TROMBOSIS VENOSA

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FISIOPATOLOGÍA DE LA TROMBOSIS VENOSA

La trombosis venosa (TV) es la oclusión parcial o total de la luz de una vena por un trombo, formado por la transformación de moléculas solubles de fibrinógeno en mallas de fibrina, y cuya aparición va precedida y/o seguida de una reacción inflamatoria de la pared vascular en cuantía variable.

Clásicamente se han implicado tres factores (Triada de Virchow)1,2 como responsables de la formación del trombo:

• La alteración en el flujo sanguíneo (éstasis venoso).

• Daño vascular endotelial.

• Alteraciones en la constitución de la sangre (hipercoagulabilidad hereditaria o adquirida).

Estos tres mecanismos, se identifican en presencia de los denominados factores de riesgo (FR). En al menos el 80% de los pacientes con ETEV se identifica un FR, siendo muy frecuen-te la coexistencia simultánea de varios (3 o más FR en el 56% de los casos).

La TV profunda (TVP) aguda es una enfermedad dinámica en la que el trombo, originado la mayoría de las veces en las valvas de las venas del sistema venoso profundo distal de las ex-tremidades inferiores, evoluciona de forma variable.

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA PERIFÉRICA

2.12.1

Dra. Carmen Suárez Dr. Fernando García-Bragado Dalmau

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La mayoría de las veces se produce su resolución espontánea al disolverse en pequeños émbolos asintomáticos que son lisados en el trayecto hacia el árbol arterial pulmonar con repermeabilización del sistema venoso profundo sin dar lugar a consecuencia clínica alguna. Sin embargo, en el 20-30% de las TVP distales, se produce un crecimiento progresivo del trombo hacia territorios fémoro-poplíteo e íleo-cava.3

Junto a ella está la TV superficial (TVS) cuya evolución es más benigna, pero que sin em-bargo puede evolucionar a TVP y ser causa de tromboembolismo pulmonar (TEP) (18% y 7% respectivamente, en un metaanalisis de 21 estudio).4

Fisiopatologicamente, en la TVP se produce un proceso de organización del trombo con transformación en tejido de granulación y posterior recanalización y reendotelización. Dicho proceso, que se inicia a las pocas horas de la formación del trombo y se completa en 7-10 días, contribuye a restablecer el flujo de retorno asi como a anclar el trombo a la pared veno-sa. En ocasiones, sin embargo, se producen anomalías permanentes favoreciendo la apari-ción del Sd. Postflebítico (SPF).

El SPF, conjunto de manifestaciones patológicas resultantes de la existencia previa de TVP en miembros inferiores, se desarrolla lentamente por la incompleta o inexistente re-canalización de la vena al persistir la obstrucción venosa.5

En el caso de la TVP de extremidades superiores no provocada, puede existir una alteración anatómica subyacente, como puede ser el síndrome venoso de salida torácico, que causa compresión y lesión de la vena axilosubclavia, y cuyas causas pueden ser congénitas o adqui-ridas. Los daños vasculares repetidos por la alteración anatómica producen fibrosis que va estrechando la vena y que eventualmente favorece la trombosis.

La TV profunda (TVP) aguda es una enfermedad dinámica en la que el trombo, originado la mayoría de las veces en las valvas de las venas del sistema venoso profundo distal de las extremidades inferiores, evoluciona de forma variable

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Son más frecuentes las secundarias, y dentro de ellas, su causa más frecuente es la lesión vascular inducida por la colocación de catéteres o dispositivos intravasculares (reservorios), así como el cáncer. Otra causa de TVP de extremidades superiores es la trombofilia, o el ejer-cicio extenuante realizado con las extremidades superiores (Síndrome de Paget-Schroetter). (Tabla 1)

TABLA 1. CAUSAS DE DESARROLLO DE TV.

TROMBOFILIA CONGÉNITA (MÁS FRECUENTES EN TROMBOSIS VISCERALES Y CEREBRALES)

Mutación del Factor V Leiden ( la más frecuente pero menos potente)Mutación del gen de la protrombina Deficiencia proteína SDeficiencia proteína CDeficiencia de antitrombinaTrastornos raros (disfibrinogenemia, deficiencia del cofactor II de la heparina, déficit de plasminógeno...) Antecedentes familiares de ETEV

Causas adquiridas

Neoplasias (pulmón, páncreas, colon y recto, riñón, próstata y, sistema nervioso central)Catéteres venosos centralesCirugía (ortopédica, vascular, neurocirugía, y cirugía del cáncer) TraumaEmbarazoAnticonceptivos oralesTratamiento hormonal sustitutivoFármacos: tamoxifeno, talidomida, lenalidomido, bevacizumab, eritropoyetina.InmovilizaciónInsuficiencia cardiaca congestivaSíndrome antifosfolípidoSíndromes mieloproliferativos (policitemia vera, trombocitosis esencial…)Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome nefrótico

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DEFINICIÓN

Se ha definido previamente la trombosis venosa (TV) como la oclusión parcial o total de la luz de una vena por un trombo. Cuando afecta a una vena periférica, es decir del sistema de drenaje de las extremidades, hablamos de TV periférica, y en este caso puede ser superficial (TVS) o profunda (TVP).

Actualmente, en un contexto muy amplio se emplea el término de enfermedad tromboem-bólica venosa (ETEV) para definir la entidad clínica que incluye tres cuadros íntimamente relacionados:6,7

• Trombosis venosa profunda (TVP).

• Tromboembolismo pulmonar (TEP).

• Síndrome postflebítico (SPF).

La justificación de ello, es el solapamiento habitual entre estas entidades. Así, el 40-50% de los pacientes con TVP en extremidades tienen TEP silente en la gammagrafía pulmonar,8 y un 20-70% de los pacientes con TEP presentan TVP cuando se busca de forma activa me-diante pruebas de imagen, aunque menos de un cuarto de los mismos presentan sintoma-tología que la sugieran.9,10

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CLASIFICACIÓN

Según la extremidad afecta se clasifican en:

• TV de extremidad superior.

• TV de extremidad inferior.

De acuerdo al sistema venoso afecto:

• Superficial (TVS).

• Profunda (TVP).

Dentro de las TVP de las extremidades inferiores, según el territorio vascular afecto se consideran:

• Proximal (iliaca, femoral o poplítea).

• Distal (cuando afecta a venas de la pantorrilla).

En base a la clínica del paciente, se clasifica la TVP en:

• Trombosis venosa profunda sintomática.

• Trombosis venosa profunda asintomática.

Y finalmente hay que tener en cuenta la TVP recurrente, que aparece en un 30% de los pa-cientes con TVP no tratados.11

La presentación más frecuente y potencialmente más grave es la TVP proximal de extremi-dades inferiores, que se suele asociar a patologías crónicas (como el cáncer, la insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria) y a la edad avanzada; mientras que la TVP distal se aso-cia mas frecuentemente a FR transitorios y reversibles (viajes, cirugía…). El 90% de los TEP proviene de TVP proximal, aunque la TVP distal e incluso la TVS puede ser causa del mismo.

El 90% de los TEP proviene de TVP proximal, aunque la TVP distal e incluso la TVS puede ser causa del mismo

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La “flegmasía cerúlea dolens” es una forma muy infrecuente de TVP masiva proximal (ileo-femoral) que resulta de la obstrucción aguda y extensa del sistema venoso profundo de la extremidad, que compromete el retorno venoso.

La TV superficial (TVS) es una entidad menos grave, que ocurre en el contexto de situaciones que favorecen la hipercoagulabilidad (varices, enfermedades inflamatorias...), y que puede progresar a TVP y a TEP.

EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

Varios estudios epidemiológicos muestran rangos de incidencia anual de ETEV desde 43.7 hasta 145 por 100.000 habitantes para TVP y de 20,8-65,8 por 100.000 habitantes para TEP.12,13

Los pacientes agudos ingresados en el hospital constituyen una población de especial riesgo para el desarrollo del ETEV

Representa un problema importante, en gran parte prevenible, que según estimaciones cau-sa el 12% de los fallecimientos en Europa.14

Los pacientes agudos ingresados en el hospital constituyen una población de especial riesgo para el desarrollo del ETEV. El número de casos en los que aparece la ETEV como diagnóstico secundario en los informes de alta en España aumentó un 50% en un periodo de 5 años entre 2000 y 200515 y es causante del 5 al 10% de las muertes de los pacientes hospitalizados, de los que el 75% de los casos se produce en pacientes no quirúrgicos. Sin embargo, actual-mente el TEV constituye la causa de muerte evitable más frecuente en los hospitales.16-19 En nuestros hospitales, la incidencia de ETEV en informes de alta de pacientes ingresados por otro motivo y que permanecieron en el hospital mas de dos días entre 2005 y 2007 fue 0,93%.19

En general, puede decirse que la ETEV es un problema creciente en magnitud, a pesar de que cada vez hay un mayor uso de la profilaxis. Esto es fundamentalmente debido a tres condicionantes: el envejecimiento de la población (que es principal factor de riesgo), el au-mento de la cirugía en población de alto riesgo (edad, cáncer, Cx de obesidad mórbida…), y la mayor supervivencia de los pacientes que constituyen un colectivo con muy alto riesgo de trombosis, tanto por la propia neoplasia, como por la quimioterapia y la inmovilización y ciru-gías que frecuentemente requieren.

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Actualmente la ETEV constituye la causa de muerte evitable más frecuente en los hospi-tales. Una de cada diez muertes en el medio hospitalario se debe a ETEV. Su tratamiento, aun siendo eficaz, no lo es de forma general y no está libre de complicaciones, por lo que la profilaxis sistemática en enfermos de alto riesgo ha demostrado ser eficaz, con buena rela-ción coste-eficacia, y más segura que buscar, detectar y tratar los casos de ETEV.

En España, el número de pacientes ingresados por ETEV, tanto TEP como TV, aumentó pro-gresivamente en la última década. Si bien en los últimos años mientras que el número de in-gresos por TEP sigue aumentando, el de ingresos por TVP ha disminuido, no por disminución de la incidencia de esta patología, si no por su cada vez mayor manejo ambulatorio, derivado de la disponibilidad de tratamientos eficaces y seguros en régimen ambulatorio.

Respecto a la incidencia exclusiva de TVP, estudios internacionales señalan una incidencia de 1 a 1,8 / 1000 habitantes / año y casi un 1% anual en la población anciana.20,21

Las causas de la TV pueden ser congénitas o adquiridas y frecuentemente coinciden varias en un mismo paciente.22,23 La mayoría de estos FR son comunes para la TV de extremidades superiores e inferiores, aunque algunos son específicos de una de ellas, como la cirugía en el caso de la de extremidades inferiores, o los catéteres centrales o sd de salida torácica en las extremidades superiores.

No hay que olvidar que la TV puede preceder la aparición o diagnóstico de la neoplasia. En los dos años tras una TVP idiopática, la incidencia de cáncer se incrementa de un 2% a un 8%, y es máxima en aquellos sujetos con TVP idiopática recidivante. Dentro de las neoplasias se asocian a un mayor riesgo de TV: pulmón, páncreas, colon y recto, riñon, próstata y sistema nervioso central.

El desarrollo de ETEV en el paciente con cáncer es más frecuente en los 3 meses tras el diagnóstico, durante la quimioterapia, durante hospitalización y en estadios avanzados.24 La ETEV empeora el pronóstico del paciente con cáncer, considerándose en la actualidad que es la segunda causa de muerte.

Un aspecto interesante a tener en cuenta es la relación entre los FR para desarrollar trombo-sis arterial y la trombosis venosa. Actualmente la obesidad, hipertensión arterial, diabetes me-llitus, tabaquismo y la hipercolesterolemia están claramente identificados con FR para ETEV, con unos riesgos relativos entre 1,2 y 2,3.25 Los mecanismos por los que esto ocurre no están bien definidos. Entre otros mecanismos se implica la lesión endotelial y la hipercoagulabilidad.

La ETEV empeora el pronóstico del paciente con cáncer, considerándose en la actualidad, la segunda causa de muerte

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EVOLUCIÓN

La TVP aguda es una enfermedad dinámica en la que el trombo evoluciona de forma va-riable. En ocasiones, se produce su resolución espontánea, sin dar lugar a consecuencia clí-nica alguna distinta del cuadro agudo y local; sin embargo en otras ocasiones progresa, como es el caso del 20-30% de las TVP distales3 y al sobrepasar las venas poplíteas aparece la TVP proximal aguda que, en caso de no diagnosticarse a tiempo e incluso a pesar de un manejo adecuado, puede provocar consecuencias graves como la muerte.

Consecuencias de la TVP:

1. TEP, es la primera consecuencia.

Se conoce que la TVP proximal aguda sin tratamiento se asocia a un riesgo del 30%-50% de TEP subclínico o TVP recurrente, a un riesgo del 30% de TEP clínicamente significativo, y hasta un 10% de embolia de pulmón fatal.

El TEP mortal es la más importante de las consecuencias de una TVP. El 90% de los TEP tie-nen su origen en las TVP proximales de miembros inferiores. La mortalidad de los pacientes con diagnóstico de TEP es del 13-17,5% a los 3 meses.7 Mediante metaanálisis, Doukettis y col. estimaron en 1998 que, entre los pacientes con TVP, el porcentaje de TEP fatal durante tres meses de terapia anticoagulante era del 0,4% (IC95%:0,2-0,6%) y el porcentaje de ca-sos-fatales tras recurrencia de TVP o de TEP en estos pacientes ascendía al 8,8% (IC95%: 5-14%), mientras que, en pacientes con TEP, el porcentaje de TEP fatal durante los tres pri-meros meses con anticoagulantes era del 1,5% (IC95%:0,9-2,2%) y el porcentaje de casos-fa-tales tras recurrencia de TVP o de TEP llegaba hasta el 26,4% (IC95%: 16-38%).26

La tercera parte de las muertes por TEP se producen en las primeras horas27 y son debi-das fundamentalmente a:

• El grado de afectación hemodinámica que provoque. La mortalidad en los pacientes con TEP y shock cardiogénico por disfunción brusca del ventrículo derecho es del 25% frente a un 8,1% en pacientes con TEP hemodinamicamente estables.

b. La situación cardiopulmonar previa del paciente. En pacientes con insuficiencia cardiaca izquierda, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica previa, la mortalidad por ETEV as-ciende al 23%.

c. Adecuación del tratamiento anticoagulante. Sin tratamiento la mortalidad es de un 18-30%,17 mientras que si el tratamiento es correcto desciende a valores de 1,5 (0,9-2,2%).23

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Aunque el 90% de los TEP provienen del sistema venoso profundo de extremidades inferio-res, no hay que olvidar que se produce un TEP en el 4-10% de las TVP de extremidad superior, y en casos de TVS.

2. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

Se estima que lo padecen menos de un 1% (0,01%-0,14%) de pacientes con TEP agudo. El rasgo distintivo de este síndrome parece ser un TEP recurrente o un TEP no diagnosticado.28,29

3. TVP recurrente.

A pesar de una anticoagulación inicial efectiva, existe riesgo de recurrencia precoz de un 3,6% dentro de los primeros 3 meses.19 Tras un estudio prospectivo a largo plazo de pacientes con un primer episodio de TVP sintomático, se constata una incidencia acumulada de TEP recurrente de 17,5% a los 2 años de seguimiento, 25% a los 5 años y 30% a los 8 años.29 La recurrencia aumenta en los casos de TVP con factores de riesgo (FR) permanentes tales como neoplasia o estados de hipercoaguslabilidad congénitos (en los que es de un 18%) así como en las idiopáticas; mientras que los casos de TVP con FR temporales tales como cirugía o traumatismo, la recurrencia al año es del 10%.30

4. Síndrome postflebítico (SPF).

Fisiopatologicamente, en la TVP se produce un proceso de organización del trombo, con transformación en tejido de granulación y posterior recanalización y reendotelización. Dicho proceso, que se inicia a las pocas horas de la formación del trombo y se completa en 7-10 días, contribuye a restablecer el flujo de retorno asi como a anclar el trombo a la pared veno-sa. En ocasiones, sin embargo, se producen anomalías permanentes favoreciendo la apari-ción del SPF.

El SPF, es un conjunto de manifestaciones patológicas resultantes de la existencia previa de TVP en miembros inferiores, que se desarrolla lentamente por la incompleta o inexistente recanalización de la vena al persistir la obstrucción venosa.5 La prevalencia de SPF tras la TVP varía y supone tambien un importante problema socioeconómico ya que su coste es muy alto.3

El Síndrome postflebítico supone un importante problema socioeconómico ya que su coste es muy alto

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No solo la mortalidad es un problema, sino también el sangrado. Datos del registro nacional español, muestran que de 1.148.301 pacientes ingresados en los hospitales españoles por ETEV, 3,10% sangraron y 8,64% murieron.31

En un estudio canadiense, se estima la incidencia y mortalidad de la ETEV en base a un re-gistro poblacional entre 2002 y 2012, identifican 31.656 casos de ETEV aguda sintomática (1,38 (95 [CI], 1,37-1,40) por 1000 personas-año). Para TEP 0,38 (95% CI, 0,36-0,40) por 1.000 perso-nas-año, y para TVP 1,0 (95% CI, 0,99-1,1) por 1.000 personas-año. No encontraron diferencia en la incidencia durante este periodo, siendo la mortalidad global a 30 días del 2,0% (95% CI, 1,89-2,21) y en el caso del TEP del 3,9% (95% CI, 3,50-4,33). La mortalidad al año fue de 9,2% (95% CI, 8,88-9,52) para la ETEV en general y de 12,9% (95% CI, 12,2-13,6) para los pacientes con TEP. La mortalidad aumentaba significativamente con la edad y en los pacientes con cán-cer, no encontrando diferencias según la ETEV fuera provocada o idiopática.32

CLÍNICA

El diagnóstico clínico de TVP es muy poco sensible y específico, por lo que no es posible establecerlo solamente en base a ella.

Los signos y síntomas más característicos de la TVP son los siguientes:

• Dolor en miembro afecto. Es el dato más constante y el primero en aparecer. Su sensibi-lidad es del 86% y su especificidad del 19%. Suele ser espontáneo, de moderado (pesadez, parestesias) a intenso (constrictivo, incapacitante), duradero e irradiado sobre los trayec-tos venosos. Se desencadena o agrava con el movimiento, con la palpación de los trayec-tos venosos (interlínea gemelar, hueco poplíteo, canal de Hunter, triángulo de Scarpa), y con algunas maniobras exploratorias:

– Signo de Homans: dolor con la dorsiflexión pasiva del tobillo con la rodilla flexionada a 30º y paciente en decúbito supino. Es el signo más conocido y su fiabilidad es limitada ya que no aparece siempre en las TVP de las venas del soleo, ni en las TVP proximales.

– Signo de Louvel: dolor a lo largo de la vena trombosada al toser o estornudar.

– Signo de Lowenberg: cuando al insuflar el esfingomanómetro, en ambas pantorrillas se produce dolor con menor presión en la pierna afecta que en la contralateral (de 20-30 mmHg de diferencia).

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• Edema. En principio es blando y deja fóvea, pero con el tiempo se endurece, no se depri-me, y produce aumento del perímetro del miembro. Su localización orienta la ubicación de la trombosis: el edema en la pierna indica TVP del territorio poplíteo o tibio-peroneo; si se extiende al muslo es por afectación del sector íleo-femoral. Es junto con el dolor el signo más constante. Su sensibilidad es del 97% y su especificidad del 33%.

• Eritema e hipertermia cutánea. Secundaria al proceso inflamatorio. Es junto con el dolor y la hinchazón el signo más constante. Su sensibilidad es del 72% y su especificidad del 48%.

• Circulación colateral y dilatación de las venas superficiales. A nivel pretibial o inguinal según localización de la TVP. Presenta una sensibilidad de un 82% y una escasa especifi-cidad.

• Palpación de cordón venoso trombosado.

• Cianosis. Aumenta con el declive y cede con la elevación del miembro.

El hallazgo clínico de mayor utilidad es el aumento del diámetro de la pantorrilla.

En ocasiones, el cuadro clínico puede ser evidente, pero en general, su sensibilidad y su especificidad son muy bajas. De hecho, la tríada clásica de la TVP que incluye dolor en la pantorrilla, signo de Homans, edema en el miembro inferior y distensión venosa aparece en menos de la tercera parte de los pacientes con clínica local.33 El aumento del perímetro de la pierna, dolor y calor son las tres manifestaciones clínicas más frecuentes.

Innumerables estudios clínicos han investigado la fiabilidad de los hallazgos clínicos en la sospecha de TVP y han demostrado que el diagnóstico basado en la historia y la exploración clínica no es seguro ni fiable. Ningún signo tiene sensibilidad y especificidad elevadas. El diagnóstico clínico debe establecerse en base a la sospecha y la presencia de factores de riesgo, es decir, en base a la estratificación de riesgo.

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En la Tabla 2, se muestran aquellas situaciones que puede simular una TVP y que hay que considerarlas en el diagnóstico diferencial.

Síndrome posflebítico Celulitis

Tromboflebitis superficial Obstrucción linfática. Linfangitis, linfadenopatía obstructiva, linfedema

Insuficiencia venosa crónica Edema cardiogénico o nefrogénico

Rotura quiste de Baker Ciatalgia

Artritis / artrosis de rodilla / cadera Claudicación intermitente

Bursitis trocantérea Meralgia parestésica

Hematoma, contractura, desgarro muscular Miopatías

TABLA 2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EN LOS MIEMBROS INFERIORES

DIAGNÓSTICO

Limitaciones

La ETEV constituye uno de los problemas médicos con mayor dificultad diagnóstica.

