21/12/2011

1

¿pauta terapéutica?

21/12/2011

2

DosificaciónDosificación

EXTRAPOLACIÓNALOMÉTRICA

Base anatómica

DOSIFICACIÓN EMPÍRICA

ESTUDIOS DE EFICACIA?

Base fisiológicaBase farmacocinética

una sola dosis establecida para una especie concentra (mg/kg) se extrapola linealmente a todas las especies

más simple y cómodo: USO NO ADECUADO POR LOS CLÍNICOS

INCOVENIENTES:*- ignora diferencias inherentes a las especies (=Fk =FD)*- que un F no tiene porque tener un comportamiento lineal con el peso- que un F no tiene porque tener un comportamiento lineal con el peso,

sobredosificar a los grandes animales infradosificar a los pequeños.

sólo es adecuado cuando el F tiene un amplio margen de seguridad y un amplio rango thp.

21/12/2011

3

isométrico vs alométrico

800

1000

1200

LINEAL:  1  2 3 4 5

0

200

400

600

0 2 4 6 8 10 12

lineal

superficie

volumen

ÁREA (SUPERFICIE) 1 4 9 16 25

VOLUMEN:  1 8 27 64 125

isométrico vs alométrico

21/12/2011

4

y = variable dependiente X = variable independiente

a y b = constantesa= corte con eje de ordenadas

b= pendiente (exponente alométrico)

FÁRMACOS MUY TÓXICOS

21/12/2011

5

Relación entre un proceso fisiológico conocido y la dosis

Ignora que las diferencias FD y FK

Utilizado de forma muy frecuente por clínicos, pero no está bien validado y existen pruebas de falta fracaso terapéutico o toxicidad.

K alometrico (Kcal/d·kg)

Tasa metabólica basal (BMR) = k · W0.75

40

60

80

100

120

140129

7870

49

10

0

20

aves passeriformes

aves no passeriformes

mamíferos placentarios

mamíferos marsupiales

reptiles

10

¿EXCESIVA GENERALIZACION?

21/12/2011

6

Ejemplo:HOMBRE: SMR= (70 x70^0.75)/70 = 24.2 kcal/kg·d

PALOMA: SMR= (78 x0.447^0.75)/0.447= 98.4 kcal/kg·d

Tasa metabólica basal (BMR) = k · W0.75

Tasa metabólica específica (SMR) = k ∙ W0.75/W

No passeriformes: K = 78 kcal/kg/dPasseriformes: K =129 kcal/kg/d

( ) g

ENROFLOXACINA:ENROFLOXACINA:Dosis en Humana: 2,5 mg/kg

Dosis Escala alométrica: 2,5/24.2=0.10 mg/kcalDosis calculada alometricamente para paloma: 9.54 mg/kg9.54 mg/kg

PROPOFOL:PROPOFOL:Dosis en Humana: 2,5 mg/kg

Dosis Escala alométrica: 2,5/24.2=0.10 mg/kcalD i l l d l t i t l 9 54 /k9 54 /kDosis calculada alometricamente para paloma: 9.54 mg/kg9.54 mg/kg

GENTAMICINA:GENTAMICINA:Dosis en Humana: 3 mg/kg

Dosis Escala alométrica: 3/24.2=0.12 mg/kcalDosis calculada alométricamente para paloma: 11.45 mg/kg11.45 mg/kg

• AJUSTE METABÓLICO

¿dosificación?

g/m

l)

7.5

ratoneros iv

QUINOLONASTasa metabólica basal (BMR) = k · W0.75

No passeriformes: K = 78 kcal/kg/dPasseriformes: K =129 kcal/kg/d

PROPOFOL

Tiempo (min)

Mar

bo

floxa

cin

a

(

g

0 500

0.0

2.5

5.0

800 2000

ratoneros iv

avestruces iv

ratoneros im

AMINOGLUCÓSIDOS

GarcíaGarcía--Montijano et al.,(2001) J.Montijano et al.,(2001) J. vet. Pharmacol Therapvet. Pharmacol Therap 24: 155. 24: 155. De Lucas et al., (2004) J.vet Pharmacol Therap. 27:119De Lucas et al., (2004) J.vet Pharmacol Therap. 27:119

CpCpmamíferosmamíferos

Hawkins et al., (2003) Am. J. Vet. Res., 64:667Hawkins et al., (2003) Am. J. Vet. Res., 64:667A. Pérez de Vargas, V. Sánchez, Lanzarot P. y Rodríguez, C. (2004) III CCVBA. Pérez de Vargas, V. Sánchez, Lanzarot P. y Rodríguez, C. (2004) III CCVB

21/12/2011

7

21/12/2011

8

Especie VíaDosis

(mg/kg)Peso(kg)

Lg peso(kg)

Vda(L)

Lg VdaCl

(L/h)Lg Cl

T1/2λ(h)

Lg T1/2λ Referencia

Buteo jamaicensis

IV 10,00 1,30 0,11 0,31 -0,51 0,16 -0,79 1,35 0,13Bird et al.,

1983

Bubo virginianus

IV 10,00 1,55 0,19 0,36 -0,45 0,13 -0,88 1,93 0,29Bird et al.,

1983

Broiler (Gallus

domesticus)IV 5,00 2,50 0,40 4,20 0,62 0,76 -0,12 2,93 0,47

Abu-Bassa et al., 2007

Aquila chrysaetos

IV 10,00 3,55 0,55 0,75 -0,13 0,21 -0,67 2,46 0,39Bird et al.,

1983

Gallus domesticus

IV 5,00 4,70 0,67 1,07 0,03 0,22 -0,66 3,38 0,53Pedersoli et

al., 1990

Gallus domesticus

IV 4,00 4,70 0,67 4,56 0,66 1,41 0,15 2,20 0,34Garg et al.,

1989

Meleagris gallopavo

IV 5,00 6,95 0,84 0,97 -0,01 0,30 -0,52 2,13 0,33Haritova et

al., 2004

Meleagris 

gallopavoIV 10,88 1,04 2,07 0,32 0,83 -0,08 2,57 0,41

Pedersoli et 

al., 1989

Parámetro n m a r²

t⅟ λ 6 0,2507 0,2034 0,457t⅟₂λVda 6 0,8378 0,6001 0,957

Cl 6 0,2745 0,5591 0,8667

LgLg Cl = Cl = 0,2745+0,5591·Lg W0,2745+0,5591·Lg W

Cl paloma= 0,067L/hCl paloma= 0,067L/h

21/12/2011

9

Dosis óptima para paloma Dosis mg/Kg Observaciones

Ajuste Lineal 6Muy sencilloIgnora diferencias especie‐específicas

Ajuste metabólico

24,39SencilloDiferencias metabólicasIgnora diferencias cinéticas ymetabólico Ignora diferencias cinéticas y dinámicas interespecie

Ajuste alométrico

1,53

Dentro de lo malo lo mejor

21/12/2011

10

EXISTE UNA DOSIS EN UN FORMULARIO ¿fiabilidad?

• Dosis recomendadas: obtenidas de la b ó íobservación empírica: 

– Respuesta engañosa o escondida

– Errores que terminan siendo dogmas

¿Se pueden seguir los mismos pasos que se dan a la hora de evaluar un agente terapéutico para especies 

tradicionales ?

• DATOS OBJETIVOS

• ESTUDIOS CONTROLADOS EN LA ESPECIE DESTINO:

¿GRUPOS control positivo  y placebo?¿GRUPOS control positivo  y placebo?necesidad de hacer grupos con igual grado de patologíanecesidad de hacer grupos con igual grado de patología

• ESTUDIOS CONTROLADOS EN LA ESPECIE DESTINO:

• “suerte de un modelo experimental donde un ave sea la especie más sensible”

• FARMACOCINÉTICA

Herramientas de las que disponemos

• FARMACOCINÉTICA

• ANALISIS PK INDIVIDUAL: Método estándar en dos etapas

• ANÁLISIS PK POBLACIONAL

Métodos simples de datosmétodo simple promedio de datos (Naïve averaging ofdata‐NAD) método simple de combinación de datos (Naïve pooleddata‐NPD)