Sustancias Peligrosas para el Medio Ambientey en las regulaciones conexas, lo cual no se consideradeseable.

El ComiteÂ recomienda eneÂrgicamente que seintente llegar a un acuerdo dentro de la UnioÂnEuropea para que las normas sobre los OGMaborden especõÂficamente las cuestiones relacionadascon los xenotrasplantes.

En opinioÂn del ComiteÂ, el Gobierno debeactuar antes de que comience la experimentacioÂnclõÂnica, para proteger a los pacientes y la salud puÂblicade los riesgos asociados a los xenotrasplantes, enespecial del riesgo de una posible transmisioÂn deagentes patoÂgenos. Deben establecerse requisitossobre la calidad de los oÂrganos y sobre todos losaspectos del tratamiento que rodea a los xenotras-plantes, a fin de limitar el riesgo de infeccioÂn poragentes patoÂgenos desconocidos.

Puesto que habraÂ una oferta comercial deoÂrganos animales para xenotrasplante, es importanteque se incluyan en las normas de regulacioÂn de losproductos los requisitos de calidad aplicables a esosoÂrganos. Dado que el comercio de oÂrganos seraÂ contoda probabilidad internacional, el ComiteÂ es plena-mente partidario de unas normas uniformes decalidad del producto, como mõÂnimo dentro deEuropa, pero preferiblemente para todo el mundo.

A juicio del ComiteÂ, las normas vigentes deregulacioÂn de los productos meÂdicos en los PaõÂsesBajos, que estaÂn basadas en directrices europeas, noson adecuadas para regular el comercio de oÂrganospara xenotrasplante, sobre todo porque no incluyenlas normas de calidad deseables ni los requisitos decontrol de calidad. El ComiteÂ, en consecuencia, deseaque se proponga una nueva legislacioÂn que abarquelos productos meÂdicos constituidos al menos en partepor material vivo (sustancias bioloÂgicas). Esa legisla-cioÂn debe incluir normas de calidad tanto paraproductos bioloÂgicos en general como para tiposparticulares de productos. Las normas de calidad quefiguren en cualquier legislacioÂn de esa naturalezadeberõÂan ser el resultado de un acuerdo internacional.

Si bien reconoce que no se podraÂn aprobar acorto plazo nuevas medidas legislativas como las aquõÂ

descritas, el ComiteÂ desearõÂa que se regularan cuantoantes los xenotrasplantes que implicasen a sereshumanos. En consecuencia, el ComiteÂ sugiere que,como solucioÂn provisional, los oÂrganos para xeno-trasplante se incluyan en el aÂmbito de la legislacioÂnsobre medicamentos. Hasta la aprobacioÂn de normaseuropeas (o mundiales) de calidad, esa iniciativa

Xenotrasplantes


deberõÂa concertarse con los restantes Estadosmiembros de la UnioÂn Europea.

La futura Ley sobre las InvestigacionesMeÂdicas en que Participan Sujetos Humanos abarcalos experimentos clõÂnicos con xenotrasplantes ybrinda al parecer una base soÂlida para supervisar esasactividades. La Ley preveÂ la autorizacioÂn de experi-mentos clõÂnicos por comiteÂs meÂdicos locales de eÂtica .Se sugiere, sin embargo, que soÂlo el comiteÂ central deexamen eÂtico, cuya creacioÂn tambieÂn estaÂ prevista porla Ley, esteÂ facultado para revisar los protocolos de lasinvestigaciones que incluyan la realizacioÂn de xeno-trasplantes a seres humanos. En su calidad de oÂrganonacional, el comiteÂ central de examen eÂtico estaraÂbien situado para vigilar los avances en ese campo.

La nueva Ley de Procedimientos MeÂdicosExcepcionales permite prohibir los xenotrasplantes osometerlos a autorizacioÂn obligatoria. La Ley podrõÂautilizarse tambieÂn para imponer una moratoria.

Consentimiento informadoA cualquier paciente al que se ofrezca un oÂrganoanimal se le deberaÂ informar adecuadamente sobre elprocedimiento propuesto. Se debe explicar conclaridad el riesgo de transmisioÂn por agentespatoÂgenos y la consiguiente necesidad de unavigilancia continua y prolongada tras la operacioÂn.Dado que una infeccioÂn se podrõÂa transmitir a laspersonas que estuviesen en contacto con el receptordel trasplante, tambieÂn habrõÂa que vigilar la salud deesas personas. Se necesita por tanto su cooperacioÂnlibre e informada. El registro de los datos reunidosdurante los chequeos postoperatorios es esencial.Pueden surgir problemas, sin embargo, a la hora deconciliar los intereses de la salud puÂblica con elderecho a la intimidad de las personas. Debe quedarperfectamente claro que no seraÂ posible ninguÂncontacto directo entre el paciente y las personas querehuÂsen cooperar en ese aspecto. Por anÄadidura, almenos durante la fase de experimentacioÂn clõÂnica,seraÂ necesario restringir el nuÂmero de contactos delpaciente tras la operacioÂn de trasplante, para que lasdimensiones del programa de vigilancia postopera-

toria se mantengan dentro de lo razonable. Enconsecuencia, habrõÂa que restringir la libertad demovimientos del receptor del oÂrgano. El acceso a lasoperaciones de xenotrasplante no podraÂ generalizarsemientras no se consiga controlar esos problemas. n

1. Consejo de Salud de los PaõÂses Bajos, ComiteÂ deXenotrasplantes. Xenotransplantation. Rijswijk, HealthCouncil of the Netherlands, 1998 (PublicacioÂ n No 1998/01E).

2. Cozzi, E., White, D. J. G. The generation of transgenic pigs aspotential organ donors for humans. Nature medicine, 1995,1: 964±966.

3. Bach, F. H. et al. Modification of vascular responsesin xenotransplantation: inflammation and apoptosis.Nature medicine, 1997, 3: 944±948.

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5. Bhatti, F. N. K. et al. Life supporting cardiac transplantationin a transgenic pig to primate model. En: The 4th InternationalCongress for Xenotransplantation. Book of abstracts. Nantes,1997 (No. 0±52).

6. Diamond, L. E. et al. Transgenic pig hearts and kidneysexpressing human CD59, CD55, or CD46 are protected fromhyperacute rejection upon transplantation into baboons. En:The 4th International Congress for Xenotransplantation.Book of abstracts. Nantes, 1997 (No 0±185).

7. Kozlowski, T. A. et al. Clinical outcome of pig kidney transplantsin baboons treated with a tolerance inducing regimen. En:The 4th International Congress for Xenotransplantation.Book of abstracts. Nantes, 1997 (No P±285).

8. Le Tissier, P. et al. Two sets of human-tropic pig retrovirus.Nature, 1997, 389: 681±682.


10. Tibell, A. et al. Virological and clinical follow-up after xenoislettransplantation. En: The 4th International Congress forXenotransplantation. Book of abstracts. Nantes, 1997(No 0±178).

11. Day, M. Tainted transplants. New scientist, 1997, 2104: 4.

12. Advisory Group on the Ethics of Xenotransplantation.Animal tissue into humans. Norwich, Stationery Office, 1996.

13. Nuffield Council of Bioethics. Animal-to-human transplants.The ethics of xenotransplantation. Londres, Nuffield Council onBioethics, 1996.

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