Aunque no es conocida con exactitud la mortalidad por ETEV, se sabe por estudios de au-topsias realizados ya hace años, que la enfermedad está infraestimada e, incluso, se piensa que es la causa principal de muerte sin diagnóstico de sospecha antemortem,34 lo que pone en evidencia su dificultad diagnóstica, aunque es muy probable que en la actualidad su diag-nóstico haya mejorado.

Entre los factores que dificultan su diagnóstico se señala:

• La ausencia de sospecha. Según estudios necrópsicos: sólo un 25-30% de los TEP se de-tectan y diagnostican antes del fallecimiento. Dicho porcentaje no se ha visto modificado en las últimas décadas.34

• La inespecificidad de la clínica. Hasta dos tercios de las TVP son clínicamente indetec-tables (asintomáticas) y en un elevado porcentaje de pacientes con TVP demostrada (40-50%) tienen TEP silente.8

• Diagnóstico diferencial extenso. Multiples patologías no trombóticas cursan con clínica similar.

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Si bien, es esperable que su diagnóstico haya mejorado sustancialmente en los últimos años, esto a raíz del establecimiento de una estrategia diagnóstica basada en la probabilidad clínica pretest y en la utilización del Dimero D (DD), junto con la mayor utilización de la eco-grafía, lo que ha permitido identificar mejor a los sujetos de alto riesgo.

Diagnóstico clínico

Existen dos fases bien diferenciadas en el diagnóstico de la TVP: la fase de sospecha, y la de confirmación diagnóstica.

La primera, muy importante y competencia del clínico, es la estimación de la probabilidad clínica preprueba o pretest (pptest), y se basa en estimar la probabilidad clínica de tener una TVP (estratificación de riesgo según scores validados) y en la determinación del dímero D (DD), mientras la segunda debe ser la ratificación del diagnóstico.

Los tres pilares fundamentales para establecer el diagnóstico de TVP son:

– La clínica (modelos de estratificación de riesgo).

– El Dímero-D (DD).

– La ultrasonografía de compresión venosa.

Existen otras posibles técnicas de imagen alternativas a la ecografía, como son la TAC, la RNM o la flebografía (gold strandard) que hoy han quedado relegadas a situaciones muy es-porádicas.

Valoración de la probabilidad clínica preprueba

La clínica, tal como se ha comentado previamente, es poco sensible y de escaso valor por falta de correlación con los hallazgos flebográficos. Sólo se confirma el 25-30% de los pa-cientes con sospecha de TVP en base solo a manifestaciones clínicas, ya que estas son inespecíficas, frecuentes en la población general, y pueden deberse a numerosas causas no trombóticas con las que es preciso realizar un amplio diagnostico diferencial.12,35

Por ello, la valoración clínica preprueba no puede hacerse solo en base a ella. Es necesario realizarla en base a escalas validadas y a la determinación de DD.

La estratificación clínica tiene como objetivo clasificar al paciente en base a su probabili-dad de tener una TVP en bajo, medio o alto riesgo. De tal forma que la prueba diagnóstica confirme el diagnóstico en más del 85% de los paciente que tenga una TVP y que los falsos negativos no sean >2%.

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Modelos Clínicos de Estratificación de riesgo

El primer paso a realizar es conocer la probabilidad clínica de tener una TVP y, para ello, contamos con los modelos de estratificación de riesgo, que constituye la base del diagnóstico y que en la actualidad los más utilizados son la escala de Wells o Wells modificado.36

Son modelos estadísticos, multivariantes y estandarizados que contienen una combinación de síntomas y hallazgos de la exploración física con la que se pretenden estratificar el riesgo clínico, identificar a los pacientes de mayor riesgo, y estimar la probabilidad pretest (pptest) del diagnóstico (es decir, la probabilidad que un paciente tiene a priori de padecer esta en-fermedad). La probabilidad pretest influye en la fiabilidad de las pruebas diagnosticas, de tal forma que mejora la sensibilidad y la especificidad de la sospecha clínica modificando el valor predictivo de la prueba diagnóstica.

Se han desarrollado y publicado diferentes modelos o índices de predicción clínica para el diagnóstico de TVP en pacientes sintomáticos a lo largo de las últimas décadas.35, 37-40

Hasta el momento, el desarrollado por Wells y cols35 es el que ha demostrado tener más fuerza y potencial metodológico para estimar la probabilidad pretest de TVP y el más exten-dido, aunque existen otros modelos validados. Dicho modelo clasifica los síntomas, signos y factores de riesgo de los pacientes sospechosos de TVP en criterios mayores y menores, e introduce como factor adicional la presencia o no de un diagnóstico alternativo de probabili-dad igual o superior al de TVP. (Tabla 3)

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Este modelo fue desarrollado y validado en Hamilton (Ontario) mediante análisis de regre-sión logística en 1995 en un estudio prospectivo multicéntrico de 529 pacientes, donde se ob-jetivó que la prevalencia de TVP mediante la flebografia como prueba diagnóstica, fue de 5% en los pacientes de bajo riesgo, 33% en los de medio, y 85% en los pacientes de alto riesgo.41 En 1997, los mismos autores publicaron una simplificación del modelo y establecieron una nueva estrategia diagnóstica que la combinaba con la repetición de ecodoppler en los de ries-go medio, y la realización de flebografia en los de alto con primera prueba negativa.40

Con dicha estrategia, la prevalencia según categorías de riesgo alta, media y baja fue de 50-75%, 17% y 3% respectivamente, y el riesgo de eventos tromboembólicos a los 3 meses de seguimiento fue de 0,65%. El estudio se adapta de forma más realista a la práctica diaria habitual, y demuestra que la utilización de un modelo clínico disminuye el número de pruebas diagnósticas a realizar.

ESCALA DE WELLS

Cáncer activo (tratamiento actual o en los 6 meses previos o paliativo) 1

Parálisis, paresia o enyesado o inmobilización reciente de la extremidad inferior 1

Encamamiento reciente durante 3 días o más o cirugía mayor, en las cuatro semanas previas

1

Dolor localizado a lo largo del sistema venoso profundo 1

Tumefación de una pierna completa 1

Aumento del perímetro de una pantorrilla más de 3 cm en comparación con la contralateral (asintomática) a la altura de tuberosidad tibial

1

Edema con fóvea (mayor en la pierna sintomática) 1

Circulación colateral superficial (no varices) 1

Diagnóstico alternativo igual o más probable que el de TVP -2

PROBABILIDAD Valoración de la probabilidad clínica tradicional

Alta 3 o más

Moderada 1 o 2

Baja 0 o menos

Valoración simplificada de la probabilidad clínica

TEP probable 2 o más

TEP improbable 1 o menos

TABLA 3. MODELO DE ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO DE WELLS

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Más recientemente el modelo de Wells modificado considera los mismos ítems que el pre-vio, pero añade el antecedente de ETEV documentada. Clasifica a los sujetos en base a impro-bable ((0-1 puntos) o probable (2 o más puntos)).

Dímero- D

El segundo pilar diagnóstico es la determinación del Dímero-D (DD). De los diversos mar-cadores biológicos de trombosis (monómeros de trombina, dímero-D, complejos de trom-bina-antitrombina, etc), el de mayor utilidad clínica para la ETEV es la cuantificación del Dímero-D (DD).

El Dímero-D es un producto específico de la degradación de la fibrina resultante de la diges-tión de la malla de fibrina de un trombo fresco por la acción de la plasmina.

Su valor reside en su sensibilidad elevada y el alto valor predictivo negativo (VPN), con lo que un resultado negativo serviría para descartar la ETEV sin necesidad de otras exploraciones más costosas.42

Su inconveniente mayor es su especificidad baja ya que los niveles de DD aumentan en pa-cientes con otras patologías en las que existe formación de fibrina y un sistema fibrinolítico eficiente, como es el caso de procesos infecciosos graves, neoplasia, estado postoperatorio, traumatismo, coagulación intravascular diseminada, embarazo, preclampsia, hepatopatía y otras enfermedades cardiovasculares.43

Asimismo, en la TVP, los niveles de DD se correlacionan con la extensión y localización del trombo (existen niveles más bajos en trombos pequeños y en localizaciones distales) y con la duración de los síntomas, con lo que podemos encontrar niveles normales transcurridos 14 días del inicio de los síntomas, y falsos negativos a partir de la 1ª semana según el punto de corte y en pacientes con tratamiento anticoagulante.44,45

Un aspecto a tener en cuenta es su diferente punto de corte según la edad del paciente. Los valores de DD aumentan con la edad perdiendo especificidad a medida que aumenta. Es por ello que en la actualidad constituye un punto de debate su aplicación en la clínica y aunque se aconseja ajustar los puntos de corte a la edad del paciente,46 no existe consenso sobre la utilidad de esta recomendación y su uso es variable entre instituciones.

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Una revisión sistemática de su papel concluye:47

• La determinación del DD mediante ELISA, aporta la major sensibilidad (aproximadamente 95%) y valor predictivo negativo para excluir TVP y/o TEP.

• Un DD negativo determinado por técnica rápida ELISA cuantitativo es tan util como una gamagrafia pulmonar o un ecodopller negativo para excluir TVP.

• Un DD positivo no ayuda a establecer el diagnostico de ETEV por su baja especificidad.

Por todo ello, constituye una prueba básica para despistaje de ETEV, independientemente de su localización. NO ES UNA PRUEBA DIAGNÓSTICA SINO EXCLUYENTE.

Ultrasonografia de Compresión Venosa (CUSP)

La ultrasonografia de compresión venosa (US) o ecodoppler de miembros inferiores es en la actualidad la prueba de elección en el despistaje de la TV. La ultrasonografia de compresión es no-invasiva, disponible, rentable, segura, cuya fiabilidad para el diagnóstico de TVP ha sido ampliamente demostrada.

Existen diferentes técnicas de US: La ultrasonografia de compresión con imagen venosa (en modo B a tiempo real); el doppler pulsado, con el que se puede detectar la presencia de flujo vascular a través del sonido o de registro espectral, y finalmente, el desarrollo del eco-do-ppler color que permitió obtener imágenes en color azul o rojo, en función de la dirección del flujo venoso. La aplicación de la US se basa en la compresibilidad de las venas ante la presión ejercida por el transductor o las maniobras de Valsalva. Se evalúa el sistema venoso profundo proximal desde vena ilíaca hasta la bifurcación de la vena poplítea.

Los criterios diagnósticos ecográficos son: imposibilidad de comprimir la vena, (que indi-ca la presencia de trombos en su interior), reducción o ausencia de flujo en el doppler-color, cambio de diámetro venoso anormal durante la maniobra de Valsalva, además de otros como existencia de segmento con contenido hiperecogénico trombos intraluminales, distensión ve-nosa y visualización de trombo flotante.48

La ultrasonografia de compresión venosa (US) o ecodoppler tiene una sensibilidad para el diagnóstico de TVP proximal sintomática de más del 95%, especificidad y elevado valor predictivo de más del 97%

TROMBOSIS VENOSA

Numerosos estudios demuestran su superioridad respecto a otras pruebas en el diagnós-tico de TVP en pacientes sintomáticos. Estudios prospectivos de nivel 1 que comparan de forma independiente y ciega el ecodoppler con la flebografía, demuestran una sensibilidad para el diagnóstico de TVP proximal sintomática de más del 95%, especificidad y elevado valor predictivo de más del 97%.49-52 Además, una de las utilidades más importantes del US respecto a otras TNI, es su habilidad de identificar otras causas alternativas a la TVP como es el caso de Baker’s, hematomas superficial o intramuscular, linfadenopatía, aneurisma de arteria femoral, tromboflebitis superficial, y abscesos.

Sin embargo, el eco-doppler tiene también algunas limitaciones que deben ser menciona-das. La sensibilidad diagnóstica desciende considerablemente en las TVP distales, mante-niéndose en un rango de 40-70% según distintas series.48,49,51 Al mismo tiempo, estudios de nivel 1 demuestran que la efectividad diagnóstica del ecodoppler desciende en la TVP proxi-mal en asintomáticos de alto riesgo, (p.e. pacientes tras cirugía ortopédica: prótesis total de cadera o de rodilla), ya que posee sensibilidad de 50-79%, especificidad de 96-97%, y un valor predictivo positivo de 58-79% según técnica aplicada.51,53

Por otro lado, los hallazgos en US deben interpretarse con cautela en caso de TVP crónica o recurrente al menos que se hubiera objetivado la normalización del sistema venoso, hallazgo que, según estudios prospectivos de seguimiento clínico a largo plazo, sólo ocurre en el 44-52% a los 6 meses y un 55% tras 1 año del primer episodio agudo.48

El US puede quedar también limitado tanto por características del paciente como obesidad, edema, dolor como por férulas y/o escayolas que limitan el acceso a la extremidad. Falsos po-sitivos potenciales son la compresión extrínseca de la vena por masa pélvica o por otra pato-logía perivascular. Pueden ocurrir resultados falsos negativos, además de en la TVP distal y la TVP en asintomáticos, en presencia de segmento venoso duplicado trombosado, o en las TVP localizadas en el territorio iliaco exclusivamente en pacientes obesos o con gas abdominal.

Con el fin de mejorar la sensibilidad diagnóstica del ecodoppler en las TVP distales e inten-tar identificar la progresión del trombo desde la zona distal al territorio proximal (proceso que ocurre en 20-30% de las TVP distales), varios autores investigaron la utilidad de realizar ecodoppler seriados a los pacientes con una primera prueba negativa con resultados favora-bles54-56 por lo que en la actualidad esta estrategia está incluida en algunos de los algoritmos diagnósticos de la TV.

TROMBOSIS VENOSA

Estrategias alternativas

La estrategia diagnóstica previamente desarrollada es la más aceptada, pero no la única. De hecho ya se ha expuesto como es posible elegir entre diferentes alternativas ante una misma situación. Es recomendable que cada centro validara la suya.

En la Figura 1 se muestra la estrategia propuesta en base a la probabilidad preprueba, dis-tinguiendose tres escenarios: baja probabilidad (Figura A), probabilidad moderada (Figura B) y alta probabilidad. (Figura C)

Baja probabilidad pretest

DÍMERO D

Negativo Negativo

Negativo

No TVP

No TVP

No TVP

Positivo Positivo

Positivo

TTO

TTO

ECO-DOPPLER PROXIMAL

ECO-DOPPLER PROXIMAL

US PIERNA

US PIERNA

Moderada probabilidad

pretest

DÍMERO D

Negativo Negativo

Negativo

No TVP

Positivo Positivo

Positivo

TTO

TTO

ECO-DOPPLER PROXIMAL

ECO-DOPPLER PROXIMAL

US PIERNA

US PIERNA

REPETIR EN UNA SEMANA

FIGURA 1.ALGORITMO DIAGNÓSTICO PROPUESTO POR AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS EN BASE A LA PROBABILIDAD PREPRUEBA (A, B, C)

A. BAJA PROBABILIDAD

B. PROBABILIDAD MODERADA

US: Ultrasonido

US: Ultrasonido

TROMBOSIS VENOSA

Esta estrategia ejemplariza la combinación de forma secuencial de diferentes herramientas diagnósticas: escala clínica de riesgo, DD y pruebas de imagen, para optimizar el proceso diagnóstico y se basa, aunque modificada, en la de la American College of Chest Physicians en base a la probabilidad preprueba.57

Frente a este planteamiento, el algoritmo propuesto por American Academy of Family Phy-sicians and the American College of Physicians (Figura 2) propone otra estrategia basda en el modelo clínico y las pruebas de imagen.

C. ALTA PROBABILIDAD

US PIERNA

US PIERNA

Alta probabilidad pretest

Negativo

Negativo

Positivo

Positivo

ECO-DOPPLER PROXIMAL

REPETIR EN UNA SEMANA

REPETIR EN UNA SEMANA

TTODÍMERO D

No TVP

Chest 2012; 141:7S-47S

TROMBOSIS VENOSA

Chest 2012; 141:7S-47S

Compresión ultrasonográfica

Compresión ultrasonográfica

Compresión ultrasonográfica

Aplicación del modelo clínico al pretest de probabilidad de TVP

Venografía VenografíaRepetir ultrasonografía en una semana

Normal

Normal Normal

Normal

Anormal Anormal

No TVP

No TVP No TVP

No TVP

TVP

TVP TVP

TVP

TVP

Anormal

Anormal Anormal

Anormal

Normal Normal

BAJO ALTOMODERADO

No diagnóstica proximal US

Negativo Negativo

Negativo

Tratar

No TVP No TVP

No TVP

Positivo Positivo

Positivo

Venografía

Venografía

Repetir proximal US en una semana

Repetir proximal US en una semana

Dímero DModerado / AltoVenografía Tratar

TVP RECURRENTE

FIGURA 2.ALGORITMO DIAGNÓSTICO PROPUESTO POR AMERICAN ACADEMY OF FAMILY PHYSICIANS AND THE AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS

US: Ultrasonido

TROMBOSIS VENOSA

Adicionalmente, existen otras alternativas como es la realización de la ecografía como pri-mera prueba diagnóstica, antes de DD, aplicada en algunos centros. También existe variabili-dad en realizar una ecografía de toda la extremidad inferior o solamente proximal. Los pasos a seguir según se realice de toda la extremidad o solo proximal difieren dada la diferente sen-sibilidad para diagnósticar TVP. La realización de una ecografía de toda la extremidad permite descartar TVP salvo la localización iliaca, mientras que la negatividad de una proximal en un sujeto de alto riesgo obligaría a repetir la ecografía en los próximos días o realizar una de toda la extremidad.

Otras pruebas de imagen

Angio-Resonancia Magnética

La angio-resonancia magnética con gadolinio es un método no invasivo y seguro en el diag-nóstico de la ETEV.

Es una prueba no invasiva que obtiene la señal de la sangre venosa y detecta la presencia de trombos a partir de la existencia de defectos de repleción. La RMN dirigida al trombo visualiza directamente la presencia del trombo y permite cifrar la antigüedad del mismo con bastante precisión ya que lo visualiza dependiendo de la producción de metaglobulina por este mismo trombo.58

• Tiene una buena sensibilidad y especificidad para la detección de trombosis en venas pélvicas y femorales comparable a la flebografia (96-100% y 95-100% respectivamente), mantiene sensibilidades del 92% en las TVP distales y una buena correlación interob-servacional (0,89-0,98).59

• Es capaz de diferenciar una TVP sintomática aguda de una crónica.

• Permite la identificación de otras patologías alternativas (celulitis, edema, varices, hema-tomas, tromboflebitis superficial, miositis, y adenopatías).

Existe menos información disponible sobre la RMN en el diagnóstico de TVP en pacientes asintomáticos.

TROMBOSIS VENOSA

La RMN tiene las siguientes ventajas:

• La posibilidad de realizar una exploración conjunta y simultánea de pulmón y extremidades inferiores.

• Es útil en determinadas situaciones como el embarazo, trombosis en venas suprainguina-les y pacientes con férulas y en las TVP distales donde las otras TNI son pocos sensibles.

• No necesita cateterización de vasos ni radiaciones ionizantes.

• Al no utilizar contraste, no hay riesgo de hipersensibilidad ni de toxicidad renal.60,61

Sus limitaciones principales son su coste elevado y su escasa disponibilidad, aunque esta última es cada vez mayor. Requiere de la cooperación del paciente y esta contraindicado en pacientes que tengan dispositivos metálicos o claustrofobia.

Tomografia computarizada (TC)

Cada vez se dispone de más experiencia en el diagnóstico de TVP mediante (TC). El protocolo mas extendido es el que en la misma exploración valora las arterias pulmonares y las venas subdiafragmáticas, incluidas las de las extremidades inferiores sin requerir punciones ni contraste adicionales.62 Sus resultados parecen tan adecuados como los del ecodoppler en el diagnóstico de las TVP femoroiliacas, sin embargo, en la actualidad no ocupa un primer lugar aunque con una gran potencialidad para simplificar el diagnóstico. Todos estos comentarios son aplicables al diagnóstico de la TVP de miembros superiores.

En la Tabla 4 se muestran las ventajas y desventajas de las diferentes pruebas diagnosticas objetivas de TVP.

TROMBOSIS VENOSA

Técnica Ventajas Limitaciones

Flebografía

SensibilidadEspecificidad

Generalmente disponibleDiferencia TVP aguda de crónica

Menor variación interobservacionalLa más fiable en la TVP distal

InvasivaCostosa

Contraindicada en IR y en alérgicos al contraste

Efectos secundarios (dolor, TVP)No portátil

Pletismografía de impedancia

No invasivaNumerosos estudios realizados

Segura en TVP proximal sintomática BarataPortátil

No radiación

Dependiente del técnicoEn TVP asintomática

En TVP distalTrombos no obstructivos

Más falsos positivosNo útil en TVP de MMSS

No útil con férulas/escayolasNo útil para realizar diagnósticos

alternativos

Ultrasonografía de compresión venosa

No invasivaDisponible

Numerosos estudios realizados Segura en diagnóstico de TVP

sintomático proximal

Útil en TVP de MMSSCapaz de diagnosticar otras patologías

alternativasRelativamente barata

PortátilNo radiación

Escasas contraindicaciones

Dependiente del técnicoMenos fiable TVP crónicas

En TVP asintomáticasEn TVP distal

Poco útil en TVP pélvicasNo útil con férulas/escayolas

Con gran edema u obesidad mórbida

Resonancia magnética nuclear

SensibleEspecífica

SeguraDisponible

TVP pélvica/vena cavaTVP de MMSS

Diagnósticos alternativosNo-radiación ionizante

No necesidad de contrasteDiferencia TVP aguda de crónica

Posible utilidad en diagnóstico de TEP

CaroClaustrofobia

No portátilTVP distal

Con obesidad mórbidaCon estructuras metálicasRequiere radiólogo experto

Sólo resultados de estudios de nivel 2

Tomografía computarizada

SensibleEspecifica

SeguraDisponible

TVP pélvica/vena cavaTVP de MMSS

Diagnósticos alternativos Diferencia TVP aguda de crónica

Posible utilidad en diagnóstico de TEP

CaroNo portátilTVP distal

Requiere radiólogo expertoRadiación ionizante

Necesidad de contraste

TABLA 4. VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LAS DIFERENTES PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN EL DIAGNÓSTICO DE TV AGUDA

TROMBOSIS VENOSA

Requerimientos para el diagnóstico de TVP

• Utilizar un modelo validado de estratificación de riesgo (por ej. Escala de Wells) junto a la determinación de DD.

• En pacientes seleccionados con baja probabilidad preprueba, la ecografía no es necesaria salvo que no esté disponible el DD o éste sea positivo.

• La ecografía está indicada en los sujetos de riesgo medio o alto y su repetición en aquellos con sospecha de TVP distal en los que la primera ecografía es negativa.

La ecografía Doppler es la técnica de imagen de elección para diagnóstico de TVP salvo que no esté disponible o en caso de TVP recurrente.

TRATAMIENTO

Existen varias guías clínicas de tratamiento y manejo de la TVP pero, sin ningún género de dudas, las más seguidas son:

– Guía basada en la evidencia de la American College of Chest Physicians (ACCP) actualizadas por última vez en el año 2016.63,64

– Guía de la European Society of Cardiology.65

Según esta guía el tratamiento de la TVP se compone de tres fases, la aguda o inicial de entre 5 a 10 días de duración, la fase a largo plazo de 3 a 6 meses de duración y finalmente la fase de tratamiento extendido o ampliado (indefinido con evaluación periódica del riesgo/beneficio) en aquellos casos en que se considere indicado. (Figura 3)

Fases de la anticoagulación

Inicial Largo plazo Extendida (0 a �7 días) ( �7 días a �3 meses) (�3 meses a indefinido)

Parenteral* Antagonistas de la vitamina K u otro agente†

*Heparina, Heparina de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux †Incluye HBPM, dabigatrán, rivaroxabán

• Rivaroxabán• Apixabán

• Aspirina• Apixabán

FIGURA 3.TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA (TVP): FASES DE LA ANTICOAGULACIÓN (según la 9 ed. de la ACCP)64

TROMBOSIS VENOSA

Tratamiento de la fase aguda o inicial

El objetivo principal del tratamiento de la fase aguda es evitar la progresión del trombo y su embolización y en consecuencia es un requisito esencial que el fármaco anticoagulante utilizado tenga un rápido inicio de acción.

El objetivo principal del tratamiento de la fase aguda es evitar la progresión del trombo y su embolización y en consecuencia es un requisito esencial que el fármaco anticoagulante utilizado tenga un rápido inicio de acción

Farmacoterapia

Tratamiento clásico

El tratamiento inicial y de forma exclusiva con antagonistas de la vitamina K (AVK) está contraindicado ya que un ensayo aleatorizado mostró una mayor y significativa tasa de recu-rrencias sintomáticas y asintomáticas en aquellos pacientes tratados únicamente con AVK, en comparación con los tratados con heparina y AVK.66

Cuando la sospecha diagnostica es alta, la recomendación es iniciar el tratamiento antes de que la ultrasonografía por compresión confirme el diagnóstico.63

La recomendación es iniciar el tratamiento con heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, rivaroxabán o apixabán. El uso de dabigatrán y edoxa-bán en la fase aguda o inicial no está recomendada ya que estas moléculas carecen de estudios en fase II en la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y las dosis utilizadas en las fases a largo plazo y de extensión proceden de estudios en fase 2 en pacientes con fibrilación auricular.

Sin duda la mayor experiencia disponible es con las HBPM seguidas de AVK. Un reciente metaanálisis67 compara la eficacia y la seguridad de las diferentes estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa, tomando como “gold-standard” el tratamiento con HBPM seguido de AVK, muestra que por lo que hace refe-rencia a la eficacia no hay diferencias en las diferentes estrategias con excepción de la HNF seguida de AVK que es inferior; mientras que, por lo que hace referencia a la seguridad, las estrategias más seguras son las de apixabán seguida de la de rivaroxabán.

Cuando se utilice una HBPM la recomendación es utilizar la posología de una vez al día, siempre que se utilice la misma dosis que la utilizada cuando se administra cada 12 horas. Un metaanálisis68 sugiere que las hemorragias y las recurrencias son menos frecuentes cuando

TROMBOSIS VENOSA

la HBPM se administra dos veces al día, pero, las diferencias con la administración de una vez al día no fueron significativas. La HBPM debe de administrase un mínimo de cinco días y se aconseja solapar desde el primer día los AVK hasta que el International Normalized Ratio (INR) sea superior a 2 en dos determinaciones separadas entre sí 24 horas.

Los polimorfismos genéticos son responsables del 60% de la variabilidad del efecto an-ticoagulante de los AVK. En los últimos años se han desarrollado test farmacogenéticos con la finalidad o intención de aumentar el tiempo en rango terapéutico (TRT), en particular a lo largo de las primeras semanas. La experiencia disponible es escasa y si bien, algunos estu-dios sugieren su utilidad;69,70 su elevado coste hace que no sean coste-eficaces, por lo que muy probablemente su uso no se va a generalizar.

Tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales de acción directa

Los AVK son unos anticoagulantes eficaces, pero tienen múltiples inconvenientes entre los que cabría mencionar la variabilidad de su acción anticoagulante interindividual, por poli-morfismos genéticos responsables del 50 al 60% de variabilidad de las dosis necesarias,71 e intraindividual por su interacción con alimentos y con múltiples fármacos.72 Además, su ventana terapéutica es muy estrecha, en un INR entre 2 y 3, de manera que cuando el INR es inferior a 2 la incidencia de recurrencias aumenta mientras que cuando es superior a 3 lo que aumenta son las hemorragias. Estos inconvenientes obligan en la práctica clínica diaria a que a todos los pacientes anticoagulados con AVK se les deba de monitorizar el INR con la finalidad de ajustar las dosis.

Una ventaja de los fármacos AVK era que disponemos de antídoto, la vitamina K; sin embar-go, hay que tener presente que aun administrada por vía endovenosa tarda de 12 a 24 horas en revertir el efecto anticoagulante por lo que en situaciones urgentes; sangrado mayor o ne-cesidad de una intervención quirúrgica que no admite demora, no nos queda más opción que utilizar factores procoagulantes como el concentrado del complejo protrombínico.73

Todos estos inconvenientes de los AVK, unidos al creciente número de pacientes anticoagu-lados, han hecho que se investigaran nuevos fármacos anticoagulantes que soslayaran estos inconvenientes. Los nuevos anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) van dirigidos contra una única diana de los factores de la coagulación. El ximelagatraán fue la prueba de eficacia de que un inhibidor de un solo factor de la coagulación era eficaz,74 si bien hubo de retirarse por problemas de hepatotoxicidad.

TROMBOSIS VENOSA

Hoy disponemos ya de cuatro ACOD:

• Dabigatrán etexilato75 un inhibidor directo del factor II

• Rivaroxabán76

• Apixabán77

• Edoxabán78

Todos ellos inhibidores directos del factor Xa. Todos ellos tienen un inicio y cese de acción rápido; no tienen interacciones con alimentos y muchas menos interacciones con fármacos que los AVK; su efecto farmacocinético y farmacodinámico es predecible, lo cual hace que se puedan administrar a dosis fijas y sin necesidad de monitorización y, además, los estudios han demostrado que son coste-eficaces.

Afortunadamente, desde hace ya bastantes meses, disponemos de un antídoto específico para el dabigatrán, el idarucizumab79 y en muy poco tiempo podremos disponer de un antídoto para los antifactor Xa, el andexanet alfa.80,81 (Figura 4)

Tromboembolismo venoso recurrente y hemorragia grave

Comparación de tratamientoHazard Ratio

Intervalo de confianza 95%

A favor del tratamiento comparador

A favor de heparina de bajo peso molecular +

antagonista de vitamina K

Antagonista de vitamina K + heparina no fraccionadaTEV recurrente 1,42 (1,15-1,80)Hemorragia grave 1,19 (0,90-1,58)Fondaparinux + antagonista de vitamina KTEV recurrente 1,01 (0,65-1,62)Hemorragia grave 1,07 (0,65-1,70)Heparina de bajo peso molecular + dabigatránTEV recurrente 1,11 (0,67-1,80)Hemorragia grave 0,74 (0,46-1,26)Heparina de bajo peso molecular + edoxabánTEV recurrente 0,83 (0,46-1,49)Hemorragia grave 0,84 (0,51-1,39)RivaroxabánTEV recurrente 0,90 (0,57-1,41)Hemorragia grave 0,55 (0,35-0,89)ApixabánTEV recurrente 0,84 (0,46-1,51)Hemorragia grave 0,31 (0,15-0,62)Heparina de bajo peso molecularTEV recurrente 0,99 (0,70-1,42)Hemorragia grave 0,71 (0,42-1,31)

0,1 1,0 10Hazard ratio (IC 95%)

FIGURA 4.TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE INICIAL O AGUDA. EFICACIA COMPARATIVA DE LAS DIFERENTES ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS64

TROMBOSIS VENOSA

Los cuatro ACOD se han estudiado en ensayos en fase 3 para evaluar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa; TVP o embolia pulmonar (EP). En todos ellos la variable principal de eficacia fue la ETV recurrente o la muerte por ETV mientras que la variable principal de seguridad fueron la hemorragia mayor (HM) en el de dabigatrán y apixabán y una variable compuesta de HM más hemorragia no mayor clínica-mente relevante (HNMCR) en los de rivaroxabán y edoxabán. En todos ellos el comparador fue el tratamiento convencional con HBPM seguido de AVK con un INR entre 2 y 3 y en todos ellos se excluyeron a los pacientes con enfermedad renal crónica estadio 4 o 5. (Figuras 5 , 6 y 7)

ACOD (n/N)

AVK(n/N) RR (IC 95%) RR (IC 95%) p

AMPLIFY 59/2609 (2,3%) 71/2635 (2,3%) 0,84 (0,60-1,18) 0,31

EINSTEIN-DVT 36/1731 (2,1%) 51/1718 (3,0%) 0,70 (0,46-1,07) 0,10

EINSTEIN-PE 50/2419 (2,1%) 44/2413 (1,8%) 1,13 (0,76-1,69) 0,54

Hokusai-VTE 66/4118 (1,6%) 80/4122 (1,9%) 0,83 (0,60-1,14) 0,25

RE-COVER 30/1274 (2,4%) 27/1265 (1,9%) 1,10 (0,66-1,84) 0,71

RE-COVER II 30/1279 (2,3%) 28/1289 (2,2%) 1,08 (0,65-1,80) 0,77

Combinado (al azar) 271/13430 (2,0%) 301/13442 (2,2%) 0,90 (0,77-1,06) 0,21

0,2 1 5

A favor DOAC A favor VKA

FIGURA 5.TRATAMIENTO DE LA TVP: EFICACIA DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO CLÁSICO DE HBPM SEGUIDO DE AVK67

Primera recurrencia de la ETV o muerte relacionada con la ETV

RR: Riesgo Relativo

TROMBOSIS VENOSA

ACOD (n/N)

AVK(n/N) RR (IC 95%) RR (IC 95%) p RAR (IC 95%)

AMPLIFY 15/2676 (0,6%) 49/2689 (1,8%) 0,31 (0,17-0,55) 0,0001 -1,26% (-1,84% a -0,68%)

EINSTEIN-DVT 14/1718 (0,8%) 20/1711 (1,2%) 0,70 (0,35-1,38) 0,30 -0,35% (-1,02% a 0,31%)

EINSTEIN-PE 26/2412 (1,1%) 52/2405 (2,2%) 0,50 (0,31-0,80) 0,004 -1,08% (-1,80% a -0,37%)

Hokusai-VTE 56/4118 (1,4%) 68/4122 (1,9%) 0,85 (0,60-1,21) 0,37 -0,24% (-0,76% a 0,28%)

RE-COVER 22/1273 (1,7%) 29/1266 (2,3%) 0,75 (0,44-1,31) 0,31 -0,56% (-1,65% a 0,53%)

RE-COVER II 15/1280 (1,2%) 22/1288 (1,7%) 0,69 (0,36-1,32) 0,26 -0,54% (-1,46% a 0,38%)

Combinado (al azar)

148/13477 (1,1%)

238/13481 (1,8%) 0,61 (0,45-0,83) 0,002

-0,68% (-1,07% a -0,30%)

0,1 1 10

A favor DOAC A favor AVK

FIGURA 6.TRATAMIENTO DE LA TVP: SEGURIDAD DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO CLÁSICO DE HBPM SEGUIDO DE AVK67

Hemorragias mayores

RR: Riesgo Relativo; RAR: Relación Absoluta de Riesgo

Hemorragias intracraneales, fatales, gastrointestinales mayores y no mayores pero clínicamente relevantes

Agrupado ACOD (n/N)

Agrupado AVK(n/N)

RR (IC 95%)

RR (IC 95%) p RAR (IC 95%)

Hemorragia intracraneal

15/13477 (0,1%) 43/13841 (0,3%) 0,37 (0,21-0,68) 0,001 -1,17% (-0,30% a -0,03%)

Hemorragia fatal 7/13477 (0,1%) 22/13841 (0,2%) 0,36 (0,15-0,84) 0,02 -0,08% (-0,16% a -0,01%)

Hemorragia GI mayor 63/13477(1,1%) 52/13841 (2,2%) 0,78 (0,47-1,31) 0,35 -0,12%

(-0,37% a 0,13%)

Hemorragia CRNM 854/13477 (6,3%) 1103/13841 (8,0%) 0,73 (0,58-0,93) 0,01 -1,88%

(-3,24% a -0,52%)0,1 1 10

A favor DOAC A favor AVK

FIGURA 7.TRATAMIENTO DE LA TVP: SEGURIDAD DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO CLÁSICO DE HBPM SEGUIDO DE AVK67

RR: Riesgo Relativo; RAR: Relación Absoluta de Riesgo

TROMBOSIS VENOSA

Dabigatrán se estudió en dos ensayos: RE-COVER82 (n = 2.553) y RE-COVER II83 (n = 2.554); doble ciego, en los que los pacientes tras recibir un mínimo de 5 días de enoxaparina eran aleatorizados a recibir dabigatrán 150 mg/12 h o warfarina durante 6 meses. Un análisis agrupado de los datos de los dos ensayos84 mostró que en cuanto a la eficacia dabigatrán no fue inferior (HR 1,09; IC 95% 0,76 – 1,57) y si mostró superioridad en la seguridad ya que si bien en la tasa de HM no hubo diferencias desde la aleatorización, si las hubo en la fase de tratamiento oral doble ciego (HR: 0,60; IC 95%: 0,36 – 0,99) y la tasa de cualquier hemorragia fue significativamente inferior con dabigatrán (HR: 0,70; IC 95%: 0,61 – 0,79).

Rivaroxabán se estudió en dos grandes ensayos en fase 3, el EINSTEIN – DVT85 (n = 3.449) y el EINSTEIN–EP86 (n = 4.832); los dos fueron abiertos y los pacientes aleatorizados a recibir rivaroxabán (15 mg/12 h durante 3 semanas seguidos de 20 mg/24 h) o enoxaparina y AVK du-rante 3, 6 o 12 meses a criterio del investigador. El análisis de los datos agrupados de ambos estudios87 con un total de 8.281 pacientes mostró que con relación a la eficacia rivaroxabán mostró no inferioridad (HR 0,87; IC 95%:0,66-1,19); tampoco hubo diferencias en la variable compuesta de seguridad de HM más HCR (HR:0,93; IC 95%:0,81-1,06), pero sí mostró una significativa superioridad sobre el tratamiento convencional en la variable de HM (HR:0,54; IC 95%:0,37 – 0,79, p=0,0018).

Apixabán se evaluó en el ensayo en fase 3 AMPLIFY88 en el que 5.244 pacientes con TVP o EP fueron aleatorizados a recibir apixabán (10 mg/12h durante una semana seguida de 5 mg/12 h) o tratamiento convencional con enoxaparina y warfarina durante 6 meses. Apixabán mostró no inferioridad en la eficacia (RR: 0,84; IC 95%:0,60-1,18); mientras que mostró superioridad en la seguridad, tanto en la variable de HM (RR: 0,31; IC 95% 0,17-0,55, p=0,001) como en la variable compuesta de HM más HCR (RR: 0,44; IC 95%: 0,36-0,55, p<0,001).

Edoxabán fue el último ACOD en ser evaluado a través del ensayo en fase 3 HOKUSAI89 en el que un total de 8.240 pacientes (4.921 con TVP y 3.319 con EP) fueron aleatorizados, tras recibir un mínimo de 5 días de enoxaparina, a recibir edoxabán 60 mg/24 h o 30 mg/24 h en aquellos pacientes con un peso inferior a 60 Kg o un aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min o warfarina. Edoxabán se mostró no inferior en la eficacia (HR: 0,89; IC 95%:0,70-1,13) mientras que mostró superioridad en la seguridad (HR: 0,81; IC 95%:0,71-0,94, p=0,004).

TROMBOSIS VENOSA

Trombólisis

El uso de fibrinolíticos para el tratamiento de la TVP en su fase más inicial, de forma ideal en los primeros 3 a 5 días, es una estrategia teóricamente atractiva por su efecto de lisar el trombo consiguiéndose así una rápida repermeabilización de la vena ocluida, así como la preservación de la función valvular y por consiguiente la posible menor incidencia de síndrome postrombótico (SPT); sin embargo, la incidencia de hemorragias mayores es más elevada y no ha demostrado una reducción de las tasas de recurrencias, embolias pulmonares o muertes.90

Con la finalidad de reducir las hemorragias, en los últimos años se ha incrementado el uso de trombólisis dirigida por catéter (TDC). Un estudio aleatorizado reciente, con una muestra de 209 pacientes con TVP ileofemoral, aquellos que recibieron tratamiento con TDC más an-ticoagulación mostraron una mayor tasa de repermeabilización a los 6 meses (65,9% vs 43%, p=0,012) y la frecuencia de SPT a los dos años fue menor en los tratados con TDC (41,1% vs 55,6%; p=0,047) con escasas hemorragias mayores.91

Sin embargo, un estudio más reciente de diseño observacional utilizando bases de datos de altas hospitalarias con un total de 3.649 tratados con TDC y en el que los resultados monitori-zados fueron la mortalidad intrahospitalaria, las hemorragias, la estancia media y los costes; mostró que en los pacientes tratados con TDC más anticoagulación convencional comparado con los tratados únicamente con anticoagulación convencional no hubo diferencias en la mor-talidad intrahospitalaria (1,2% vs 0,9%; OR: 1,85); pero si hubo diferencias en las frecuencias de transfusiones (11,1% vs 6,5%; OR: 1,85; IC 95%: 1,57-2,20), de embolia pulmonar (17,9% vs 11,4%; OR: 1,69; IC 95%: 1,49-1,94), de hemorragias intracraneales (0,9% vs 0,3%; OR: 2,72; IC95% 1,40-5,30), y de inserción de filtro de cava (34,8% vs 15,6%; OR: 2,89; IC 95%: 2,58 – 3,23). La estancia media y los costes fueron también superiores en los tratados con TDC.92

El debate sobre la TDC parece, al menos temporalmente, zanjado tras la publicación de los resultados del ensayo clínico aleatorizado ATTRACT93 con 692 pacientes incluidos con TVP proximal comparaba dos ramas de tratamiento, anticoagulación convencional frente a trom-bólisis farmacomecánica dirigida por catéter. No hubo diferencias en la frecuencia de SPT a los 24 meses (47% frente a 48%) aunque sí más hemorragias mayores a los 10 días en el grupo de intervención (1,7% frente a 0,3%, p=0,049), sin diferencias en la tasa de recurrencias en ambos grupos a los 24 meses. No hubo tampoco diferencia en la valoración de la calidad de vida en ambos grupos de tratamiento aunque sí un menor porcentaje de SPT moderados - graves en el grupo de trombólisis farmacomecánica a los 6, 12, 18 y 24 meses de seguimiento (p<0,01).

A la luz de las evidencias disponibles, parece razonable reservar el tratamiento con fibri-nolíticos ya sea por vía sistémica o TDC en aquellos casos con compromiso de la circulación arterial (flegmasía cerúlea dolens).

TROMBOSIS VENOSA

Filtro de cava

El uso de filtros extraíbles de la vena cava inferior (FVC) en el tratamiento de la TVP está únicamente indicado en aquellos casos en que la anticoagulación está contraindicada o bien, cuando hay un fracaso en tratamiento de este, y en el caso de la TVP estamos hablando de la aparición de una EP.63,94,95

Una de las complicaciones más frecuentes de los FVC es la trombosis de este, por lo que la recomendación es anticoagular al paciente una vez se haya resuelto o desaparecido la cir-cunstancia que contraindicaba la anticoagulación y mantener la anticoagulación un mínimo de tres meses y retirar el filtro extraíble tan pronto como sea prudente hacerlo.

Los FVC si bien disminuyen la incidencia de EP aumentan el riesgo de TVP. Un reciente estudio demuestra que disminuyen la mortalidad por EP en pacientes con elevado riesgo de sangrado.96

Otros planteamientos terapéuticos y de prevención

Reposo o deambulación precoz

Una actitud ampliamente implantada en la práctica clínica habitual es ordenar el reposo absoluto en los pacientes con TVP con el argumentario de que la posición de ortostatismo y la deambulación podrían propiciar el desprendimiento del trombo y provocar así una embolia pulmonar.

La deambulación precoz no solo no es perjudicial35 si no que es beneficiosa en términos de reducción del SPT a un año

Las evidencias científicas disponibles, si bien escasas, sugieren que la deambulación precoz no solo no es perjudicial97 si no que es beneficiosa en términos de reducción del SPT a un año.98 Si el dolor y el edema son intensos, pueden retrasar el inicio de la deambulación y la necesidad de aplicar analgesia.

TROMBOSIS VENOSA

Tratamiento hospitalario vs ambulatorio

Antes de la aparición de las HBPM, la opción de un tratamiento ambulatorio de la TVP era simplemente imposible ya que los pacientes requerían ingreso hospitalario para recibir tra-tamiento con HNF y los consecuentes controles de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). La aparición de las HBPM supuso la posibilidad de que los pacientes recibieran trata-miento de forma ambulatoria. Un metaanálisis99 identificó 6 ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparaba el tratamiento ambulatorio con HBPM con el tratamiento en régimen de internamiento; y, demostró que el tratamiento ambulatorio es seguro y eficaz.

Además, el tratamiento ambulatorio supone una mejoría en la calidad de vida de los pa-cientes así como un importante ahorro en los costes del tratamiento de la TVP al evitarse el ingreso de los pacientes.

El tratamiento ambulatorio de las TVP es una práctica habitual desde hace muchos años en algunos países, y cada vez más frecuente en el nuestro. La aparición de los ACOD sin duda ha supuesto un nuevo impulso al desplazamiento ambulatorio del tratamiento de la TVP, por la simplificación de este; en particular con aquellos fármacos, como rivaroxabán y apixabán, que se utilizan desde el inicio del tratamiento.

Un aspecto muy importante a la hora de tomar la decisión de que enfermo es tributario de recibir tratamiento ambulatorio, es la estratificación de aquellos con un bajo riesgo de pre-sentar complicaciones.100,101 Además, para ser tributarios de recibir tratamiento ambulatorio, se deben de cumplir una serie de requisitos como son, unas condiciones de habitabilidad aceptables, apoyo familiar, acceso telefónico y proximidad geográfica al hospital por si hubiera complicaciones.

Medias de compresión elástica

Hasta hace muy poco tiempo era práctica habitual el uso precoz y durante 24 meses de me-dias de compresión fuerte (30-40 mmHg) para la prevención del SPT en base a dos estudios aleatorizados con 315 y 180 pacientes102,103 que sugerían que el uso de las mismas prevenía el desarrollo del SPT hasta en un 50% de los casos; sin embargo, recientemente un ensayo clínico aleatorizado, el ensayo SOX,104 con más de 800 pacientes demostró que el uso precoz de las medias de compresión elástica no previenen el desarrollo del SPT.

TROMBOSIS VENOSA

Con posterioridad a la publicación de los resultados del ensayo SOX, se han publicado muy recientemente los resultados de otros dos ensayos aleatorizados. En el estudio IDEAL DVT,105 con un total de 865 pacientes, los autores estudian la eficacia de una estrategia individuali-zada en el uso de las medias de compresión elástica (30 – 40 mmHg) en la que los pacientes tras 6 meses de usar las medias, en aquellos con una puntuación en la escala de Vilalta de 4 o menos dejaron de usar las medias mientras que aquellos con puntuación superior conti-nuaron hasta completar los 24 meses. La estrategia individualizada mostró no inferioridad en comparación con el tratamiento convencional de 24 meses de duración en la prevención del SPT (29% vs 28%; OR: 1,06; IC 95%: 0,78 – 1,44).

El otro ensayo,106 un subestudio pre-especificado del ensayo IDEAL DVT, los autores inves-tigaron el efecto de una compresión (35 mmHg) inmediata después del diagnóstico y durante 24 horas sobre la obstrucción venosa residual a los 5,3 meses, la incidencia de SPT a los 5,6 y 24 meses y la tasa de recurrencias. La compresión inmediata se asoció a una reducción ab-soluta del 20% en la obstrucción venosa residual, y esta se asoció a una reducción absoluta del 8% en la incidencia de SPT a los 24 meses. No hubo diferencias en la tasa de recurrencias.

Tratamiento en la fase a largo plazo

El objetivo del tratamiento en esta fase es evitar o reducir las recurrencias secundarias a la reactivación del trombo inicial.

Farmacoterapia

Si bien tanto la ACCP63,64 con la ESC65 recomiendan el uso de los ACOD por encima del tra-tamiento convencional de HBPM seguido de AVK, en nuestro país este tratamiento no está financiado por el Servicio Nacional de Salud, a pesar de que el tratamiento recomendado de tres meses en los estudios de coste-eficacia tienen una posición de superioridad (son más baratos) sobre el tratamiento convencional de HBPM + AVK; mientras que en el tratamiento con duración de 6 y 12 meses son coste-eficaces; por lo que, sin duda los fármacos utiliza-dos más frecuentemente son los AVK, si bien, en esta fase del tratamiento pueden utilizarse también las HBPM; en particular, en los pacientes con TVP en el contexto de un cáncer ,por su eficacia superior y en las pacientes embarazadas, por el efecto teratógeno de los AVK y la contraindicación de los ACOD en embarazadas.

Posología

Por lo que hace referencia a la posología de los fármacos utilizados; ya se ha mencionado an-teriormente los inconvenientes de los AVK, variabilidad de su efecto anticoagulante por polimor-fismos genéticos e interacciones con alimentos y fármacos, por lo que posología es variable, pero la intensidad de la anticoagulación, medida por el INR, recomendada es entre 2 y 3.

TROMBOSIS VENOSA

La posología de las HBPM depende la que se utilice, en el caso de enoxaparina se aconseja 1 mg/Kg/12 h; en el caso de dalteparina 200 U/Kg/24 h; en el caso de tinzaparina 175 u/Kg/24 h y finalmente en el caso de bemiparina 115 u/Kg/24 h.

En cuanto a los ACOD, la posología en el caso de dabigatrán es de 150 mg/12 h; de 20 mg/24 h en el caso de rivaroxabán, de 5 mg/12 en el caso de apixabán y en el caso de edoxabán de 60 mg/24 h o bien 30 mg/24 h en caso de un peso corporal < a 60 Kg o un aclaramiento de crea-tinina entre 15 y 50 ml/min.

Duración del tratamiento

El riesgo de recurrencias una vez finalizado el tratamiento depende en parte de la duración de este en la fase a largo plazo,107 de manera que la tasa de recurrencias cuando el trata-miento en esta fase es inferior a 3 meses es significativamente superior en comparación a cuando el tratamiento dura 3, 6, 12 o 24 meses; por lo que la duración mínima recomendada es de 3 meses; si bien es práctica muy habitual seguir tratamiento durante 6 meses.63,108 La tasa de recurrencias una vez finalizado el tratamiento depende también de la forma en que se presenta la ETV, de forma que las recurrencias son más frecuentes en los que se presen-tan como una EP en comparación con los que se presentan como una TVP proximal y en estos más frecuentes que los que se presentan como una TVP distal.107

Ahora bien, independientemente de si la duración del tratamiento anticoagulante en la fase a largo plazo sea de 3 meses, 6, 12, 24 o 48 meses, una vez finalizado el tratamiento anticoa-gulante el riesgo de recurrencia depende de las circunstancias en las que se ha producido la TVP, si esta es provocada, no provocada o sin factor desencadenante, si es un segundo episo-dio de TVP idiopática o si ocurre en un paciente con cáncer activo.109

Tratamiento extendido, ampliado o indefinido

El objetivo de la fase del tratamiento extendido o indefinido en el tiempo es evitar las recu-rrencias una vez finalizado el tratamiento a largo plazo, es decir la prevención secundaria de la ETV. (Figura 8)

Tanto la ACCP64 como la International Society of Thrombosis and Haemostasis110 sugieren un tratamiento indefinido en aquellos pacientes con una TVP proximal no provocada y bajo riesgo hemorrágico.

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1,0 o 1,5 3 6 12 o 27

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Localización del TEV InicialEmbolismo pulmonarTrombosis venosa profunda proximalTrombosis venosa profunda distal

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FIGURA 8.TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO.RIESGO DE RECURRENCIA

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Selección de los pacientes tributarios de recibir tratamiento anticoagulante extendido

La decisión de seguir un tratamiento anticoagulante extendido está dominada por el riesgo de recurrencia y de forma secundaria, influida por el riesgo de hemorragias y también por las preferencias del paciente, por lo que la decisión tiene que ser personalizada.

Reducción de recurrencias con tratamiento anticoagulante: eficacia.

El tratamiento anticoagulante indefinido con AVK, con una intensidad de tratamiento con un INR entre 2 y 3, reduce las recurrencias de la ETV en un 90% (RR: 0,12; IC 95%: 0,05-0,25).63 (Figura 9)

Comparaciones directas e indirectas han mostrado una reducción similar con el uso de dabigatrán,111 rivaroxabán112 o apixabán.113 El tratamiento extendido con HBPM es también muy eficaz, pero, al ser de administración parenteral raramente se utiliza en esta fase con excepción de los pacientes con cáncer activo, en los que las HBPM han demostrado ser más eficaces que los AVK en la prevención de las recurrencias.114

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Ratio

de

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por 1

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Tipo de TEV inicial No provocadoProvocado por un factor de riesgo temporal

FIGURA 8.TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO.RIESGO DE RECURRENCIA (continuación)

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Riesgo de hemorragia con el tratamiento anticoagulante indefinido.

El tratamiento anticoagulante extendido con AVK tiene un riesgo de hemorragia mayor de unas 2,6 veces superior al de la población no anticoagulada (RR: 2,63; IC: 95%: 1,02-6,78), con una frecuencia entre 1 y 3% por paciente y año.115 Comparados con los AVK, los ACODs han demostrado tener la mitad de riesgo de padecer una hemorragia intracraneal, una mayor reducción del riesgo de padecer cualquier hemorragia y un semejante o superior riesgo de padecer una hemorragia gastrointestinal.116,117

Consecuencias de una recurrencia de ETV o de una hemorragia mayor.

La consecuencia más trascendente de una recurrencia de una ETV o de una hemorragia ma-yor es que pueda ser fatal. En los estudios de revisión sistemática y metaanálisis en pacientes con ETV no provocada y después de los 3 primeros meses de tratamiento anticoagulante con AVK, la tasa de fatalidad por evento fue del 3,6% y del 2,6% para la ETV recurrente y del 11,3% para las hemorragias mayores en aquellos pacientes tratados con AVK.118,119 Ahora bien, hay que tener en consideración que otros eventos no fatales son también importantes; ya que, las recurrencias de la ETV o una hemorragia, aunque no tengan como resultado la muerte, son angustiosas para los pacientes y la recurrencia de una TVP ipsilateral puede in-crementar el riesgo de un SPT.

Odds ratio (IC 95%)

Dosis ajustada estándar AVK 0,07 (0,03 a 0,15)5,24 (1,78 a 18,25)

AAS 100 mg diarios 0,65 (0,39 a 1,03)1,29 (0,40 a 4,08)

Dabigatrán 150 mg dos veces al día 0,09 (0,04 a 0,21)2,79 (0,79 a 11,69)

Apixabán 5 mg dos veces al día 0,18 (0,08 a 0,38)0,19 (0,01 a 1,78)

Apixabán 2,5 mg dos veces al día 0,17 (0,08 a 0,36)0,46 (0,05 a 2,82)

Rivaroxabán 20 mg diarios 0,17 (0,06 a 0,41)20,79 (1,31 a 14,23

Dosis bajas de AVK 0,28 (0,13 a 0,57)4,77 (1,38 a 19,49)

TEV recurrenteHemorragia grave

0,01 0,1 1 10 100 A favor tratamiento A favor placebo u observación

FIGURA 9.TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO.EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA PREVENCIÓN SECUNDARIA

TROMBOSIS VENOSA

Riesgo de recurrencia de la ETV en un paciente individual una vez finalizado el tratamiento anticoagulante de la fase a largo plazo.

Estimador principal: factor de riesgo desencadenante de la TVP

Cuando el factor desencadenante del episodio de la TVP es un factor de riesgo reversible, como es el caso de una intervención quirúrgica reciente, el riesgo de recurrencia es muy bajo, de alrededor del 1% al año y del 3% en los cinco años posteriores de la finalización del trata-miento anticoagulante;63,107,109 en el caso de que el factor de riesgo o desencadenante hubiera sido un factor no quirúrgico como una inmovilización, un tratamiento hormonal, un embarazo o un traumatismo menor sin intervención el riesgo de recurrencia es mayor, si bien continua siendo bajo, de un 5% al año y de un 15% a los cinco años de la finalización del tratamiento anticoagulante.63,109 Sin embargo, cuando la TVP fue no provocada, es decir sin ningún factor de riesgo desencadenante, el riesgo de recurrencia es moderadamente alto, del 10% al año y del 30% a los cinco años. 63,107,109 Cuando se trata de un paciente con un segundo episodio de TVP idiopática o bien cuando el factor de riesgo es un cáncer activo, en estas circunstancias el riesgo de recurrencia al finalizar el tratamiento es muy elevado, superior al 20% en el primer año por lo que se aconseja tratamiento anticoagulante extendido.63,120-122

Estimadores secundarios después de una TVP idiopática

• TVP distal vs TVP proximal. El riesgo de recurrencia en los pacientes con una TVP dis-tal es la mitad del de aquellos con una TVP proximal o un EP.98,123-125

• Sexo y D-dímero. Los varones tienen o riesgo de 1,5 a 2 veces superior de padecer una recurrencia que las mujeres.126,127

Tanto los varones como las mujeres con unos niveles de D-dímero positivo al mes de finalizar el tratamiento tienen un mayor riesgo de padecer una recurrencia (de 1,5 a 2,5 veces) en comparación con los que tienen un D-dímero negativo.128

• Trombofilia. El estudio de trombofilia es una práctica relativamente habitual, en par-ticular en pacientes jóvenes y en aquellos con una TVP no provocada o con factores de riesgo mínimos; sin embargo, su utilidad para la predicción de recurrencias y por consiguiente para ayuda en la toma de decisiones a la hora de seguir un tratamiento anticoagulante extendido es escasa y es un tema que no es abordado de forma habitual en la guías, las revisiones sistemáticas o en las opiniones de expertos.63,108 La excepción puede ser la presencia de un síndrome antifosfolípido, con riesgo de recurrencia de 2 veces el de la población normal, y que tiene implicación en el tratamiento ya que la re-comendación es seguir tratamiento anticoagulante indefinido.129-131

TROMBOSIS VENOSA

Modelos de predicción de riesgo de recurrencia.

Se han desarrollado 4 modelos de predicción de riesgo de recurrencias en pacientes con ETV:

• El primero de ellos fue el HERDOO -2,132 elaborado con una muestra de 646 pacientes con una ETV no provocada, elaborado con 6 variables, el sexo, tres manifestaciones clí-nicas del SPT como son la hiperpigmentación (H), el eritema (E), el enrojecimiento de la piel (R), la obesidad (O) y la edad (O de old). Es un modelo binario que clasifica a los pacientes en bajo y alto riesgo y del que recientemente se han publicado los resultados de un estudio de validación.133

• El segundo modelo es el modelo de Viena,134 elaborado con una muestra de 929 pa-cientes con primer episodio de ETV no provocada. Basado en tres variables, el sexo, el tipo de ETV, TVP distal, TVP proximal o EP y el título del D-dímero una vez finalizado el tratamiento. Este modelo ofrece un rango de probabilidades de recurrencia. De forma muy reciente este modelo ha sido validado en una cohorte externa135 compuesta por 904 pacientes de cinco estudios prospectivos diseñados para evaluar el valor predictivo del D-dímero.

• El tercer modelo es el DASH,136 elaborado con una muestra de 1818 pacientes con un primer episodio de ETV no provocada. Basado en cuatro variables, el D-dímero medi-do entre 3 y 5 semanas de haber finalizado el tratamiento, la edad < 50 años, el sexo masculino y el padecer una ETV no asociada a tratamiento hormonal; también validado recientemente.137

• El último modelo elaborado es de Louzada,122 con una muestra de 543 pacientes con una ETV asociada a un cáncer y en el que utiliza las siguientes variables, el sexo, el ori-gen del tumor primario, el estadio del tumor y el antecedente de una ETV previa.

Todos estos modelos comparten como debilidad el hecho de que han sido elaborados con una muestra relativamente reducida de pacientes; pero, pero tres ya ha sido validados en una cohorte externa, por lo que pueden resultar una herramienta de ayuda a la hora de tomar decisiones.

Riesgo de hemorragia mayor en un paciente individual en el caso de que continúe la anticoagulación

Muchos factores están asociados al riesgo de hemorragia durante el tratamiento anticoa-gulante; la edad > 65 años, a mayor edad mayor riesgo, el antecedente previo de hemorragia, el cáncer, la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática, la diabetes mellitus, el antecedente de un accidente vascular cerebral previo, la trombopenia, la anemia, el tratamiento antiagre-gante concomitante, la cirugía reciente, las caídas frecuentes, el abuso de alcohol, la dismi-

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nución de la capacidad funcional y el mal control del INR con el tratamiento con AVK.63 Existen seis escalas de predicción de riesgo hemorrágico en pacientes con ETV, sin embargo, su uso no se recomienda por su deficiente rendimiento discriminatorio y por no haberse elaborado para pacientes que reciben tratamiento extendido.138 Sin embargo, esto no implica que no se pueda estratificar el riesgo de sangrado, ya que en los pacientes jóvenes y sanos el riesgo de sangrado con AVK es inferior al 1% por paciente y año; mientras que en los ancianos con múltiples factores el riesgo de hemorragia mayor es superior al 4% por paciente y año.

Fármacos utilizados en la fase de tratamiento extendido (Tabla 5)

AVK

Un metaanálisis con 1.118 pacientes procedentes de 4 estudios mostró que la anticoagula-ción extendida con AVK, con una intensidad de anticoagulación en un INR entre 2-3, reducía de forma significativa las recidivas, en alrededor del 90% (RR: 0,12; IC 95%: 0,05-0,025).125

El uso de AVK con una intensidad de anticoagulación reducida con un INR entre 1,5 – 2, no se recomienda ya que dos estudios139,140 demostraron que comparada con una anticoagulación con un INR entre 2 – 3 era menos eficaz y no mostraba ventajas en cuanto a la seguridad ya que la tasa de hemorragias era parecida.

AAS

Recientemente autores italianos141 y australianos142 investigaron la eficacia y seguridad de dosis bajas de AAS, 100 mg al día, comparada con placebo en la prevención secundaria de la ETV idiopática. El análisis agrupado de los resultados de ambos estudios mostró una eficacia moderada de la aspirina en la prevención secundaria de la ETV. Sin embargo, ambos estudios no tenían una potencia individual suficiente para detectar posibles efectos del tratamiento en subgrupos preestablecidos; por lo que los investigadores de ambos estudios planificaron un análisis combinado, a nivel de paciente, y desarrollaron un protocolo de estudio con antelación al desenmascaramiento de los estudios iniciales. Los resultados de este análisis combinado, el estudio INSPIRE143 mostró que AAS a dosis de 100 mg al día tenía una reducción del riesgo relativo de padecer una ETV recurrente del 34% (HR: 0,66; IC 95%: 0,47-0,92; P=0,01); NNT de 23 pacientes. El efecto beneficioso fue más acentuado en los pacientes con mayor riesgo, como son los varones y los de edad > a 65 años. AAS redujo también la variable compuesta de eventos cardiovasculares mayores (recurrencia de la ETV + infarto de miocardio + accidente vascular cerebral + muerte cardiovascular), con una reducción del riesgo relativo del 34% y un NNT de 34. En cuanto a la seguridad, las HCR ocurrieron en 18 pacientes del grupo de AAS y 12 en el grupo control (RR: 1,48; IC 95%: 0,71-3,04) con un NNH de 105; mientras que las HM fueron de 9 frente a 7 (RR: 1,26; IC: 95%: 0,47-3,38) NNH de 322.

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ACOD

Excepto edoxabán, todos los ACOD (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) se han estudiado en fases de tratamiento extendido de la ETV.

Dabigatrán se evaluó en el tratamiento extendido de la ETV en dos ensayos,111 el estudio RE-MEDY (n = 2.856) de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego y doble simulación y comparado con warfarina; y el RE-SONATE (n = 1.343) de superioridad, doble ciego comparado con place-bo. En ambos estudios los pacientes fueron aleatorizados tras haber recibido un tratamiento estándar por un episodio de ETV y la dosis de dabigatrán fue de 150 mg/12 h. Dabigatrán mostró no inferioridad frente a warfarina para la prevención de recurrencias (HR: 1,47; IC 95%: 0,80 – 2,68) y mostró una mayor seguridad con una tendencia a una menor tasa de HM (HR:0,52; IC95%: 0,27-1,02) y superioridad significativa en la variable de HM + HCR (HR:0,54; IC95%: 0,41-0,71); mientras que, comparado con placebo y como es lógico dabigatrán mostró una mayor eficacia con una reducción del riesgo relativo del 92% (HR:0,08; IC95%: 0,02-0,25), sin diferencias significativas en la tasa de HM (HR: 1,0 IC95%: 0,00-1,0).

Rivaroxabán se evaluó en un estudio doble ciego comparado con placebo de extensión en el que 1.197 pacientes, después de haber recibido tratamiento estándar por un episodio de ETV fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán 20 mg/24 h o placebo durante 6 o 12 meses; el estudio EINSTEIN-EXT.85 Como es lógico, rivaroxabán mostró una eficacia superior al placebo (HR: 0,18; IC 95%:0,09-0,39, p<0,001); mientras que las HM sucedieron en el 0,7% (4 pacien-tes) de los que fueron tratados con rivaroxabán y en ninguno de los tratados con placebo.

Apixabán se evaluó en un estudio de extensión, el AMPLIFY-EXT112 en el que 2.486 pacien-tes, después de haber recibido tratamiento por un episodio de ETV, fueron aleatorizados a recibir en doble ciego apixabán 5 mg/12 h, apixabán 2,5 mg/12 h o placebo durante 12 me-ses. Ambas dosis de apixabán mostraron una eficacia superior frente a placebo [5 mg/12 h (RR:0,36; IC 95% 0,25-0.53); 2,5 mg/12 h (RR:0,33; IC 95%:0,22-0,48); mientras que con rela-ción a la seguridad no hubo diferencias frente a placebo con ambas dosis de apixabán, ni en las HM [5 mg/12 h (RR:0,25; IC 95%:0,03-2,24); 2,5 mg/12 h (RR:0,49; IC 95%:0,09-2,64)] ni en la variable compuesta de HM más HCR [5 mg/12 h (RR:1,62; IC 95%:0,92-2-73); 2,5 mg/12 h (RR:1,20; IC 95%:0,69-2,10).

TROMBOSIS VENOSA

Muy recientemente se han publicado los resultados del ensayo en fase 3 EINSTEIN – CHOI-CE144 en el que 3.396 paciente con ETV, provocada y no provocada, después de seguir trata-miento anticoagulante a largo plazo durante 6 o 12 meses, fueron aleatorizados a recibir riva-roxabán 20 mg al día, rivaroxabán 10 mg al día o aspirina 100 mg al día durante 12 meses. La medida de resultado principal de eficacia fue la recurrencia fatal o no fatal de la ETV, mientras que la de seguridad fue las hemorragias mayores. Las tasas de recurrencia fueron de 1,5% para el rivaroxabán de 20 mg, 1,3% para el rivaroxabán de 10 mg y del 4,4% para la aspirina de 100 mg. (HR para rivaroxabán 20 mg vs AAS 100 mg 0,34, IC 95% 0,20 – 0,59; p < 0,001; HR de rivaroxabán 10 mg vs AAS100 mg 0,26, IC 95% 0,14 – 0,47; p < 0,001)

Las tasas de HM fueron del 0,5%, 0,4% y 0,3% respectivamente mientras que las de HCR fueron del 2,7%, 2% y 1,8% sin diferencias estadísticamente significativas.

Revisión sistemática de los anticoagulantes y antiagregantes en la prevención secundaria de la ETV.

Una reciente revisión sistemática y metaanálisis en red145 comparó la eficacia y seguridad de los fármacos anticoagulantes frente a placebo y aspirina en el tratamiento extendido de la ETV. El tratamiento con AVK a dosis estándar con INR entre 2 y 3, dabigatrán y los inhibores del factor Xa a dosis plenas o reducidos mostraron una eficacia superior frente a placebo y aspirina. En cuanto a la seguridad medida como hemorragias mayores, el menos seguro fue el tratamiento con AVK, mientras que los más seguros fueron los anti-factor Xa a dosis reducidas. Tanto el tratamiento estándar con AVK como los anti-factor Xa a dosis reducidas mostraron una disminución de la mortalidad por cualquier causa.

• AAS 100 mg/24h

• HBPM (mismas dosis expuestas en la diapositiva previa)

• AVK con intensidad de anticoagulación estándar (INR 2-3)

• Dabigatrán 150 mg/12h

• Rivaroxabán 20 mg/24h

• Apixabán: 5 o 2,5 mg/12h

• Edoxabán: 60 o 30 mg/24h

TABLA 5.TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO. FÁRMACOS Y DOSIS EMPLEADAS

TROMBOSIS VENOSA

A diferencia de lo que sucede en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados no dis-ponemos de datos comparativos de “en el mundo de real” de la eficacia y seguridad de los ACODs frente a los AVK en los pacientes con ETV.

Un muy reciente estudio retrospectivo por análisis de propensión pareado compara la efica-cia y seguridad de apixabán frente a rivaroxabán en pacientes con ETV que recibieron trata-miento durante un mínimo de 12 meses y los datos muestran superioridad tanto en eficacia como en seguridad de apixabán.146

Tratamiento de la tvp en pacientes con cáncer

Los pacientes con una TVP en el contexto de un cáncer tienen una notable mayor incidencia de recurrencias y de sangrado. La recomendación es seguir tratamiento con HBPM ya que han demostrado una mayor eficacia que los AVK en la prevención de las recurrencias sin un incremento significativo de las hemorragias.147–150 Las recomendaciones de las guías63,65,151-153 son seguir un mínimo de seis meses; seguir tratamiento mientras el cáncer siga activo y es-perar, antes de retirar el tratamiento anticoagulante, al menos 6 meses desde la remisión del cáncer. (Tabla 6)

• Elevada tasa de recurrencias• Las HBPM se han mostrado más eficaces e igual de seguras que los AVK• Recomendaciones:

- Seguir un mínimo de 6 meses de tratamiento.- Seguir tratamiento mientras el cáncer siga activo.- Esperar al menos 6 meses a retirar la anticoagulación desde que el paciente queda libre de

enfermedad

TABLA 6.TRATAMIENTO DE LA TVP EN PACIENTES CON CÁNCER

En los últimos años se han publicado los resultados de varios estudios observacionales con el uso de ACOD en paciente con ETV asociada al cáncer; pero, en particular y sobre todo se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados.

• El ensayo HOKUSAI–CANCER–VTE,154 en el que 1050 pacientes con ETV asociada a cáncer activo fueron aleatorizados a recibir edoxabán 60 mg al día vs. dalteparina 200 UI/Kg al día durante 12 meses. En este ensayo edoxabán se mostró no inferior a la dal-teparina en el resultado compuesto por recurrencia de la ETV o hemorragia mayor. La tasa absoluta de recurrencias a los 12 meses fue inferior con edoxabán (7,9% vs. 11,3%; HR: 0,71: IC 95% 0,48-1,06; p = 0,09), mientras que la tasa de HM fue superior (6,9% vs. 4,0%; HR: 1,77: IC 95% 1,03 – 3,04; p = 0,04) sobre todo a expensas de aquellos pacien-tes con un cáncer gastrointestinal.

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• En el ensayo SELECT–D155 203 pacientes fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán 20 mg al día vs. dalteparina 200 UI/Kg/día; los resultados fueron similares con una tasa de recurrencia a los 6 meses inferior en el brazo de rivaroxabán (4% vs. 11%; HR: 0,43; IC 95% 0,19-0,99) a costa de una mayor tasa de HM (6% vs 4%; HR: 1,83; IC 95% 0,68-4,96).

La directiva de la International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) de 2018156 sugiere el uso de edoxabán o rivaroxabán para el tratamiento de la ETV asociada al cáncer en aquellos pacientes con bajo riesgo de sangrado y sin interacciones farmacológicas con los ACOD. (Figura 10)

FIGURA 10.RECOMENDACIONES DE LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

3 meses 3 meses 6 meses mínimo y el cáncer siga activo

Tratamiento indefinido

3-6 meses de tratamiento

RECOMENDACIONES DE LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO Y EXTENDIDO157,158

TVP distal con bajo riesgo de

recurrenciaAsociada a cáncer

Provocada por factor riesgo

transitorio

CATEGORIZAR EL EPISODIO DE TVP

Mujeres con alto riesgo de recurrencia y bajo riesgo de sangrado

Varones con bajo riesgo de sangrado

Mujeres con bajo riesgo de recurrencia

Mujeres y varones con alto riesgo de sangrado

No provocada

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TVP de extremidades superiores

Las TVP que afectan a las extremidades superiores suponen entre el 5% al 10% de todas las TVP. Se dividen entre las que están relacionadas con un catéter, el 75% de los casos, y las que no lo están; en estas últimas y en particular en paciente jóvenes es aconsejable descartar, con pruebas de imagen un síndrome de la salida torácica. El tratamiento recomendado es el mismo que el de la TVP de extremidades inferiores, con una duración mínima de 3 meses y en el caso de que el catéter continúe colocado por ser necesario, mantener el tratamiento anticoagulante hasta que pueda ser retirado.125 En el caso de confirmarse un síndrome de la salida torácica, puede plantearse una intervención quirúrgica, en particular en pacientes con actividad física intensa.159 (Tabla 7)

• Suponen entre el 5 al 10% de todas las TVP

• El 75% son secundarias a catéteres

• Las recomendaciones de tratamiento son las mismas que para las TVP de extremidades inferiores, con una duración mínima del tratamiento de 3 meses

• Si el catéter es necesario, se recomienda mantener la anticoagulación hasta que pueda reti-rarse el catéter

• En casos no secundarios a catéter valorar estudios de imagen para descartar síndrome de la salida torácica

TABLA 7.TVP DE EXTREMIDADES SUPERIORES

Trombosis venosa superficial (tvs)

Hasta hace poco tiempo la TVS era considerada una entidad benigna y autolimitada y no era considerada un factor de riesgo para padecer una TVP o un EP y el tratamiento habitual era con antiinflamatorios no esteroideos tópicos o por vía sistémica y medias de compresión; sin embargo, varios y recientes estudios han demostrado que los pacientes que padecen una TVS no provocada sintomática tienen un riesgo aumentado de padecer una TVP de hasta 6,3 veces (IC 95% 5,0–8,0),160 por lo que actualmente es considerada un factor de riesgo para padecer una TVP o una EP en aquellos pacientes con una TVS no provocada con una extensión superior a 5 cm y con otros factores de riesgo (edad > 65 años, sexo masculino, antecedente previo de ETV, cáncer, enfermedad inflamatoria sistémica o TVS en una vena no varicosa).161

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La evidencia científica disponible sobre el tratamiento de la TVS es muy escasa. En el es-tudio controlado más amplio realizado, el ensayo CALISTO100 con 3.004 pacientes con TVS aleatorizados a recibir fondaparinux 2,5 mg al día vs. placebo durante 45 días, el brazo de fondaparinux se mostró superior al placebo con una reducción en el resultado compuesto de muerte, EP sintomática, TVP sintomática y extensión sintomática de la TVS (0,9% vs. 5,9%; RRR 85%; IC 95% 74–92, p < 0,001).

En base a estos resultados la ACCP1 (Grado 2C) recomienda el uso de fondaparinux a dosis de 2,5 mg al día durante 45 días. Un estudio de coste – eficacia101 del uso de fondaparinux en el tratamiento de la TVS mostró que su uso no es coste – eficaz ya que su uso supone un incremento de 500.000 dólares americanos por AVACs (años de vida ganados ajustados por calidad de vida).

Recientemente se han publicado los resultados del ensayo clínico SURPRISE102 en el que se comparó la eficacia y seguridad de fondaparinux 2,5 mg al día vs. rivaroxabán 10 mg al día durante 45 días. Si bien la muestra es menor que la del estudio CALISTO,162 472 pacientes, no hubo diferencias ni en la eficacia ni en la seguridad por lo que la opción del tratamiento con rivaroxabán a dosis de 10 mg al día emerge como una opción mucho más económica para el tratamiento de la TVS.

Trombosis venosa de localizaciones infrecuentes

En este apartado haremos referencia brevemente al tratamiento de las trombosis venosas esplácnicas y de los senos venosos cerebrales. Tal como hace referencia el encabezado de este apartado, la frecuencia de estas trombosis es escasa y ello hace que no dispongamos de evidencia científica firme y disponemos únicamente opiniones de expertos.63,163-169

Si bien en las guías de la ACCP del año 2012 las recomendaciones eran que en los pacientes con trombosis venosas sintomáticas de la porta, venas mesentéricas o vena esplénica la recomendación era anticoagular con un grado de evidencia 1B; mientras que si la trombosis era un hallazgo incidental, la sugerencia era no anticoagular con un grado de evidencia 2 C y en el caso de que la trombosis afectara a una vena hepática, tanto si era sintomática como asintomática, la sugerencia era no anticoagular con un grado 2C; la experiencia obtenida de registros observacionales hace que actualmente se recomiende tratamiento anticoagulante tanto en las trombosis sintomáticas como asintomáticas, con excepción de las trombosis re-tinianas en las que no se recomienda la anticoagulación.

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La experiencia con la trombosis de los senos venosos cerebrales es también muy escasa, no existiendo estudios controlados ya la recomendación en base a consenso de expertos o metaanálisis es anticoagular con HBPM seguido de AVK un mínimo de 3 meses (de 3 a 12 meses).163-169

La experiencia obtenida de registros observacionales hace que actualmente se recomiende tratamiento anticoagulante tanto en las trombosis sintomáticas como asintomáticas, con excepción de las trombosis retinianas

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TROMBOSIS VENOSA

FACTORES DE RIESGO

La búsqueda de factores de riesgo desencadenantes de la enfermedad tromboembólica ve-nosa (ETEV) es muy importante porque permite predecir el riesgo de recurrencia al suspen-der la anticoagulación y, por tanto, la duración de la misma. (Tabla 1) Las cirugías (parti-cularmente traumatológicas y oncológicas) y los antecedentes de TEP o trombosis venosa profunda (TVP) son los factores de riesgo más potentes. También aumentan el riesgo el cán-cer y sus tratamientos, la inmovilización, el embarazo y puerperio y los tratamientos hormo-nales. La trombofilia hereditaria aumenta el riesgo de TEP. Las dos mutaciones autosómicas dominantes más frecuentes son el factor V Leiden (que produce resistencia a la proteína C activada) y la mutación del gen de la protrombina (que aumenta la concentración plasmática de protrombina). Las deficiencias de antitrombina III, proteína C y proteína S son mucho más infrecuentes. La hiperhomocisteinemia aumenta el riesgo de ETEV. El síndrome antifosfo-lípido es la causa más frecuente de trombofilia adquirida y aumenta el riesgo de trombosis arterial y venosa.

FISIOPATOLOGÍA

El riesgo de desprendimiento de émbolos en la trombosis venosa aislada, de la vena de la pantorrilla es pequeño. Sin embargo, alrededor de la mitad de los pacientes con trombosis venosa pélvica o profunda proximal de la pierna (vena poplítea o más proximal) exhiben TEP, que suele ser asintomática. Al contrario, alrededor de la mitad de los pacientes con TEP agu-da sintomática exhiben TVP residual concomitante en el momento del diagnóstico.

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA PULMONAR

2.22.2

Dr. David Jiménez

TROMBOSIS VENOSA

La insuficiencia cardiaca derecha es la causa más frecuente de muerte a corto plazo tras la TEP. La sobrecarga de presión a la que se ve sometido el ventrículo derecho produce su dila-tación, desplaza el tabique interventricular y compromete el llenado del ventrículo izquierdo. Estos acontecimientos también comprometen la perfusión del miocardio y producen isque-mia, que empeora aún más la función contráctil del ventrículo derecho.

En aquellos pacientes que sobreviven el evento agudo, las causas más frecuentes de mor-talidad a largo plazo son las comorbilidades, particularmente el cáncer.

Riesgo altoPrótesis o fractura de cadera o rodillaCirugía mayor

Politraumatismo

Daño espinal

Riesgo moderado o bajo Inmovilización con férula de escayola de EEIIIctus con parálisis de EEIIPuerperioTEP o TVP previaFármacos o dispositivos hormonales estrogénicos

Trombofilia

CáncerQuimioterapiaFármacos antipsicóticosEnfermedad inflamatoria intestinalArtroscopia de rodillaCatéteres o dispositivos centralesEdad avanzadaCirugía laparoscópicaReposo en cama > 3 días

Viajes prolongados de > 6-8 horas

Obesidad mórbida

Varices

Embarazo

La presencia de factores de riesgo para la enfermedad tromboembólica venosa aumenta la sospecha clí-nica. Sin embargo, en la mayoría de las series más de la mitad de los eventos de TEP y TVP se producen en ausencia de factores de riesgo. En los últimos años se considera determinante la presencia de factores de riesgo transitorios, porque este hecho es un marcador potente del riesgo de recurrencia una vez finalizado el tratamiento anticoagulante. Si el desencadenante es un factor de riesgo transitorio, especialmente si es quirúrgico, el riesgo de recurrencia es muy bajo. En cambio, en ausencia de factores de riesgo transitorio la probabilidad de recurrencia una vez finalizado el tratamiento anticogulante es relativamente elevada.

TABLA 1.FACTORES DE RIESGO PARA LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

TROMBOSIS VENOSA

CUADRO CLÍNICO

Se han descrito tres grandes síndromes clínicos (de mayor a menor gravedad):

1. Colapso circulatorio, que se manifiesta como síncope, hipotensión o cianosis.

2. Disnea aislada.

3. Infarto pulmonar, que cursa con dolor torácico pleurítico y/o hemoptisis. La disnea es el síntoma más frecuente y la taquipnea el signo más frecuente. (Tabla 2)

En los últimos años se ha identificado un cuarto grupo de pacientes con TEP incidental. En estos pacientes el diagnóstico de TEP se hace con una prueba de imagen (habitualmente una tomografía computerizada) solicitada por un motivo distinto a la sospecha diagnóstica de la TEP (ej., estadificación de un cáncer). Algunos de estos pacientes se encuentran paucisinto-máticos o completamente asintomáticos.

TEP estable TEP inestable

Disnea inexplicable

Dolor pleuríticoHemoptisis

SíncopeDolor centrotorácico

Dolor EEII unilateral

La disnea es el síntoma más frecuente en pacientes con TEP. Es obligado sospechar TEP ante una disnea inexplicable por otras causas. Muchas veces es intermitente, probablemente relacionada con episodios de TEP repetidos seguidos de cierto grado de fibrinolisis fisiológica, conformando un proceso dinámico de episodios repetidos de TEP hasta que se llega al diagnóstico. Si se acompaña de dolor unilateral en las EEII aumenta la sospecha. En los TEP de riesgo alto o intermedio la presentación clínica puede ser en forma de síncope por gasto cardiaco bajo derivado de la disfunción del ventrículo derecho

TABLA 2.SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES EN PACIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Las pruebas analíticas no aportan datos útiles para el diagnóstico, excepto para excluir otras enfermedades. En todo paciente con sospecha de TEP se debe solicitar hemograma, bioquímica y hemostasia; la gasometría arterial es necesaria cuando la saturación basal es menor de 92%. Las troponinas cardiacas y la proteína ligadora de ácidos grasos cardiacos se elevan en caso de microinfarto de ventrículo derecho. El estrés del miocito cardiaco produce una elevación de los péptidos natriuréticos. El pronóstico de los pacientes con TEP empeora cuando estos biomarcadores están elevados. La gasometría arterial muestra habitualmente

TROMBOSIS VENOSA

hipoxemia con normocapnia o hipocapnia, pero la PaO2 puede ser normal hasta en el 30% de los pacientes. En cualquier caso, una hipoxemia inexplicada debe sugerir el diagnóstico, par-ticularmente cuando la radiografía de tórax está poco alterada o es normal.

Una hipoxemia inexplicada debe sugerir el diagnóstico, particularmente cuando la radiografía de tórax está poco alterada o es normal

La radiografía de tórax descarta diagnósticos alternativos, como la neumonía o el neumo-tórax. La presencia de escasas alteraciones en la radiografía de tórax aumenta la sospecha de TEP; sin embargo, lo habitual es que existan anomalías. Las más frecuentes son: eleva-ción del diafragma, infiltrado pulmonar y derrame pleural, en general escaso y serohemático. Otros signos menos comunes son la joroba de Hampton (condensación parenquimatosa de base pleural), la oligohemia localizada secundaria a la oclusión vascular (signo de Wester-mark) y las alteraciones laminares. (Tabla 3)

Rx de tórax ECGNormalDerrame plural unilateral de pequeña cuantíaOpacidades (áreas de infarto pulmonar)Joroba de HamptonAtelectasias laminaresÁreas de oligohemiaLigera elevación del hemidiafragmaAumento de tamaño de las arterias pulmonares

NormalTaquicardia sinusalSignos de sobrecarga cardiaca derecha Ondas T negativas en precordiales derechas Bloqueo de rama derecha S1Q3T3Arritmias

En al menos el 50% de los pacientes con TEP la Rx de tórax es normal. El derrame pleural de pe-queño tamaño constituye el hallazgo patológico más frecuente, junto con opacidades correspon-dientes a áreas de infarto pulmonar. Naturalmente, estos hallazgos son más evidentes y frecuentes en la angioTC, pudiendo pasar desapercibidos en la Rx de tórax. También en más del 50% de los pacientes con TEP el ECG es normal. Los cambios más frecuentes se derivan de la sobrecarga de las cavidades derechas cardiacas. Ante unas ondas T negativas en precordiales derechas en presencia de una disnea inexplicable se debe descartar TEP. Un factor de confusión son las arritmias. Una fibrilación auricular paroxística puede haber sido desencadenada por un TEP en pacientes de edad avanzada.

TABLA 3.CARACTERÍSTICAS DE LA RX DE TÓRAX Y DEL ECG EN PACIENTES CON TEP

TROMBOSIS VENOSA

El electrocardiograma (ECG) descarta diagnósticos alternativos, como el infarto agudo de miocardio. Los trastornos del ECG son insensibles pero relativamente específicos. Los signos que se consideran más sugestivos son: inversión de la onda T en las derivaciones precordiales derechas, hipertrofia y sobrecarga de cavidades derechas y el clásico patrón S1Q3T3, que es raro e indicativo de hipertensión pulmonar.

DIAGNÓSTICO

La TEP es una de las enfermedades que se diagnostica mal. (Tabla 4) El diagnóstico de la enfermedad debe combinar la sospecha clínica, los resultados del dímero D y las pruebas de imagen.

DIAGNÓSTICO NÚMEROEmbolismo pulmonar 26 (4.5)Reacción adversa a fármacos o sobredosis 26 (4.5)Cáncer de pulmón 23 (3.9)Cáncer colorrectal 19 (3.3)Síndrome coronario agudo 18 (3.1)Cáncer de mama 18 (3.1)Derrame cereblar (hemorragia) 15 (2.6)Insuficiencia cardiaca congestiva 13 (2.2)Fractura (diferentes tipos) 13 (2.2)Abceso (en diferentes regiones) 11 (1.9)Neumonía 10 (1.7)Aneurisma aórtico 9 (1.5)Apendicitis 9 (1.5)Depresión 9 (1.5)Diabetes mellitus 8 (1.4)Tuberculosis 8 (1.4)Anemia 6 (1.0)Bacteremia 6 (1.0)Cáncer metastásico 6 (1.0)Compresión de la médula espinal 6 (1.0)

Schiff, G.D, et al; diagnostic error in medicine: analysis of 583 physician-reported errors; Arch Intern Med.;2009; 169(20): 1881-1887

TABLA 4.AFECTACIONES MAOL O NO DIAGNOSTICADAS MÁS FRECUENTEMENTE (ACORDE CON CASOS REPORTADOS DE ERROR DE DIAGNÓSTICO REPORTADOS POR 583 MÉDICOS)

TROMBOSIS VENOSA

En todos los pacientes se debe evaluar inicialmente la probabilidad clínica de TEP, bien me-diante escalas estandarizadas (ej., escala de Wells Tabla 5) o de forma empírica.

SOSPECHA CLÍNICA PUNTOSAusencia de diagnóstico alternativo más probable que el TEP 3Signos de TVP 3TEP o TVP previa 1,5Frecuencia cardiaca >100/min 1,5Cirugía o inmovilización en las 4 semanas previas 1,5Cáncer tratado durante los 6 meses previos o en tratamiento paliativo 1Hemoptisis 1

PROBABILIDAD CLÍNICA PUNTOS

Baja < 2Intermedia 2-6Alta > 6

TABLA 5.ESCALA DE PROBABILIDAD CLÍNICA DE WELLS

En los pacientes con probabilidad baja o intermedia de TEP (o TEP poco probable) se debe solicitar un dímero D. El dímero D es una prueba de alta sensibilidad, pero de baja especificidad, porque su elevación también se asocia a otras situaciones clínicas como edad avanzada, infec-ción, infarto agudo de miocardio, cáncer, embarazo, ingreso hospitalario, o tras una cirugía. En pacientes con probabilidad de TEP baja o intermedia, un dímero D negativo (< 500 ng/mL) ex-cluye el diagnóstico de TEP. (Figura 1)

Corte convencional

Corte ajustado a la edad

Años

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

51 to 60 61 to 70 71 to 80 > 80 All

10% incremento

FIGURA 1. DÍMERO D AJUSTADO A LA EDAD

Pac

ient

es c

on D

D n

egat

ivo

TROMBOSIS VENOSA

En los pacientes con probabilidad alta de TEP (o TEP probable) y en los pacientes con un resultado positivo de dímero D se debe solicitar una prueba de imagen. La angiotomografía computerizada (angioTC) multidetector es la prueba de imagen de elección para el diagnós-tico de la TEP. El diagnóstico definitivo depende de la visualización de un defecto de llenado intraluminal en más de un corte. (Figuras 2, 3 y 4)

SÍNTOMAS/SIGNOS CARDIOLÓGICOS DISNEA DISNEA

Incluyendo, pero no limitados a: • Dolor torácico (angina)• Síncope• Taquicardia• Alteraciones

electrocardiográficas• Elevación BNP • Elevación troponina

Incluyendo, pero no limitados a: • Dolor torácico (pleurítico)• Derrame pleural• Taquipnea• Hemoptisis• Hipoxemia• Atelectasia

SOSPECHATEP AGUDA

Algoritmo para pacientes inestables

Algoritmo para pacientes estables

¿Shock?¿TAS < 90 mm Hg?

FIGURA 2.SOSPECHA DE TEP

FIGURA 3.ALGORITMO PARA EL PACIENTE INESTABLE CON SOSPECHA DE TEP

No tratamiento de recanalización

Tratamiento de recanalización

ANGIOTC DISPONIBLE Y PACIENTE PUEDE SER TRASLADADO A SALA DE RADIOLOGÍA

Disfunción VD

Ecocardiograma AngioTC

No

No

Sí

Sí

Positivo

Negativo

TROMBOSIS VENOSA

La gammagrafía ventilación/perfusión (V/Q) se suele reservar para pacientes con alergia a contrastes yodados, para aquellos con insuficiencia renal o para mujeres embarazadas con sospecha de TEP en las que la ecografía de miembros inferiores ha sido negativa, y siempre que la radiografía de tórax sea normal.

La ecografía de extremidades inferiores es el método de elección para la detección de TVP concomitante en pacientes con TEP. El criterio diagnóstico principal es la falta de compresibi-lidad de la luz venosa. Actualmente su uso se reserva para pacientes con discordancia entre la probabilidad clínica y el resultado de las pruebas de imagen torácicas (ej., clínica de alta probabilidad y gammagrafía de baja probabilidad), para pacientes con gammagrafía V/Q no diagnóstica, y para pacientes embarazadas como primera exploración en el algoritmo diag-nóstico.

Aunque el angioTC multidetector también es la prueba diagnóstica de elección en los pa-cientes críticos con sospecha de TEP, la ecocardiografía realizada a pie de cama puede apor-tar información diagnóstica muy valiosa en los centros en los que el angioTC multidetector no esté disponible, o en aquellos casos en los que la inestabilidad del paciente impida su tras-lado a la sala de radiología. En pacientes críticos, la ausencia de signos ecocardiográficos de disfunción o sobrecarga de cavidades derechas descarta la TEP como causa de compromiso hemodinámico.

FIGURA 4.ALGORITMO PARA EL PACIENTE INESTABLE CON SOSPECHA DE TEP

Anticoagulación AnticoagulaciónNo anticoagulación No anticoagulación

PROBABILIDAD CLÍNICA PRETEST ESCALA DE WELLS

AngioTC

Baja/Intermedia Alta

Positivo

PositivoPositivo

Negativo

NegativoNegativo

Dímero D AngioTC

Valorar la realizaciónde pruebas adicionales,de acuerdo con el especialista de guardia

TROMBOSIS VENOSA

ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA

La distinción más importante se debe realizar entre pacientes inestables hemodinámica-mente (TEP de alto riesgo), que requieren tratamiento de recanalización de urgencia (fibri-nolisis o embolectomía, ver Sección Tratamiento) y pacientes estables hemodinámicamente. (Figuras 5 y 6) La definición de inestabilidad hemodinámica incluye el shock cardiogénico o la hipotensión arterial (tensión arterial sistólica [TAS] menor a 90 mmHg, no debida a sepsis, hi-povolemia o arritmia cardiaca; o una caída de las TAS habitual de más de 40 mmHg). (Tabla 6)

FIGURA 5.ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA DE LA TEP

0

100

Mor

talid

ad (%

)

Tamaño de emboliaSeveridad

Estado cardiopulmonar

Shock

Paro cardiáco

Muerte repentina

Estratificación por deficiencia de RV

10

30

70

FIGURA 6.ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA DE LA TEP

Bajo riesgo

Riesgo intermedio

Riesgo intermedio -altoAlto riesgo

Unidad Cuidados Intensivos

Hospitalización/monitorización Hospitalización Alta precoz o trata-

miento ambulatorio

Riesgo intermedio -bajo

SOSPECHA CLÍNICA DE TEP

SHOCK / HIPOTENSIÓNSí No

TEP confirmada

TEP confirmada

PESIs ≥1PESIs = 0

Alta

Ambos positivos

Uno positivo o ambos negativos

Algoritmo diagnóstico en diapositiva 6

Algoritmo diagnóstico en diapositiva 7

Escala clínica(PESI simplificada)

Función de VD y marcadores de daño miocárdico

Negativo

TROMBOSIS VENOSA

Entre estos últimos se distinguen tres grupos adicionales:

1. Aquellos con escalas pronósticas (i.e., Pulmonary Embolism Severity Index [PESI], PESI simplificado (Tabla 7) o criterios de Hestia) de bajo riesgo (TEP de bajo riesgo), que se podrían beneficiar de estancias hospitalarias abreviadas.

2. Aquellos con dilatación y disfunción del ventrículo derecho y con elevación de biomarca-dores cardiacos (TEP de riesgo intermedio-alto) requieren tratamiento anticoagulante y vigilancia hospitalaria estrecha.

3. Un tercer grupo de pacientes (TEP de riesgo intermedio-bajo) con gravedad intermedia en-tre los dos anteriores, que requieren hospitalización y tratamiento anticoagulante habitual.

La definición de inestabilidad hemodinámica incluye el shock cardiogénico o la hipotensión arterial

Marcadores de dilatación/disfunción de VD

AngioTC VD/VI > 1

Ecocardiograma VD/VI > 1VD > 30 mmHipoquinesia pared libre VDTAPSE < 1,6 cm

BNP > 100 pg / mL

NT-proBNP > 600 pg / mL

Adrenomodulina –

Marcadores de daño mio-cárdico

cTnI > 0,05 ng/mL

hsTnT > 14 ng/L

HFABP > 6 ng/mL

TABLA 7.ESCALA PRONÓSTICA PESI SIMPLIFICADA EN EL TEP

Escala PESI simplificada PuntosEdad > 80 años 1Cáncer 1Insuficiencia cardiaca o enfermedad respiratoria crónica 1Frecuencia cardiaca ≥110/min 1TAs <100 mmHg 1SaO2 <90% 1

Arch. Inter. Med. 2010; 170:1383 - 1389.

Es necesaria la ausencia de todas estas variables para que el paciente sea considerado de bajo riesgo

TABLA 6.HERRAMIENTAS PRONÓSTICAS

TROMBOSIS VENOSA

TRATAMIENTO

La anticoagulación es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con TEP.

Tratamiento anticoagulante

Se pueden usar diferentes regímenes para el tratamiento anticoagulante de los pacientes con TEP: (Tabla 8)

1. Anticoagulación parenteral (heparinas de bajo peso molecular [HBPM], fondaparinux, o heparina no fraccionada [HNF]) solapada y seguida de antagonistas de la vitamina K. La anticoagulación parenteral sólo puede ser suspendida a partir del 5º día, siempre que haya una determinación de INR por encima de 2,0.

2. Anticoagulación parenteral durante los primeros 5 días seguida de dabigatran (inhibi-dor directo de la trombina) o edoxaban (inhibidor directo del factor X activado).

3. Anticoagulación con apixabán o rivaroxabán (inhibidores directos del factor X activado) con dosis de carga durante los primeros 7 días (apixabán) o 3 semanas (rivaroxabán).

4. Monoterapia con HBPM, particularmente en pacientes con cáncer y en mujeres emba-razadas. En los pacientes con cáncer las HBPM son más eficaces que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K y son más sencillas de usar en aquellos que reciben quimio-terapia concomitante o que requieren procedimientos invasivos. Se deben usar HBPM en mujeres embarazadas porque los antagonistas de la vitamina K tienen efecto teratógeno.

RIESGO MORTALIDAD PRECOZ POR TEP IDENTIFICACIÓN

Bemiparina 115 UI/Kg/24 horas Subcutánea

Dalteparina200 UI/Kg/24 horasa

100 UI/Kg/12 horas Subcutánea

Enoxaparina1 mg/Kg/12 horas

1,5 mg/Kg/24 horasb Subcutánea

Tinzaparina 175 UI/Kg/24 horas Subcutánea

Apixaban10 mg/12 horas (primeros 7 días)5 mg/12 horas (7 días-6 meses)

2,5 mg/12 horas (> 6 meses)Oral

Rivaroxaban15 mg/12 horas (primeros 21 días)20 mg/24 horas (21 días-6 meses)

10 mg/24 horas (> 6 meses) Oral

Dabigatran 150 mg/12 horas Oral

Edoxaban 60 mg/24 horas Oral

a En pacientes con cáncer y TEP, la dosis se reduce a 150 UI/Kg/24 horas después del primer mes. b Régimen en pacientes con cáncer y TEP

TABLA 8.FÁRMACOS Y DOSIS PARA LA TEP

TROMBOSIS VENOSA

Los nuevos anticoagulantes orales son tan eficaces como el tratamiento convencional, no requieren controles de laboratorio, y se asocian a un menor riesgo de hemorragias. Están contraindicados en la insuficiencia renal grave, y hay poca experiencia sobre su uso en pa-cientes con cáncer.

Tratamientos de recanalización precoz

El tratamiento trombolítico (activador tisular del plasminógeno recombinante [rTPA], uro-quinasa o estreptoquinasa) está indicado en pacientes con TEP aguda sintomática e inestabi-lidad hemodinámica (definida como shock cardiogénico o tensión arterial sistólica < 90 mmHg mantenida, no debida a hipovolemia, sepsis o arritmias cardiacas). Entre las contraindicacio-nes para la fibrinolisis se incluyen las enfermedades intracraneales, la cirugía reciente y el antecedente de trauma. Hay alrededor de 1 a 3% de riesgo de hemorragias intracraneales. (Tabla 9) La embolectomía pulmonar (quirúrgica o a través de un catéter) está indicada para pacientes con TEP de alto riesgo y contraindicación absoluta para la fibrinolisis.

ABSOLUTAS RELATIVASAntecedentes de hemorragia intracraneal Historia de hipertensión arterial grave no controlada

Enfermedad estructural intracraneal (ej.: malformación arteriovenosa)

Hipertensión arterial grave en el momento del diagnóstico (TAS > 180 mm Hg o TAS > 110 mm Hg

Neoplasia intracraneal Ictus isquémico anterior a los 3 meses previos

Ictus isquémico en los 3 meses previos RCP prolongada (> 10 min) o cirugía mayor en las 3 semanas previas

Sospecha de disección aórtica Sangrado mayor en las 2-4 semanas previas

Sangrado activo o diátesis hemorrágica Procedimiento invasivo reciente

Cirugía/traumatismo craneal o espinal en los 3 meses previos Acceso venoso no compresible

Derrame pericárdico o pericarditis

Embarazo

Ulcus péptico activo

Anticoagulación con AVK e INR > 1,7

Edad > 75 años

Retinopatía diabética

a Cualquier contraindicación para la fibrinolisis depende de la fuerza de la indicación.

TABLA 9.FÁRMACOS Y DOSIS PARA LA TEP

TROMBOSIS VENOSA

Filtros de vena cava

Lo filtros de vena cava están indicados en pacientes con TEP y contraindicación para la an-ticoagulación. Siempre que sea posible se deberá colocar un filtro recuperable, y éste deberá ser retirado tan pronto como se pueda iniciar la anticoagulación.

Duración del tratamiento anticoagulante

Los pacientes con un diagnóstico de TEP deben recibir un mínimo de 3 meses de anticoa-gulación, si no hay contraindicación para su uso. Las duraciones menores de tratamiento se asocian a un riesgo inaceptablemente alto de recurrencias trombóticas. Se puede suspender el tratamiento a los 3 meses en la mayoría de pacientes con TEP secundaria a un factor de riesgo transitorio (y resuelto). Los pacientes con cáncer, los pacientes con un segundo episo-dio de TEP idiopática y los pacientes con síndrome antifosfolípido deberían recibir tratamiento indefinido. En los pacientes con TEP idiopática la decisión de prolongar el tratamiento depen-de de las preferencias del paciente y del riesgo estimado de sangrado. En este grupo, el ries-go de recurrencia es menor en las mujeres y en aquellos pacientes con una determinación de dímero D negativa al suspender los anticoagulantes. (Tabla 10)

FACTOR DESENCADENANTE DURACIÓNTransitorio y resuelto 3 meses

Idiopático Mínimo 3 mesesTratamiento indefinido si no hay riesgo sangrado alto

Cáncer Mientras el cáncer esté activo

Chest 2016; 149: 315-352

TABLA 10.DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA

Aproximadamente un 4% de los pacientes que sobreviven a un episodio de TEP desarrolla-rán hipertensión pulmonar en los 2 años posteriores al evento trombótico. Muchos pacientes no manifiestan síntomas como disnea, hemoptisis o insuficiencia cardiaca derecha hasta fa-ses avanzadas de la enfermedad; esto hace que el diagnóstico precoz sea difícil. En la mayoría de los casos el tratamiento se realiza cuando la enfermedad está avanzada, lo que empeora el pronóstico. La tromboendarterectomía es el tratamiento de elección de estos pacientes. No obstante, entre el 10 y el 50% de los pacientes evaluados son rechazados para la cirugía. Estos pacientes pueden recibir tratamiento vasodilatador (riociguat) o angioplastia con balón.

TROMBOSIS VENOSA

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TROMBOSIS VENOSA

Una característica común a las trombosis venosas en sitios inusuales -de las que aquí se tratan las trombosis cerebrales, del eje esplenoportal y de la vena renal-, es que, en su pa-togenia, los factores trombóticos que conforman la clásica triada de Virchow (perturbación del flujo venoso, disfunción endotelial y estado alterado de coagulabilidad), se encuentran matizados por factores anatómicos y locales, propios en cada entidad. Así mismo, se carece de ensayos clínicos aleatorizados que permitan ajustar las terapéuticas más pertinentes y, a menudo, coexisten importantes contraindicaciones para las terapias antitrombóticas. Por ello, muchas veces las recomendaciones deben individualizarse y son frecuentes o las pro-longaciones o interrupciones del tratamiento. Hay también carencias en la información sufi-ciente sobre su incidencia real y su pronóstico.1-4

TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL (TVC)

Definición

Es la trombosis que afecta a las venas y/o senos venosos que drenan el flujo venoso cerebral.4-6

Epidemiología. Factores de riesgo

Se ha estimado una incidencia de 1,3-1,6 casos por 100000 h., afectando principalmente a adultos jóvenes, entre 20-50 años, con una mediana de edad de 37 años. Constituye 1-2% de todos los ictus. Aunque la localización varía según las series, promediando los dos registros con mayor número casos (ISCVT-624 y CEVETIS-706), la afectación más frecuente es el seno transverso (78%), seguido del seno superior sagital (49%). Sin embargo, en el 75% de pacien-tes hay afectación múltiple. Se afectan más las mujeres (proporción 3:1) en relación con el uso de anticonceptivos orales, embarazo y tratamiento hormonal sustitutivo.1-6

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA PULMONAR

2.32.3

Dr. Julio Montes Santiago

TROMBOSIS VENOSA

Al menos hay dos factores que contribuyen a la etiopatogenia de la TVC:

• La trombosis de las venas o senos produce incremento de la presión venosa y capilar lo cual lleva a edema cerebral, hemorragia venosa y/o isquemia con edema citotóxico.

• La obstrucción de los senos durales ocasiona reducción en la reabsorción del líquido cefalorraquídeo (LCR) e incremento de la presión intracraneal.5,6

Los factores etiológicos y condiciones predisponentes de la TVC son muy numerosos. (Ta-bla 1) En general, se encuentra un factor provocante o precipitante en más del 85%, aunque en el resto la etiología es desconocida. En la tabla 1 se refieren los factores de riesgo para esta TVC.1-6

Factores de riesgo locales Factores de riesgo sistémicos

Adquiridos Ocasionales Adquiridos Ocasionales

Tumores cerebrales

Infecciones del Sistema Nervioso Central

Infecciones de oído, boca, cara y cuello

Trauma cefálico. Neurocirugía

Punción lumbar. Catéter yugular

Factores sistémicos de riesgo

Heredados

Deficiencia AT III

Deficiencia proteína C, proteína S

Factor V Leiden

Protrombina G20210A

Neoplasias

Síndromes mieloproliferativos

Anticuerpos antifosfolípido

Enfermedad de Behçet

Enfermedades autoinmunes

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Hiperhomocisteinemia

Enfermedad inflamatoria intestinal

Fármacos

(L-aspariginasa y otros)

Anticonceptivos orales

Reemplazo hormonal

Embarazo o puerperio

TABLA 1.FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL Y DE SENOS (ADULTOS)

Las infecciones (localizadas en cavidad oral, senos paranasales y oído) y cuadros de des-hidratación grave son las causas más frecuentes en neonatos y en la infancia. En adultos predominan las etiológicas relacionadas con estados de hipercoagulabilidad (enfermedades hematológicas, neoplasias, fármacos, drogas) y enfermedades inflamatorias (lupus, enfer-medad de Crohn y colitis ulcerosa, sarcoidosis, enfermedad de Behçet, etc.). En mujeres des-tacan las causas asociadas al embarazo y puerperio (mayor riesgo en cesárea, edad avanza-da, deshidratación, HTA, hiperemesis e infección intercurrente). Los anticonceptivos orales se encuentran como única causa en 10% de casos, y como factor asociado en cerca del 47% de las mujeres. En el 17% de los pacientes con TVC se detectan diversos estados de hipercoagu-labilidad (mutaciones en el gen de la protrombina [G20210A], factor V de Leiden, la deficiencia de las proteínas C y S y de antitrombina III).5,6

TROMBOSIS VENOSA

Presentación Clínica

La forma de presentación de la TVC es muy variable y los signos y síntomas pueden apa-recer súbitamente o desarrollarse durante semanas. Es, pues, importante su sospecha en pacientes con factores de riesgo (portadores de un estado de hipercoagulabilidad, neoplasias, proceso infeccioso craneofacial, uso de anticonceptivos o en puerperio, etc.) que desarrollen una cefalea persistente con o sin déficits neurológicos focales, crisis epilépticas o un síndro-me de hipertensión endocraneal (HIC).

La cefalea (que puede ser aguda, gradual o terebrante) es el síntoma más constante (hasta en el 95% de pacientes) y puede presentarse sola o asociada a convulsiones, déficits focales neurológicos (afasia, hemiparesia, hemianopsia, etc.) o alteraciones de la consciencia (con coma en hasta el 15% de los pacientes) y papiledema.

Algunos patrones típicos descritos de presentación son:4-6

• HIC aislada (con/sin vómitos, papiledema y alteraciones visuales y parálisis del VI par).

• Síndrome de déficit focal y/o crisis epilépticas focal asociados a cefalea o diversos gra-dos de deterioro del nivel de conciencia.

• Síndrome del seno cavernoso (exoftalmos, hiperemia conjuntival, edema palpebral, hi-peralgesia en territorio de la primera rama del trigémino, dolor ocular y compromiso del III, IV y VI pares craneales). Su etiología más frecuente son las infecciones en cara, boca, oído y senos paranasales.

• Encefalopatía subaguda.

Tales cuadros clínicos dependen del lugar y la extensión del trombo, siendo los factores más graves los asociados con alteraciones del parénquima cerebral. Estas pueden tomar la forma de edema cerebral, infarto venoso o, si hay rotura venosa, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea o hidrocefalia y síntomas compresivos troncoencefálicos (venas cerebelosas). En algunos casos pueden desarrollarse fístulas durales al recanalizarse los trombos de los senos.

Diagnóstico

Establecida la sospecha diagnóstica, la técnica confirmatoria de elección es la Resonancia nuclear magnética (RNM) complementada con angio-RNM, o bien la tomografía axial cere-bral (TAC) cerebral con venografía.4-6

TROMBOSIS VENOSA

Debido a su más amplia disponibilidad la TC (que debe realizarse siempre con contraste ante la sospecha de TVC) se realiza muchas veces primero, pero con frecuencia sólo mues-tras signos indirectos, tales como edema cerebral, lesiones isquémicas o hemorrágicas, o signos de estasis venosa. Sin embargo, sobre todo en fases iniciales, hasta el 30% de las TAC son negativas. Como signos directos pueden apreciarse defectos de llenado, aumento de las paredes de los senos o incremento de las venas colaterales.

La angio-RNM, es la técnica más sensible y específica, y permite observar la ausencia de flujo en la vena y/o seno venoso, el trombo intraluminal, los infartos, hemorragias y edema cerebral, así como las posibles procesos responsables del fenómeno trombótico (sinusitis, abscesos, etc.). En casos con dudas puede recurrirse aún a la angiografía convencional que puede mostrar los defectos de repleción de las venas trombosadas, las venas colaterales y el retraso en el drenaje venoso. A considerar los falsos positivos por la amplia variabilidad ana-tómica (p. ej. hipoplasias) del sistema venoso cerebral.

Otras exploraciones complementarias

Un metaanálisis sobre el beneficio del dímero D en la TVC concluye que éste puede ser útil, con sensibilidad del 94% y especificidad del 90%.7 Sobre el estudio de trombofilia las Guías Europeas8 aconsejan reservarlo para casos con antecedentes familiares o personales de TVC y para la ocurrida en jóvenes sin causa desencadenante transitoria o permanente. No se aconseja búsqueda sistemática de neoplasia oculta.

Pronóstico

En los estudios de seguimiento la mortalidad fue cercana al 4-6% durante el primer mes. A los 6 meses se observan altos grados de dependencia en 10% de casos. Los factores relacionados con mal pronóstico de muerte o dependencia son hemorragia intracerebral, coma, convulsio-nes o alteración mental, sexo masculino, edad avanzada o presencia de neoplasias.9-12

Hay escasa información sobre las tasas de recanalización en la TVC, si bien ciertos estudios comunican tasas de recanalización temprana en cerca del 80% de casos. La recurrencia cere-bral o en otros sitios se ha estimado en torno al 3-12%.11-12 En un estudio de cohortes de 624 pacientes con seguimiento medio de 14 meses se encontró recurrencia de cualquier evento tromboembólico del 4,1% anual y de TVC del 1,5% anual, y esto se asoció con el sexo mascu-lino y la policitemia o trombocitemia.12

TROMBOSIS VENOSA

Cerca del 40% de TVC hay signos radiológicos de hemorragia intracerebral en el momento del diagnóstico y el 10% desarrollan una nueva hemorragia durante la hospitalización cuan-do son tratados con heparina. Tales lesiones se causan por estasis venosa provocada por la trombosis de las venas corticales. No se dispone de estudios sobre la tasa de sangrado a largo plazo.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas en el paciente con TVC se centran en el control de los factores etiológicos y predisponentes, el tratamiento de las complicaciones, sobre todo la HIC, la cefalea y las crisis epilépticas y en la supresión o limitación de la progresión del trombo venoso.

Tratamiento de las complicaciones8

Si hay signos de presión intracraneal las opciones terapéuticas van desde el manitol iv. hasta la hemicraniectomía descompresiva (casos con lesión parenquimatosa y herniación inminente). En caso de HIC aislada se recomienda elevación de cabecera de la cama unos 30° y discreta restricción hídrica, acetazolamida y punciones lumbares evacuadoras, si hay trastornos visuales asociados al papiledema. No se han demostrado efectivos los esteroi-des. Algunos pacientes pueden precisar sistemas de derivación del LCR (ventriculoperitoneal, ventriculoatrial). El tratamiento antiepiléptico se empleará en caso de crisis (presentes en el 10-12% de las TVC) pero no de forma preventiva.

Cerca del 40% de los pacientes con TVC tienen signos radiológicos de hemorragia intracerebral en el momento del diagnóstico y el 10% desarrollan una nueva hemorragia durante la hospitalización cuando son tratados con heparina

TROMBOSIS VENOSA

Tratamiento antitrombótico

En 2017 la European Stroke Organization actualizó guías previas y sus recomendaciones pueden resumirse en los siguientes puntos:8

• Se recomienda RNM o AngioTAC para confirmar el diagnóstico de TVC.

• No se recomienda detección rutinaria de trombofilia o cáncer en la TVC.

• En fase aguda utilizar anticoagulación parenteral con HBPM. La hemorragia intracraneal en asociación con TVC -que aparece hasta en el 40% de casos- no se contempla como contraindicación para anticoagulación. Sin embargo, tales pacientes suscitan dudas y los escasos estudios comienzan la HBPM con cierto lapso de retraso. Por lo tanto, una medida prudente podría ser demorar el inicio unas 2 semanas [Recomendación fuerte, Proyecto INTROMBIN, 2018].13

• Utilizar cirugía descompresiva para prevenir la muerte por hernia cerebral.

• Evitar uso de esteroides y acetazolamida para reducir la muerte o la dependencia.

• Los anticomiciales se recomiendan en pacientes con convulsiones tempranas y lesiones supratentoriales para prevenir convulsiones adicionales.

• Evitar anticonceptivos con estrógenos en mujeres con TVC previa.

• Los embarazos posteriores son seguros, pero debe considerarse el uso de HBPM profi-láctica durante todo el embarazo y puerperio.

Otras consideraciones adicionales son:

– En vista de la mortalidad y complicaciones hemorrágicas relacionadas con la terapia trom-bolítica, se sugiere reservar esta para las TVC extensas que puedan ser fatales o no res-pondan a la terapia anticoagulante. En dichos pacientes, y aunque hay poca experiencia, también podría considerarse fibrinólisis dirigida por catéter. Se esperan los resultados del estudio TO-ACT que compara heparina iv. con trombolisis intravascular con urocinasa o alteplasa. Así mismo, en lugares con experiencia podría considerarse trombectomía me-cánica para quienes sigan deteriorándose a pesar del tratamiento anticoagulante.

– Se sugiere que la anticoagulación oral con fármacos antivitaminas K (AVK) sea retrasada hasta que la condición del paciente se haya estabilizado y se mantenga durante un mínimo de 3 meses. El estudio EXCOA-CVT evalúa actualmente la eficacia de pauta corta (3-6 me-ses) frente a larga (12 meses).

TROMBOSIS VENOSA

Hay pequeños estudios observacionales favorables con anticoagulantes orales directos (AOD) con respecto a warfarina y están en marcha ensayos clínicos con dabigatran (RES-PECT-CVT) y rivaroxaban (SECRET),4 pero todavía no pueden establecerse recomendaciones sobre su utilización.

– Se sugiere anticoagulación continuada en pacientes con factores de riesgo persistente o con TVC no provocada o persistente. Se recomienda que la anticoagulación sea prolongada en déficits de AT III y de proteína C o S.

– Minimizar o eliminar factores de riesgo como terapia hormonal u obesidad.

TROMBOSIS DEL EJE ESPLENOPORTAL: TROMBOSIS MESENTÉRICA. [TROMBOSIS VENOSA ESPLÁCNICA (TVE)]

Definición

La trombosis venosa del eje esplenoportal incluye la trombosis venosa portal (TVP) -tron-co portal extendiéndose o no a las ramas intrahepáticas-, la trombosis mesentérica (TVM), la trombosis de la vena esplénica y el Síndrome de Budd-Chiari (SBC)(oclusión de las venas hepáticas desde las intrahepáticas hasta la vena cava inferior y aurícula izquierda, excluyen-do enfermedad hepática venooclusiva y las asociadas con insuficiencia cardiaca congesti-va).1-4,14-16

El eje esplenoportal se forma por la unión de la vena esplénica y la vena mesentérica supe-rior para integrar la porta por delante de la cabeza pancreática. En la cirrosis y tumores, que en conjunto ocasionan el 70% de las TVP, la trombosis suele comenzar en la porta intrahe-pática y se extiende hacia la extrahepática. En ocasiones, la trombosis de la esplénica oca-sionada por un proceso inflamatorio local (p.ej. pancreatitis) progresa hacia el resto del eje esplenoportal. La afectación de varias venas es frecuente. El uso de técnicas de imagen está facilitando la detección de TVE en pacientes sintomáticos y asintomáticos. En una revisión retrospectiva de TAC realizada por otra causa se encontró una prevalencia de TV abdominal insospechada de 1,7%, en la mayor parte de casos en venas esplácnicas.17

Epidemiología. Factores de riesgo. Se calcula la incidencia de SBC en 2,0 casos en hombres y 2,2 casos/1000000 habitantes. La incidencia de trombosis esplácnica puede variar en un amplio rango desde 1/100000 a 1 millón personas-año.1-3,14-16 La media de edad en la TVE es de 53 años con ligero predominio de varones (≈60%), aunque en el SBC la edad es menor y predominan las mujeres (65%) (por contraceptivos, enfermedades autoinmunes y trombofilia).

TROMBOSIS VENOSA

En su etiopatogenia cabe decir que los factores trombóticos de la clásica triada de Virchow se encuentran muy influenciados por las peculiaridades anatómicas y locales. En estudios ex-haustivos hasta en 70% logra identificarse un factor etiológico causante de la TVEP. De estos, en 60% de casos se identifican factores trombogénicos sistémicos y hasta en 30-40% factores locales predisponentes, coexistiendo en más del 15% factores etiológicos múltiples.18 A me-nudo se distingue en estos procesos entre trombosis primaria, si no se descubren factores de riesgo evidentes, o secundaria cuando estos sí están presentes, pero los límites son bastante difusos. Con todo, cirrosis y tumores constituyen más del 70% de tales procesos. No obstante, en 15-27% de casos no se evidencian factores de riesgo evidentes. En la Tabla 2 se enumeran los factores de riesgo para dicha enfermedad.4,14-18

Factores de riesgo locales Factores de riesgo sistémicos

Adquiridos Ocasionales Heredados Ocasionales

Cáncer

Cirrosis

Infección abdominal

Abscesos hepáticos

Enfermedades inflamatorias intestinales

Pancreatitis

Colecistitis

Apendicitis

Linfadenitis tuberculosa

Onfalitis

Membrana congénita

Cirugía abdominal

Esplenectomía,

colecistectomía, gastrectomía

Trasplante hepático

Trauma abdominal

Deficiencia AT III

Deficiencia proteína C,

proteína S

Factor V Leiden

Protrombina G20210A

Síndromes mieloproliferativos (SMF)

Mutación JAK2 (con SMF franco)

Mutación JAK2 (sin SMF

franco)

Anticuerpos antifosfolípido

Enfermedad de Behçcet

Enfermedades autoinmunes

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Anticonceptivos orales

Reemplazo hormonal

Embarazo o puerperio

TABLA 2.FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSA ESPLÁCNICA (ADULTOS)

La resistencia global al flujo sanguíneo hepático producido por la cirrosis es una causa co-mún. La vena porta o tributarias pueden ser obstruidas por la compresión tumoral adyacente o invasión. Los procesos infecciosos e inflamatorios también pueden conducir a la TVP. Tam-bién son frecuentes los trastornos hereditarios y adquiridos de coagulación.

Como se ha comentado, estos factores de riesgo varían en su incidencia de acuerdo con la localización: por ejemplo, las afectaciones hematológicas o enfermedades autoinmunes y el uso de terapia hormonal son factores de riesgo en el SBC, mientras que la cirrosis, cáncer abdominal, enfermedades inflamatorias y cirugía son los mayores factores de riesgo en TVP.

TROMBOSIS VENOSA

Los contraceptivos hormonales y la terapia hormonal de reemplazo, así como el embarazo, son particularmente relevantes en la patogénesis del SBC. Sin embargo, en la TVP se comu-nican en el 2-6% y en 2-4% en SBC4. Factores de riesgo menos frecuentes son la enfermedad de Behçet, la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y, las trombofilias heredadas tales como los déficits de AT III, proteína C y proteína S. La trombofilia más frecuente es la presen-cia de F. V Leyden y la mutación de la protrombina [G20210A].4,19,20

En los últimos años los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMC) han emergido como causa frecuente del SBC (hasta el 50%) y hasta el 10% de TVE.14,21,22 No obstante, ha de no-tarse que como consecuencia de la cirrosis o hipertensión portal puede enmascararse las manifestaciones típicas como trombocitosis o poliglobulia. La mutación del gen Janus Ki-nase 2 (JAK2V617F), el principal marcador molecular de SMC cromosoma Philadelphia-, se encuentra en el 90% de pacientes con policitemia vera, 50-70% de trombocitemia esencial o 40-50% casos de mielofibrosis idiopática.14 De hecho, la TVE puede ser la primera manifes-tación de SMC, sobre todo si son JAK2+. Y así se recomienda realizar habitualmente dicha prueba en la TVE, porque se encuentra una prevalencia de la mismo del 28% en pacientes sin cirrosis o neoplasia. Además, en pacientes con TVE pero sin datos francos de SMC la realiza-ción de dicha prueba descubre en el 17% criterios diagnósticos de SMC.21,22 No queda claro, sin embargo, si este hallazgo debe ser seguido de la iniciación de tratamiento específico para SMC.1-4 También puede existir relación entre SMP y mutaciones del gen CALR -codificante de proteína calreticulina- ya que se detectan con frecuencia en los SMC con JAK2.23 Así mismo, se recomienda en presencia de TVE de causa no aclarada, considerar el diagnóstico de HPN.

Presentación

Aunque el SBC y TVP se pueden presentar como entidades distintas, muchas veces se impli-can varias venas en el diagnóstico. La presentación puede ser aguda o crónica.14-16,19,24

El SBC puede clasificarse como fulminante, agudo, subagudo o crónico:

• El SBC fulminante es raro y se asocia con necrosis celular hepática fatal y encefalopatía hepática.

• El SBC agudo se caracteriza por ascitis y signos de necrosis hepática, sin formación de venas colaterales.

• El SBC crónico puede manifestarse con signos de hipertensión portal y cirrosis hepática (cerca del 15%) y su presentación depende de la rapidez del desarrollo del flujo colateral hepático. La esplenomegalia, hepatomegalia, dolor abdominal y ascitis se ven frecuente-mente en estos pacientes, mientras que la ictericia y elevación elevada de transaminasas ocurren raramente.

TROMBOSIS VENOSA

La TVP se puede presentar como aguda o crónica y los pacientes pueden tener diferentes síntomas o permanecer ocasionalmente asintomáticos. La presentación es muy heterogé-nea, dependiendo del sitio de desarrollo o la presencia de enfermedades concomitantes. La presentación aguda puede ser caracterizada por dolor abdominal con fiebre y otros síntomas no específicos como náuseas, vómitos o diarrea. En general, la función hepática está preser-vada por el rápido desarrollo de venas colaterales y el flujo incrementado en el lecho arterial hepático. Se recomienda detección precoz de varices digestivas aproximadamente 2-3 meses después del episodio agudo.24

El cavernoma, es decir, la transformación cavernosa de la porta es el signo típico de la TVP crónica, en el que la porta se reemplaza por tejido fibroso con el desarrollo de circulaciones hepáticas colaterales. En estos pacientes es común la hipertensión portal (HTP) y complica-ciones como el sangrado por varices gástricas o esofágicas, que pueden estar presentes has-ta en el 20-55% de las endoscopias.14,25 Además su pronóstico suele ser igual a las asociadas a cirrosis, por lo que se aconseja cribado igual a la de las pautas actuales en cirrosis: cada 2-3 años en endoscopias previa sin varices y cada 1-2 años si estas son pequeñas.14 El hipe-resplenismo es la principal manifestación clínica pero también puede haber ascitis, dispepsia o encefalopatía hepática.

Por último, una colangiopatía portal con signos de colestasis o complicaciones más seve-ras se ven hasta en el 80% de pacientes con TVP crónica. Manifestaciones clínicas comunes son ictericia, prurito, fiebre y dolor abdominal.

En pacientes cirróticos la TVP es frecuentemente asintomática y se objetiva durante el exa-men con doppler. Sin embargo, es importante mantener sospecha elevada en caso de san-grado gastrointestinal, empeoramiento brusco de la ascitis o encefalopatía hepática, para realizar estudios radiográficos pertinentes.

La trombosis venosa mesentérica (TVM) puede presentarse como aguda, subaguda o en fase crónica y su característica más importante es el dolor abdominal generalmente se loca-liza en la zona intestinal baja, que se puede asociar a diarrea, náuseas, vómitos y sangrado gastrointestinal bajo. La progresión hacia infarto intestinal se sospechará en caso de hemato-quecia, ascitis o insuficiencia renal aguda. En estos pacientes la mortalidad es elevada.26 Esta complicación comporta mayor mortalidad en caso de necesitarse trasplante hepático.

La TVP se puede presentar como aguda o crónica y los pacientes pueden tener diferentes síntomas o permanecer ocasionalmente asintomáticos

TROMBOSIS VENOSA

Diagnóstico

La ecografía doppler tiene una sensibilidad del 89-93% y especificidad de 92-99%4 en el diagnóstico del SBC y TVP. Sin embargo, es muy dependiente de las características del pa-ciente y de la experiencia del radiólogo.14 Otros datos presentes en el SBC son la hepato-megalia, nódulos hipervasculares y circulación colateral. En caso de TVP puede detectarse la presencia de material hipoecóico dentro de la vena porta o sus tributarias, o la ausencia parcial o total de flujo en estas venas. Debido a la importancia de determinar la extensión la angio RNM o Angio TAC son las técnicas de elección, y pueden señalar territorios afectados y grado de ocupación de la luz. Datos indicativos de una TVP aguda son mayor densidad en-doluminal previa al contraste iv y ausencia de colaterales prominentes portoportales o porto-sistémicas. En ocasiones es imposible diferenciar entre TVP aguda o retrombosis en el seno de cavernomatosis portal.4,14 Estas técnicas permiten identificar la presencia de alteraciones asociadas a la TVEP, como abscesos, infartos neoplasias, procesos inflamatorios intestinales o pancreáticos, etc. La colangioRNM permite detectar la colangiopatía portal secundaria a compresión por circulación colateral.27

Pronóstico

Se han comunicado supervivencia de 10 años del 60% en TVP, con una tasa de recurren-cia cercana al 24% y una incidencia anual de hemorragias graves de 7% de pacientes/año.28 Las varices gastroesofágicas y el uso de AVK fueron factores independientes de sangrado. La tasa de recanalización de TVP se sitúa en torno al 40%, todas ocurriendo en los primeros 6 meses.14,29 En otro estudio internacional con TVP -604 pacientes con 53 años de mediana de edad- en que el 77% recibió anticoagulación durante la fase aguda (66% HBPM), el diagnósti-co incidental, la trombosis univenosa, el sangrado gastrointestinal, la trombopenia y el cáncer se asociaron significativamente con no anticoagulación.30 En cuanto a la supervivencia del SBC, es cercana al 85% al 1ª año y 62% en 10 años.19

Manejo y anticoagulación

Las recomendaciones de las Guías de la Asociación Europea del Estudio del Hígado (EASL, 2016)31 son las siguientes:

Consideraciones generales

• Investigar SBC y PVT para factores protrombóticos locales y sistémicos subyacentes (A1). Despistaje de factores de trombofilia hereditarios y adquiridos, neoplasias mieloprolife-rativas, hemoglobinuria paroxística nocturna y trastornos autoinmunes (A1).

• Investigar CBC y TFV para determinar factores de riesgo locales, incluidas afecciones inflamatorias intraabdominales y neoplasias malignas abdominales (A1).

TROMBOSIS VENOSA

• Las pruebas de trombofilia incluirán proteína S, proteína C y antitrombina, mutación de la FVL, variante del gen de la protrombina G20210A y Ac. antifosfolípidos (APA). En caso de positividad APA, repetir después de 12 semanas (A1).

• Prueba de neoplasias mieloproliferativas mediante detección de mutación JAK2V617F en pacientes con TV esplácnica y en individuos con recuentos normales de células sanguí-neas periféricas (A1). Si JAK2V617F -, realizar cribado de mutación de la calreticulina y si ambos son - considerar histología de médula ósea. Remisión a un hematólogo (B2)

• Tratar la afección subyacente de manera apropiada (B1). En caso de SMC subyacente, tratamiento anticoagulante indefinido a pacientes con TCS (B1).

Considerar obstrucción aguda de VP en pacientes con dolor abdominal (A1).

• Usar Doppler como 1ª línea de investigación para la TPC aguda. Usar TAC para confir-mación de diagnóstico y evaluación de extensión (A1).

• Establecer o descartar cirrosis subyacente o venopatía portal obliterativa (C1).

• Considerar infarto intestinal en dolor abdominal severo persistente, sangrado rectal, ascitis moderada o masiva o disfunción multiorgánica. Monitorización estrecha (B1).

• Iniciar anticoagulación inmediata con HBPM en ausencia de contraindicaciones (A1).

• Examen para detectar HIT en pacientes con caída repentina e inexplicable del recuento de plaquetas ≥ 50% o <150000, especialmente en quienes se inició heparina no fraccio-nada (A1).

• El tratamiento inicial debe ser HBPM. Se recomienda monitorizar actividad antiXa en sobrepeso, embarazo y función renal deficiente (nivel entre 0,5 y 0,8 UI/ml (A1). Los AVK orales se utilizan para el tratamiento a largo plazo con INR entre 2 y 3 (B1). La terapia anticoagulante debe administrarse durante al menos 6 meses (A1).

También el Grupo de Expertos de la SEMI (Proyecto INTROMBIN, 2107),13 recomienda anticoagulación 6 meses con seguimiento de la recanalización. En caso de conseguirse esta o si no hay mejoría al cabo de 6 meses se aboga por suspender la anticoagulación (recomendación fuerte).

Se carece de experiencia con ACOD pero comienzan a describirse series con buena evo-lución32 y existen estudios prospectivos en marcha (RIVASVT-100), con rivaroxabán para la TVE aguda sintomática.

TROMBOSIS VENOSA

• TAC para evaluar recanalización de VP portal a 6-12 meses (B1).

• Detección de várices gastroesofágicas en pacientes no recanalizados (A1).

• Colangiografía por RMN en colestasis persistente o anomalías del tracto biliar que su-gieren biliopatía portal (B2).

En caso de TVP crónica/cavernoma no existen estudios que permitan decantarse sobre si iniciar anticoagulación, aunque estudios de cohortes34 muestran reducción en eventos trom-bóticos, pero a expensas de un ligero aumento del riesgo de hemorragia. Debe considerarse en casos en que persistan documentados estados protrombóticos.

Es importante en estos pacientes detectar y realizar profilaxis adecuada para el sangrado por varices (betabloqueantes y/o ligadura endoscópica para varices esofágicas >5 mm). Si esta profilaxis es realizada, las tasas de sangrado no parecen incrementarse de forma signi-ficativa. No obstante, en pacientes con sangrado previo y/o trombopenia graves la decisión de anticoagular debe individualizarse por las carencias de estudios en dichos pacientes.30

De todas las formas la práctica “real” muestra estas incertidumbres. Una revisión sistemáti-ca de estudios observacionales de anticoagulación para TVP en cirrosis halló una tasa de san-grado cercana al 3%, con recanalización de la porta en 2 de cada 3 pacientes, siendo 4 veces mayor en pacientes anticoagulados,34 pero el 22% de pacientes permanecían anticoagulados. En el Registro Internacional de TVP30 el 23% no fueron anticoagulados.

Como queda dicho, persisten muchas interrogantes en este campo. En casos de TVP inci-dentales no está clara la actuación. Las Guías 2012 del American College of Chest Physicians (ACCP) (en 2016 no se abordó tal tema) recomienda anticoagulación en TVP sintomática pero no en incidentales asintomáticas.35 En el Registro RIETE (con anticoagulación del 93% de pacientes con TVP), las recurrencias y sangrados graves fueron similares en incidentales o sintomáticas.36 Hay un ensayo aleatorizado en marcha (RIPORT) que compara rivaroxabán vs. no anticoagulación en asintomáticos con trombosis esplácnica crónica.

En caso de las incidentales asociadas a cáncer y ante la falta de estudios específicos se re-comienda individualizar.13,14,37,38

En caso de TVP crónica/cavernoma no existen estudios que permitan decantarse sobre si iniciar anticoagulación

TROMBOSIS VENOSA

En caso de fracaso del tratamiento médico o endoscópico puede planearse TIPS.39 En caso de colangiopatía portal puede prescribirse ácido ursodesoxicólico.40 En la Figura 1 se sugiere un algoritmo de actuación.

FIGURA 1.ACTUACIÓN EN CASO DE DIAGNÓSTICO DE TROMBOSIS ESPLÁCNICA

Fracaso Mejoría No tratamiento Aguda

Anticoagulación No candidato a TIPS o

trasplante

Crónica

TROMBOSIS VENOSA ESPLÁCNICA

Trombosis tumoral

Síndrome de Budd Chiari Trombosis portal Trombosis mesentérica Trombosis esplénica

Incidental Sintomática

Tratar como T. Portal

AnticoagulaciónNo tumoral

Progresión

TIPS Mantener hasta Trasplante o 6 m

Mejoría Tratamiento indefinido

Anticoagulación Control 2-3 mm

Revaluación a mes 2-3

No tratamientoSí No

Trombofilia

Progresión

TROMBOSIS VENOSA

TROMBOSIS DE LA VENA RENAL (TVR)

Es de aparición rara y presentación variable. En adultos se afectan más varones y la vena izquierda. Tal presentación puede dar lugar a trombosis de la vena gonadal con dolor e infla-mación testicular izda. La mayor parte de casos se presentan con dolor en flanco e ingle con hematuria.

En la trombosis bilateral puede presentarse insuficiencia renal aguda.

En la mayoría se presenta asociada a cáncer activo (66%), síndrome nefrótico (SN)(20%) -sobre todo el asociado a nefropatía membranosa- o infecciones (14%), siendo idiopáticas en el 12%.41-43 En el seguimiento de SN puede producirse en cerca del 22%. No existe clara asociación con trombofilia. El diagnóstico se realiza mediante angioTAC,44 reservándose la venografía selectiva en caso de duda.

El tratamiento es el del proceso subyacente aunque debe instaurarse HBPM y AVK, pero se desconoce su duración. Su recurrencia no es frecuente. Su pronóstico es el de la causa sub-yacente pero el mantenimiento de una función renal normal es un dato de buen pronóstico. Su presentación como síndrome nefrótico tampoco condiciona mayor mortalidad. Sin embargo, en caso de estar asociada a malignidad el pronóstico es malo y la mediana de supervivencia es de 18 meses.

TROMBOSIS VENOSA

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TROMBOSIS VENOSA

EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una de las principales causas de morbili-dad y mortalidad prevenible en los pacientes con cáncer.1 (Figura1) Se estima que el riesgo de padecer un evento tromboembólico venoso es cuatro veces superior en los pacientes on-cológicos en comparación con los pacientes sin cáncer. La incidencia de esta complicación oscila entre el 0,8% (tumores de bajo riesgo) y más del 30% (tumores de alto riesgo, como por ejemplo el cáncer de páncreas).2,3 Frecuentemente muchos eventos son asintomáticos o mínimamente sintomáticos y esta incidencia observada puede ser significativamente ma-yor como se refleja en la incidencia observada en estudios de necropsia. Se ha observado un incremento de la incidencia de esta complicación en las últimas tres décadas, siendo los principales motivos: mejora de las pruebas de imagen, aumento de la supervivencia de los pacientes con cáncer, mejora del conocimiento de la ETV por los especialistas en Oncología e incremento del empleo de fármacos trombogénicos. Los pacientes con cáncer son más com-plejos de tratar en comparación con los pacientes sin cáncer al presentar el triple de riesgo de recurrencia y más del doble de sangrado mayor.4

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Y CÁNCER

2.42.4

Andrés J. Muñoz Martín

Los pacientes con cáncer son más complejos de tratar en comparación con los pacientes sin cáncer al presentar el triple de riesgo de recurrencia y más del doble de sangrado mayor4

TROMBOSIS VENOSA

La ETV es una complicación frecuente en los pacientes con cáncer que está asociada a una notable repercusión en morbilidad, mortalidad e impacta notablemente en los tratamiento oncológicos, pro-vocando la suspensión temporal o definitiva de los mismos.En esta diapositiva se analiza el estudio observacional, prospectivo, llevado a cabo por Alok Khorana en Estados Unidos, en el que describen las causas de mortalidad en los pacientes con cáncer. Con casi 5.000 pacientes analizados se observa que la principal causa de mortalidad, con notable diferen-cia respecto al resto de causas, es el propia progresión del cáncer. Como segunda causa de mortali-dad y con la misma incidencia que las infecciones se sitúa la enfermedad tromboembólica. Se debe señalar que la enfermedad tromboembólica es una causa potencialmente prevenible de mortalidad, al haberse demostrado muy eficaz la tromboprofilaxis farmacológica en todos los contextos clínicos oncológicos (paciente oncológico médico ingresado y ambulatorio

Clásicamente los factores de riesgo (Tabla 1) se han divido en tres categorías y varían nota-blemente entre los pacientes con cáncer:

1. Factores de riesgo relacionados con el paciente.

2. Tipo de tumor.

3. Tratamiento oncológico.

FIGURA 1.TROMBOSIS ES LA CAUSA PRINCIPAL DE MUERTE (PREVENIBLE2) EN PACIENTES AMBULATORIOS CON QUIMIOTERAPIA

• Estudio prospectivo observacional en 117 centros en EEUU1

• 4.466 pacientes con cáncer, incluidos en el estudio de manera consecutiva, que estaban recibiendo un nuevo tratamiento quimioterápico

• La tasa de muerte en pacientes ambulatorios anualizada de TEV fue de 448 por cada 100,000 pacientes, esto representa una incidencia de 47 veces más por encima de la población general (95% IC 6-89; p=0,083)

1 Khorana A et al. J Thromb Haemost. 20072 Trujillo-Santos J et al. Heliyon. 2017

Otro: insuficiencia respiratoria, sangrado, neumonitis por aspiración, otro, desconocidoLas causas de muerte superan el número total de muertes porque 6 pacientes tuvieron más de una causa de muerte.

Progresión del cáncer Infección TrombosisOtro

TROMBOSIS VENOSA

TABLA 1. FACTORES DE RIESGO DE ETV EN PACIENTES CON CÁNCER

RELACIONADOS CON EL PACIENTE

RELACIONADOS CON EL TUMOR

RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO ONCOLÓGICO

Edad Tipo de tumor Quimioterapia (cisplatino)

Etnia (afroamericanos) Estadio de la enfermedad Cirugía

Obesidad Histología Hospitalización

Sexo (femenino) Grado histológico Hormonoterapia

Historia previa de trombosis Enfermedad activa Fármacos biológicos (anticuerpos monoclonales anti-EGFR, inhibidores de las ciclinas, etc.)

Historia familiar de trombosis Período inicial tras el diagnóstico (3-6 meses)

Fármacos antiangiogénicos

Factores genómicos (Factor V, score genómico de riesgo TiC)

Compresión vascular debido a masa tumoral o linfadenopatía

Catéteres venosos centrales (PICC > port-a-cath)

Embarazo Traslocación ALK, ROS-1 (cáncer de pulmón)

Agentes estimulantes de la eritropoyesis y trasfusiones

Tabaco Mutación IDH (gliomas, factor protector)

Pobre performance status

Inmovilización, trauma mayor

Bajo nivel de actividad física

Recientemente los factores genómicos dependientes del paciente (score genómico que in-cluye factor V, protrombina, entre otros)5 como los dependientes del tumor (alteraciones mo-leculares como traslocación ALK6 o ROS-17 en cáncer de pulmón y mutación en IDH en glio-mas8) han adquirido una especial relevancia como factores de riesgo y como herramientas en la predicción del riesgo de ETV en los pacientes con cáncer.

TROMBOSIS VENOSA

TROMBOPROFILAXIS DEL PACIENTE ONCOLÓGICO MÉDICO HOS-PITALIZADO

La hospitalización por una complicación médica es un factor de riesgo clásicamente asocia-do a la ETV en el paciente oncológico. (Figura 2) Aproximadamente el 25% de todos los casos de ETV están relacionados con la hospitalización y de ellos el 50-75% acontecen en el paciente médico hospitalizado. Recientemente se ha publicado que la incidencia de ETV en pacien-tes con cáncer se describe en el 8,3% de todos los ingresos y esta cifra se ha incrementado notablemente desde 1995 (incidencia de embolia de pulmón: 0,8% en 1995 frente a 2,3% en 2012).9 (Figura 3) A pesar de la relevancia de esta complicación actualmente no se dispone de ensayos clínicos aleatorizados fase III específicos del paciente oncológico en este contexto clínico y es altamente probable que nunca se disponga de ellos. La única evidencia disponible en el paciente con cáncer es el análisis post-hoc de subgrupos de los tres principales ensayos clínicos aleatorizados fase III que se han desarrollado en el paciente médico de alto riesgo: ensayos clínicos ARTEMIS-fondaparinux,10 MEDENOX-enoxaparina11 y PREVENT-daltepari-na12. Estos estudios incluyeron una minoría de pacientes con cáncer, que osciló entre el 5,1% y 15,4% de la población analizada. Los ensayos con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) demostraron una reducción similar de ETV en el paciente oncológico, MEDENOX riesgo re-lativo (RR) 0,50 y PREVENT RR 0,37. (Figura 4) Paradójicamente el estudio con fondaparinux observó un incremento de la ETV en los pacientes que recibieron este fármaco en compara-ción con el placebo, cuadruplicando el riesgo de ETV (fondaparinux 17% versus placebo 3,9%, RR 4,3). No se dispone de una explicación convincente para explicar este hallazgo más allá de un potencial disbalance en las dos ramas del estudio, con pacientes muy heterogéneos no comparables (análisis de subgrupos previamente no establecido).

Otro punto que se debe señalar es la ausencia de datos en estos estudios sobre los sangra-dos mayores asociados a la tromboprofilaxis.

A pesar de todas estas limitaciones en la evidencia disponible, las principales guías in-ternacionales13,14 y nacionales15 (Figura 5) recomiendan tromboprofilaxis farmacológica en pacientes con cáncer activo que ingresan por una complicación médica aguda en ausencia de sangrado u otra contraindicación, siendo las HBPM los agentes preferidos. En cuanto a la duración, algunos estudios observacionales has sugerido que al igual que ocurre en el pa-ciente quirúrgico el riesgo de ETV se extiende más allá del alta hospitalaria; sin embargo, no hay evidencia para recomendar la tromboprofilaxis extendida más allá del alta hospitalaria.

TROMBOSIS VENOSA

FIGURA 2.PACIENTES CON CÁNCER INGRESADOS. INCIDENCIA DE TROMBOSIS VENOSA EN PACIENTES HOSPITALIZADOS EN PLANTA DE 1992 A 1996 (HOLANDA)

Pacientes con cancer

Pacientes sin cáncer

Riesgo relativo 10,0 (95% IC: 5,3-18,9)

0

0,8

1,5

2,3

3

Pacientes con cáncer Pacientes sin cáncer

2,7%

Los pacientes con cáncer que ingresan por una complicación médica aguda tienen un incremento del riesgo significativo de padecer un evento tromboembólico venoso en comparación con los pacientes sin cáncer. Pocos estudios han cuantificado esta diferencia de riesgo. Este estudio holandés publicado hace casi dos décadas analiza la incidencia de ETV asociada al ingreso en departamentos de medicina interna. Los resultados se describen mediante el el riesgo relativo y se observa que los pacientes con cáncer tienen 10 veces más riesgo de padecer un evento tromboembólico venoso que los pacientes sin cáncer

Otro punto que se debe señalar es la ausencia de datos en estos estudios sobre los sangrados mayores asociados a la tromboprofilaxis

TROMBOSIS VENOSA

En las últimas décadas se ha observado una incremento de ETV asociada al ingreso de los pacientes con cáncer por una complicación médica aguda. Diversas razones se han esgrimido para justificar este aumento:Mejora y aumento del uso de las pruebas de imagen.Incremento de la supervivencia de los pacientes con cáncer.Empleo de terapias y fármacos trombogénicos.Incremento del interés y del conocimiento de esta complicación por parta de los especialistas que tratan esta enfermedad.En el Congreso ICTHIC Bérgamo 2018 Gary Lyman presentó y publicó de forma simultánea proba-blemente el estudio observacional de ETV en pacientes oncológicos ingresados más importante de la década. Este estudio es una actualización de un estudio publicado anteriormente con un análisis de datos desde 1995 a 2012. En este estudio se incluyeron más de 6 millones de hospitalizaciones procedentes de más de 3 millones de pacientes de 200 instituciones americanas. El primer dato que se puede observar en esta gráfica es el incremento global y progresivo de la ETV desde 3,6% en 1995 a 8,3% en 2012. La línea de color rojo es la incidencia de embolia de pulmón que pasa de 0,8 en 1995 a 2,3 en 2012, casi triplicando la incidencia de esta complicación. Las mayores incidencias se obser-varon en función del tipo de tumor: cáncer de páncreas 10,2%, cáncer gástrico 7,1%.

FIGURA 3.TENDENCIA EN TROMBOEMBOLISMO

TEV (todos los pacientes)

TVP sin EP (todos los pacientes)

Año de ingreso hospitalario

Pac

ient

es c

on e

vent

os a

dver

sos

(%)

TEV. Tromboembolismo venoso. TVP trombosis venosa profunda. EP embolismo pulmonar

TROMBOSIS VENOSA

Se presenta el análisis post-hoc de subgrupos de tres estudios de tromboprofilaxis que se publicaron en el metaanálisis realizado en el paciente con cáncer por Marc Carrier del grupo de Ottawa.Como se puede observar, los dos estudios con HBPM, MEDENOX-enoxaparina y PREVENT-daltepa-rina, demuestran una reducción del riesgo de ETV similar a la observada en el paciente general en torno a 50-60% con un NNT incluso más favorable. De forma inesperada y paradójica, en el estudio ARTEMIS con fondaparinux se observa un aumento de la incidencia de trombosis en los pacientes que son tratados con este fármacos en comparación con el placebo, cuadruplicando la incidencia de este evento (15,0% versus 4,3; RR 4,3; NNH 8). No existe una explicación convincente para este hallazgo.Actualmente las principales guías terapéuticas recomienden las HBPM como fármaco de elección en la tromboproflaxis del paciente oncológico ingresado por una complicación médica

FIGURA 4.PREVENCIÓN DE TEV EN PACIENTES CON CÁNCER ¿CÓMO? HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Adaptado de Carrier M, Am J Med. 2014;127(1):82-6.e1

* fondaparinux

Placebo

LMWH

0%

5%

10%

15%

20%

MEDENOX PREVENT ARTEMIS*

19,5%

8,3%

3,9%

9,7%

3%

17%

TROMBOSIS VENOSA

En 2017 el grupo de Alok Khorana16 validó en el paciente oncológico médico ingresado el modelo predictivo de riesgo de ETV que había desarrollado en el paciente oncológico am-bulatorio, definiendo un punto de corte óptimo de 2 puntos (este modelo será analizado en el capítulo de tromboprofilaxis en el paciente oncológico ambulatorio). En el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) (Figura 6) se presentó un modelo predictivo específico para los pacientes con cáncer ingresados.17 Este score analiza exclusivamente va-riables clínicas: raza, tipo de tumor, historia de ETV, catéter venoso central, cirugía en los 30 días previos, enfermedad metastásica y tratamiento contra el cáncer en los 6 meses previos. Cuando se compara con otros modelos predictivos de riesgo usados en la población general (PADUA, CAPRINI e IMPROVE), incluso con el score de Khorana, se demuestra una mejora en la capacidad de predicción con este score. Este modelo predictivo de riesgo es muy promete-dor, sin embargo, antes de su aplicación en la práctica clínica de forma rutinaria requiere ser validado.

FIGURA 5.TROMBOPROFILAXIS EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO INGRESADO POR UNA COMPLICACIÓN MÉDICA:

ESTUDIO CLÍNICO

NÚMERO DE PACIENTES INCLUIDOS

% DE PACIENTES

CON CÁNCER

FÁRMACOS DEL ESTUDIO

EVENTOS DE TEV (EN

TODA LA POBLACIