Módulo 4Tratamiento sistémico: THSSituaciones clínicasPLÁCIDO LLANEZA COTOPresidente de la AEEMResponsable de la Unidad de Endocrinología y Reproducción HumanaHospital Universitario Central de Asturias

Profesor Titular Vinculado de la Universidad de Oviedo

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INTRODUCCIÓN

La terapia hormonal (TH) de elección para la atrofia vaginal es la realizada por vía local; sin embargo, en de-terminadas situaciones la TH sistémica puede ser considerada, porque además de tener un efecto positivo sobreel epitelio vaginal, posee la ventaja de corregir los molestos síntomas asociados con el declinar o con la fluctua-ción de los niveles de estrógenos durante la transición menopáusica y la postmenopausia que padecen muchasmujeres.

En la actualidad, las mujeres pasan más de un tercio de su vida en el periodo postmenopáusico, y con el pro-gresivo aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento de la población, la proporción de mujeres postme-nopáusicas se incrementará en el futuro. La aparición de los síntomas característicos del déficit de estrógenoslleva a muchas mujeres a consultar con los médicos, mientras que otras intentar remediarlos con métodos natu-rales o simplemente los sufren sin intentar ningún tratamiento, al considerarlos un proceso normal que cederá conel paso del tiempo. La corrección de los síntomas climatéricos y la prevención de la patología asociada con los cam-bios hormonales es de capital importancia para mantener una buena calidad de vida durante esta etapa de lavida.

Antes de la publicación del estudio WHI (1), las pacientes y los médicos asumían el uso de la TH como una he-rramienta útil no solo para el control de los síntomas de la menopausia sino como un tratamiento capaz de pre-venir muchas patologías asociadas con el envejecimiento como la pérdida de masa ósea o el desarrollo de enfer-medad cardiovascular. Desde el año 2002, el miedo a los efectos secundarios asociados con el uso de hormonastras la menopausia, ha llevado a una disminución importante del uso de la TH a nivel mundial. Así por ejemplo,en EE.UU., durante los cinco primeros meses que siguieron a la publicación del WHI abandonaron la TH más del46% de las mujeres entre 40 y 80 años (2). Datos similares fueron también encontrados en otros países como elReino Unido, Canadá o Alemania (3) y en la actualidad, son muy pocas las mujeres que inician una TH (4).

En nuestro país ocurrieron cambios similares y en la figura 1 puede verse a modo de ejemplo la evolución dela TH en la Comunidad Autónoma de Asturias entre los años 1996 y 2005.

Figura 1. Evolución delnúmero de mujeres conterapia hormonalsustitutiva.Asturias, 1996-2005,después de la publicaciónde los estudios quealertaron sobre los riesgosde dicha terapia.

AEM: Agencia Española delMedicamento; MWS:Million Women Study;WHI: Women’s HealthInitiative Mosquera C, 2013 (5).

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TIPOS DE TERAPIA HORMONAL SISTÉMICA

El alivio de los síntomas de la menopausia se produce como consecuencia de la acción de los estrógenos. La pro-gesterona debe ser añadida en las pacientes que tienen útero para contrarrestar el incremento del riesgo de cáncerendometrial, pudiendo darse de forma continua o de una forma cíclica. Las pacientes sin útero no la precisarían. Enla figura 2 se muestran los diferentes tipos de TH.

Figura 2. Tipos de terapiahormonal que pueden serutilizados según la pacientetenga o no útero y segúndeseo o no de sangrado pordeprivación.

Los regímenes cíclicos están dirigidos a la teórica reducción de la exposición a la progesterona que podría estarrelacionada con algunos riesgos de la TH, especialmente del cáncer de mama; sin embargo, esta hipótesis no hasido evidenciada de forma correcta, por lo que muchos médicos siguen permitiendo a las mujeres que elijan el tipode régimen con el que se encuentren más confortables. El tipo de gestágeno sí parece ser importante, siendo másaconsejable el uso de progesterona micronizada (6).

La vía de administración tanto del estrógeno como de la progesterona puede ser la oral, transdérmica o vagi-nal. La progesterona puede ser también aportada al endometrio a través de un DIU de levonorgestrel con un nivelde protección endometrial similar al de la progesterona sistémica, pero alcanzando un nivel más bajo en suero (7).

Las dosis bajas de estrógenos podrían tener un perfil de beneficios-riesgos más favorable que las dosis están-dar. En general, se considera una dosis baja a 0,3 mg de estrógenos conjugados o su equivalente (por ejemplo, 0,5mg de estradiol micronizado); la mitad de esta cantidad se considera ultrabaja, tal como se muestra en la tabla I.

La vía de administración también es importante y, en general, se considera la vía transdérmica más adecuadaque la oral, ya que evita el primer paso hepático que promueve cambios protrombóticos (8). El uso de estrógenostransdérmicos no se ha podido relacionar con este incremento del riesgo tromboembólico en un estudio multi-céntrico en donde el riesgo de tromboembolismo venoso fue de 0,9 (IC 95%: 0,4-2,1) respecto al grupo placebo(9).

Tibolona es una molécula sintética derivada del núcleo básico del ciclo pentano-per -hidro-fenantreno, cuya es-tructura se relaciona con el gestágeno noretinodrel. Su peculiar configuración determina que tras ser absorbida, semetabolice en el hígado por la 3alfa y la 3beta-OH-esteroide-deshidrogenasas a diferentes metabolitos activos, fun-damentalmente 3alfa-OH y 3beta-OH-tibolona. Además, tibolona presenta otro metabolito activo algo más estable, su isómero delta-4, producido fundamentalmente en el endometrio. Estos metabolitos presentan accionesvariables sobre los receptores de estrógenos, progesterona y andrógenos (10) (tabla II).

RegímenesSecuencial

Sólo estrógenos

Combinado continuo

menstruación estrógenos progestágenos

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Tabla IAEEM, 2012(11)

Tabla II

Mendoza,Abad et al.,2013

Diversos estudios han demostrado la eficacia de tibolona sobre los síntomas menopáusicos, poseyendo unefecto similar a la TH sistémica de estrógenos y progestágenos (12). Respecto a la sequedad vaginal y los sínto-mas derivados de ella, ha demostrado un efecto positivo y uno algo más modesto sobre la sexualidad (13).

DATOS ACTUALES DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DE LA TH SISTÉMICA

ATROFIA VAGINAL

Los estrógenos administrados en forma de crema, gel, óvulos o anillos resultan útiles para aliviar la sequedadvaginal y la dispareunia asociados a la atrofia vaginal. Habitualmente la dosis empleada es baja y resultan segu-ros para el endometrio, aunque cualquier hemorragia anormal debería ser estudiada, especialmente cuando se lle-van usando durante un espacio prolongado de tiempo. En algunas mujeres, la terapia local puede ser inadecuadadebido a la baja dosis empleada, lo que también puede ocurrir cuando se emplean pautas bajas por vía sistémica(14).

La administración de estrógenos sistémicos restaura el pH vagina, aumenta el grosor y la vascularización delepitelio vaginal y la lubrificación, aliviando los síntomas relacionados con la atrofia como la sequedad, la irritación,el prurito, la dispareunia, la urgencia urinaria y las infecciones del tracto urinario bajo; si bien en algún estudio hasta10-25% de las mujeres seguían refiriendo síntomas de atrofia vaginal un año después del tratamiento y de las di-versas preparaciones de TH usadas, aquellas que contenían estriol eran las menos efectivas (15). Debido a estos

TH COMBINADOSTIPO DE ESTRÓGENO DOSIS DIARIA TIPO DE GESTÁGENO DOSIS DIARIA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Estradiol

2 mgDienogest 2 mg

OralNoretisterona 1 mg1 mg Drospirenona 1 mg

50 mcgLevonorgestrel 10 mcg

TransdérmicoNoretisterona 170 mcg

TH NO COMBINADOSTIPO DE ESTRÓGENO DOSIS DIARIA TIPO DE GESTÁGENO DOSIS DIARIA VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Estradiol

25-100 mcg Transdérmico1,5 mg Percutánea150 mcg Nasal

Progesterona naturalmironizada 100 mg Oral o vaginal

Tibolona 2,5 mg Oral

RECEPTOR ESTEROIDEOESTEROIDE ESTRÓGENO PROGESTERONA ANDRÓGENO

Tibolona Débil Débil DébilIsómero Δ4 Sin afinidad Moderada Moderada

3a-OH derivado Débil Sin afinidad Sin afinidad3ß-OH derivado Débil Sin afinidad Sin afinidad

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datos, en algunas mujeres puede ser necesaria la combinación de la terapia sistémica con algún tratamiento local.En la tabla original del metaanálisis de Cardozo se puede observar cómo existían diferencias significativas en di-ferentes parámetros evaluados, según la ruta de administración de los estrógenos (tabla III).

Tabla III(Cardozo et al, 1998)

SOFOCOS

Entre el 60 y 80% de las mujeres experimentan algún tipo de sofocos durante la transición menopáusica o lapostmenopausia. Un estudio reciente en una amplia muestra de mujeres de diversas etnias encuentra que en másde la mitad de estas los sofocos frecuentes persisten más allá de cuatro años y medio desde la fecha de la últimamenstruación (16). Las mujeres con adiposidad abdominal, particularmente con adiposidad subcutánea, tienen ten-dencia a presentar más sofocaciones en la perimenopausia, al igual que las fumadoras. Los estrógenos parecen au-mentar el umbral a partir del cual el sofoco se desencadena (17).

Dentro de la compleja fisiopatología de los síntomas vasomotores, que aún no se comprende en su totalidad,la corrección del estrechamiento de la zona termorreguladora en el hipotálamo podría corregir la labilidad del me-canismo homeostático en estas mujeres (18) (Fig. 3).

Figura 3. Esquemarepresentando lareducción de la zonatermoneutra quepresentan las mujerescon síntomasvasomotores.

Freedman RR. SeminReprod Med2005;23:117

EFECTO DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN SOBRE LOS RESULTADOSORAL VAGINAL PARENTERAL

Medición del resultado n efecto n efecto n efectoInforme de la paciente* 6 0,59 15 1,38 3 0,52Dispaurenia+ 1 1,20 8 1,05Valoración del médico++ 2 0,50 20 1,47 2 1,02pH** 3 1,36 6 1,68Citología† 17 0,50 28 0,69 6 0,65Niveles de estradiol‡ 12 0,32 14 0,68 3 3,56Niveles de estrona§ 13 0,50 16 0,36 5 1,77

Cuanto mayor es la cifra, mayor es la magnitud del efecto.*Todos los pares son significativamente diferentes (P < 0,017) excepto la vía oral comparada con la parenteral.+No se encontraron diferencias significativas entre las vías oral y vaginal (P = 0,641).++Todos los pares son significativamente diferentes (P < 0,017).**Sin diferencias significativas entre las vías oral y vaginal (P = 0,221).†El único par con diferencias significativas es la vía oral comparada con la vaginal (P < 0,017).‡Todos los pares significativamente diferentes (P < 0,017).§Todos los pares son significativamente diferentes (P < 0,017) excepto la vía oral comparada con la vaginal.

ASINTOMÁTICAS

Umbral de sudoración Umbral de sudoraciónSofocos

Umbral de escalofríos

SINTOMÁTICAS

TcTc

Zona térmicamente neutra

Umbral de escalofríos

Zona térmicamente neutra

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Hoy en día, los estrógenos solos o asociados con progesterona siguen siendo la terapia más eficaz para el tra-tamiento de los síntomas vasomotores de la menopausia (19). Los estrógenos reducen la severidad y la frecuen-cia de los síntomas vasomotores en más del 70% de las mujeres, generalmente dentro del primer mes de trata-miento (20), incluso cuando se utilizan dosis bajas de estrógenos por vía transdérmica (21) (Fig. 4).

Figura 4. Reducciónsignificativa (p<0,001)de la frecuenciasemanal media desofocos severos omoderados a lo largode 12 semanas detratamiento hormonalcon baja dosis y conmicrodosis de TH.

Bachmann, Schaefers etal., 2007

SALUD ÓSEA

La terapia estrogénica tiene efectos antirresortivos significativos al mejorar la producción osteoblástica de os-teoprotegerina, que tiene propiedades antiosteoclásticas debido a su habilidad de unirse a RANKL y, subsecuente-mente, bloquear la interacción RANKL/RANK requerida para el reclutamiento y activación de los osteoclastos (22).

El estudio WHI puso de manifiesto en la rama de TH(estrógenos más gestágenos) una reducción del riesgode fractura de cadera del 34% (HR: 0,66; IC 95%: 0,45-0,98), de fracturas vertebrales clínicas del 34% (HR:0,66; IC 95%: 0,44-0,98) y del total de fracturas del 24%(HR: 0,76; IC 95%: 0,69-0,85) (Fig. 5).

Figura 5. HR estimado por Kaplan Meier para el riesgo de fracturade cadera en el estudio Women´s Health Initiative (WHI).

Estudio Women´s Health Initiative (WHI).

Semana de tratamiento

Cam

bio

des

de

el in

icio

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

PlaceboMicro-dosis E2Dosis baja E2/LNG

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La rama de estrógenos solos del mismo estudio mostró resultados semejantes. Un metaanálisis comunicó unatendencia hacia la disminución de las fracturas vertebrales (RR: 0,66; IC 95%: 0,41-1,07) y no vertebrales (RR:0,87; IC 95%: 0,71-1,08) (23) y un análisis de Cochrane del año 2012 confirma los efectos beneficiosos sobre lasfracturas clínicas en su conjunto (disminución de riego absoluto de un 87 por 1.000 al cabo de 5,6 años) (24).

Estudios diseñados para probar el efecto de diferentes dosis de estrógenos en la protección ósea han mostradouna relación dosis-respuesta lineal y se ha observado que la TH a dosis bajas es también eficaz en el mantenimientoo la mejora de la densidad mineral ósea.

DATOS ACTUALES DE LOS EFECTOS PERJUDICIALES DE LA TH SISTÉMICA

En el año 2002 los primeros datos aportados por el estudio WHI hicieron cambiar la percepción de los médi-cos y de las mujeres sobre los beneficios de la TH tras la menopausia. Al contrario de lo que hasta entonces se pen-saba, se comunicó que los estrógenos conjugados equinos asociados con acetato de medroxiprogesterona(EEC/AMP) administrados por vía oral, no solo no reducían el riesgo de enfermedad coronaria sino que podían in-cluso incrementarlo y además podían aumentar el riesgo de cáncer de mama, accidente cerebrovascular y embo-lismo pulmonar, tal como se muestra en la figura 6.

Figura 6. Curvasde HR estimadopor Kaplan-Meier para elriesgoacumulativo deenfermedadcoronaria,accidentecerebrovascular,embolismopulmonar ycáncer demama.

Módulo 4_EVIDENCIA 8

Por último, cuando se consideraba un índice global de riesgo, el uso de esta TH concreta presentaba riesgos queno compensaban los beneficios que producían, incluso considerando una ligera disminución del riesgo de cáncerde colon y su acción positiva sobre el hueso. La divulgación de estos datos fuera del ámbito científico ocasionó uncambio drástico en la forma en que las mujeres y sus médicos abordaban el manejo de la menopausia. De estaforma, los médicos y las pacientes tuvieron la apreciación de que el equilibrio entre beneficios y riesgos que clá-sicamente se atribuía a la TH se rompía, de forma que resultaba peligroso corregir los síntomas de la menopau-sia con hormonas (Fig. 7).

Figura 7. Esquemaresumen de losprincipales beneficiosy riesgos asociadoscon el uso de la TH.

RIESGO DE CÁNCER DE MAMA CON TH SISTÉMICA

Después de 13 años de la publicación inicial del WHI, nuevos datos de los mismos autores y de otros investi-gadores han clarificado y consolidado con evidencias científicas de primer nivel algunos aspectos que quizá no se

han divulgado del mismo modo que los hallazgos pri-mitivos del WHI. En este sentido, los datos para la THcombinada de estrógenos y progesterona después deuna media de seguimiento de 11 años, siguen eviden-ciando un incremento del riesgo (25) (Fig. 8).

Figura 8. Incidencia de cáncer de mama en 41449 mujerespostmenopáusicas con útero en las que se diagnosticaron2236 cánceres de mama después de una media deseguimiento de 11.3 años. La incidencia fue más alta en elgrupo de tratamiento con E+P (0.60% vs 0.42% de tasa anual;HR= 1.55, 95% CI= 1.41-1.70 p<0.001).

Chlebowski, Manson et al., 2013

BENEFICIOS

RIESGOS

Mejoran la atrofiavaginal Calidad de vida

Disminuyen lasfracturas

Mejoran síntomasvasomotores

Riesgocardiovascular Cácer de mama

THS

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Sin embargo, hoy existen también evidencias sólidas de que el uso de EEC solos no ocasiona un aumento delriesgo de cáncer de mama (26) e incluso el estudio de extensión del WHI parece sugerir una disminución del riesgode cáncer de mama en las mujeres que habían realizado la terapia durante más de diez años con EEC solos (27)(Fig. 9).

Figura 9. Curvas de Kaplan-Meier estimadas para el riesgo acumulativo de cáncer de mama en las pacientes del estudio WHI conestrógenos conjugados equinos solos (a) por principio de intención de tratar y (b) tras ajuste por adherencia. Las sombrasrepresentan la distribución de la duración de la intervención (en quintiles).

Anderson, Chlebowski et al., 2012

RIESGO CARDIOVASCULAR CON LA TH

El riesgo de enfermedad coronaria aumenta en la mujer después de la menopausia. Existe herramientas on linecapaces de estimar el riesgo cardiovascular (28).

En la tabla IV se resumen los resultados de los principales ensayos clínicos aleatorizados sobre el efecto de laTH y el riesgo cardiovascular, ordenados cronológicamente.

Los estudios más recientes encuentran que a medida que aumenta el seguimiento de las pacientes con adhe-rencia a la TH, se observa una tendencia a la disminución del riesgo cardiovascular (29). En concreto, en el estu-dio DOPS se apreció un efecto protector en los resultados cardiovasculares y en la mortalidad después de 16 añosde uso de la TH. Tal como se muestra en la figura 10, el riesgo de muerte o de admisión hospitalaria debido a fallocardíaco o infarto de miocardio después de 16 años de seguimiento era menor en las mujeres con TH (30).

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Tabla IV

Figura 10. Riesgo de muerte o de ingresohospitalario debido a fallo cardíaco oinfarto de miocardio después de 16 añosde seguimiento en el DanishOsteoporosis Prevention Study.

Schierbeck, Rejnmark et al., 2012

Resumen de los Ensayos Clínicos Aleatorizados diseñados para evaluar el efecto de la TH sobre el riesgo cardiovascular,ordenados cronológicamente y según los resultados obtenidos

EFECTO NEGATIVO EFECTO NEUTRO EFECTO POSITIVO

WHI (2002 y 2003)Población general67% >60 añosEE o EE+MPARR 1,29 ( 1 año RR 1,89)

WELLHART (2003)Enfermedad coronaria anteriorE2 micronizado oral sólo o con MPAAngiografía

WIDOM (2007)Población generalEE o EE+MPARiesgo eventos coronarios

HERS (1998)>65 años. Enfermedad coronaria anteriorEE+MPAEventos coronarios

ERA (2000)>65 años. Enfermedad coronaria anteriorEE o EE+MPAAngiografía

WAVE (2002)Enfermedad coronaria anteriorEE o EE+MPA vs. antioxidanteAngiografía

RUTH (2009)Enfermedad coronaria anteriorRaloxifenoEventos coronarios

WHI (2010)Población generalEE+MPAEventos coronarios

WISH (2010)Población generalIsoflavonas de sojaEcografía pared carotida

EPAT (2001)Población generalE2 micronizado oralEcografía pared carotida

WHI-CACS (2007)Subestudio 50-59 años con calcifica-ción coronariaEE o EE+MPATAC coronario

PEARL (2010)OsteoporosisLasofoxifenoEventos cardiovasculares

DOPS (2012)Población general >60 añosE2 o E2+NETA trifásicoIM o fallo cardiaco congestionado

AñosRiesgo

Proporción

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

1,00

0,95

0,90

0,85

0

Grupo HRTGrupo de control

HRT

Control

502 502 498 496 483 487 484 477 155

504 502 497 492 484 475 466 455 90

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Respecto al riesgo de enfermedad coronaria, existen también nuevos datos que van aclarando los contradic-torios resultados de los estudios observacionales y, además, existen bases fisiopatológicas que pueden explicarestos resultados. Así por ejemplo, sabemos que en las paredes arteriales existen receptores para los estrógenosque cuando son ocupados por su ligando desarrollan diversas señales moleculares y tras la menopausia se asistea una disminución de dichos receptores (31) (Fig. 11).

Figura 11. Esquema de losmecanismos de acción genéticosy moleculares de los estrógenossobre el sistema vascular y laenfermedad tromboembólica.

Herrington, Howard, 2003

También se ha explicado la controversia observada en los estudios con la denominada hipótesis de la ventana.De acuerdo con esta hipótesis, un uso precoz de la TH antes de que se haya desarrollado la placa de ateromapuede tener un efecto beneficioso que impida el desarrollo de dicha placa, mientras que cuando los estrógenos sonadministrados después de que la placa de ateroma esté presente, pueden tener una acción perjudicial asociado asu efecto proinflamatorio y a la liberación de determinadas citoquinas y metaloproteasas de membrana que oca-sionarían inestabilidad de la placa (32) tal como se muestra en el esquema clásico de Mendelsohn que se repre-senta en la figura 12 (33).

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Figura 12. Efectos pueden tener efectos positivos y negativos sobre el sistema cardiovascular. Los potenciales efectos positivospueden ocurrir sobre el perfil lipídico o la vasodilatación asociada al NO2. Los potenciales efectos negativos serían sobre lostriglicéridos y algunos marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva o incrementando el riesgo tromboembólico. Elequilibrio entre efectos positivos y negativos puede variar según actúen sobre un vaso sano o en el que ya se haya iniciado laenfermedad ateromatosa.CAM = cell adhesion molecule; Cox-2 = cyclooxygenase 2; ER = estrogen receptor; HRT = hormone replacement therapy; LDL =low-density lipoprotein; MCP = monocyte chemoattractant protein; MMP = matrix metalloproteinase; TNF = tumor necrosisfactor; VSMC = vascular smooth muscle cell. Mendelsohn et al. 2005

Diversos estudios, como el KRONOS o el ELITE, apoyan esta hipótesis de la ventana, de forma que cuando se es-tratifica a las pacientes con arreglo al tiempo que transcurre entre la última menstruación y el inicio de la TH, pa-rece existir una “ventana” de seguridad, desde el punto de vista del riesgo cardiovascular, de alrededor de seisaños tras la menopausia para iniciar la TH. De esta forma, el uso de estrógenos y progesterona iniciado poco des-pués de la menopausia parece seguro, alivia muchos síntomas menopáusicos y algunos marcadores de riesgo car-diovascular.

Por otro lado, las mujeres entre 50 y 69 años que utilizan EEC solos tienen resultados más favorables paratodas las causas de mortalidad, infarto de miocardio e índice global, pero no para el accidente cerebrovascular (ACV)y la trombosis venosa (34).

El riesgo de ACV y la trombosis venosa son otro aspecto negativo de la TH. Se conoce que el riesgo de embo-lismo pulmonar y de accidente cerebrovascular isquémico puede ser aparecer incluso en mujeres jóvenes (igualque ocurre en las usuarias de anticonceptivos hormonales); es decir, la hipótesis de la ventana no es aplicable enestas patologías. No obstante, debe resaltarse que el riesgo absoluto en estas mujeres jóvenes es muy bajo. Por

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ejemplo, en los 13 años de seguimiento de las mujeres del WHI entre 50 y 59 años no se apreció un incrementodel riesgo ni en el grupo de TH combinada ni en el de EEC solos, lo que está acorde con la importancia de la edady de otros factores de riesgo de trombosis en la mujer.

CONTROL DE LAS PACIENTES EN TH SISTÉMICA

Todas las mujeres, independientemente que realicen o no TH, deben ser aconsejadas para seguir los programasde screening de cáncer de cérvix, mama y colon, según las recomendaciones actuales del Sistema Nacional de Salud(Cartera de Servicios Comunes del Sistema Nacional de Salud Español. BOE de 6 de noviembre de 2014).

Mediante la realización de la historia clínica se evaluarán los factores de riesgo de la paciente para las patolo-gías propias de la menopausia, resultando de ayuda algunas herramientas como el FRAX para el cálculo del riesgode fractura (35) o las herramientas de cálculo de riesgo de enfermedad coronaria o para el riesgo de cáncer demama (26, 36). Así, las mujeres que presenten riesgos específicos deberán seguir controles personalizados con arre-glo a las guías clínicas.

Sería aconsejable programar una visita de control al cabo de unos meses de iniciada la TH sistémica para com-probar su eficacia, tolerabilidad y ajuste de la dosis. Finalmente, un control anual para evaluar la necesidad de con-tinuar o no el tratamiento y evaluación ginecológica, también resulta útil.

SITUACIÓN ACTUAL DE LA TH SISTÉMICA

Transcurridos ya 13 años desde el cambio en el uso de la TH hacia un enfoque restringido a un número menorde pacientes, usando dosis más bajas, por vías diferentes, preferentemente transdérmica y local, e iniciada en unaetapa más cercana a la menopausia, las evidencias sobre sus beneficios y riesgos son más consistentes y posi-blemente muchas mujeres son privadas del empleo racional de estos tratamientos para el alivio de sus síntomas.

Actualmente existen evidencias científicas de que su uso debe ser indicado especialmente en las mujeres másjóvenes sin factores de riesgo que han sufrido una menopausia brusca y precoz (37), mostrando también los es-tudios de farmacoeconomía su valor, puesto que, hasta el momento, no disponemos de ningún otro tratamientoque corrija de forma tan eficaz el déficit hormonal que ocurre tras la menopausia (38).

Además, hay evidencias suficientes de que la ecuación riesgo/beneficio es menos convincente cuando se con-sidera la TH con estrógenos solos y que cuando hay que añadir gestágenos, no todos se comportan igual. Así porejemplo, en el estudio DOPS, la adición secuencial de acetato de noretindrona en las mujeres con útero atenúa losresultados beneficiosos; peores resultados se observan también con el uso de medroxiprogesterona, de forma quelos progestágenos sintéticos aparecen como los principales implicados en el aumento del riesgo de cáncer demama, mientras que la progesterona micronizada podría tener un efecto negativo menor.

La ruta de administración de la TH también debe valorarse con cuidado ya que si bien el riesgo de trombosises bajo, es aún menor cuando se usan los estrógenos por vía transdérmica y el empleo de la TH sistémica dentrode los diez años que siguen a la última menstruación en mujeres sin factores de riesgo cardiovascular, parece se-guro desde el punto de vista de la enfermedad vascular.

Por tanto, podemos resumir que cuando se habla de TH de la menopausia habría que matizar el tipo de mujeren la que se va a usar, cuál es su edad y cuánto tiempo ha transcurrido desde la menopausia, cuáles son sus fac-tores de riesgo y si ha sido sometida o no a una histerectomía, y, además, considerar qué tipo de TH se va a usar,las dosis y la ruta de administración (39).

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La IMS tomó la iniciativa a finales del año 2012 de reunir a las principales sociedades científicas de menopau-sia para establecer un posicionamiento global del uso de la TH sistémica en el momento actual, cuyos resultadosse resumen en la siguiente tabla (40).

• La TH sistémica es el tratamiento más efectivo para los síntomas vasomotores a cualquier edad, perolos beneficios probablemente superan a los riesgo para las mujeres sintomáticas antes de los 60 añosy dentro de los diez años que siguen a la menopausia.

• La TH es efectiva y apropiada para la prevención de las fracturas osteoporóticas en la pacientes de altoriesgo antes de los 60 años y dentro de los diez años que siguen a la menopausia.

• Estudios clínicos aleatorizados, estudios observacionales y metaanálisis aportan evidencias de los es-trógenos solos podrían disminuir la enfermedad coronaria y la mortalidad por todas las causas antes delos 60 años y dentro de los diez años que siguen a la menopausia. Los datos para la asociación de es-trógenos y progesterona muestran una tendencia similar para la mortalidad, pero en muchos estudiosclínicos aleatorizados se observó un aumento o disminución no significativo.

• Bajas dosis de estrógenos locales deben ser elegidos como tratamiento óptimo para aquellas pacientescon síntomas limitados a la sequedad vaginal o molestias en el coito.

• El estrógeno sólo por vía sistémica es un tratamiento apropiado para las mujeres después de la histe-rectomía, pero debe añadirse progesterona si hay útero.

• La TH durante la menopausia es una decisión individual en términos de calidad de vida y de prioridadesde salud, considerando los factores de riesgo individuales como edad, tiempo desde la menopausia,riesgo de tromboembolismo venoso, ACV, enfermedad cardiaca isquémica y cáncer de mama.

• El riesgo de tromboembolismo venoso y ACV isquémico se incrementa con la TH por vía oral, pero elriesgo absoluto es bajo por debajo de los 60 años. Estudios observacionales señalan un riesgo más bajopor vía transdérmica.

• El riesgo de cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años es un tema complejo. El incremento delriesgo de cáncer de mama es principalmente asociado con la duración del uso. El riesgo de cáncer demama atribuido a la TH es pequeño y disminuye después que la TH se suspende.

• La dosis y duración de la TH debería ser consistente con las metas del tratamiento y los temas de se-guridad deben de ser individualizados.

• En las mujeres con una insuficiencia ovárica prematura, la TH debería de ser recomendada, al menoshasta que se alcance la edad de la menopausia natural.

• El uso de compuestos biosimilares a la TH no es recomendado.

• Los datos actuales no apoyan el uso de la TH sistémica en las supervivientes de cáncer de mama.

Tabla IVde Villiers, Gass et al., 2013

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VENTAJAS DE LA TH SISTÉMICA PARA EL MANEJO DE LA ATROFIA VAGINAL

Considerados estos aspectos, puede valorarse el uso de la TH sistémica como tratamiento de elección en lossiguientes casos:

1. Mujer joven y sana que sufre una menopausia precoz.

2. Mujer sana con síntomas menopáusicos que puede iniciar el tratamiento dentro de los seis años quesiguen a su menopausia.

A su vez, puede considerarse su uso como parte del arsenal terapéutico en las siguientes mujeres, especialmentesi han sido sometidas a histerectomía:

• Pacientes en las que la TH local no mejora los síntomas vaginales.

• Pacientes con alto riesgo de fractura osteoporótica postmenopáusica sin respuesta a otras terapias.

BIBLIOGRAFÍA

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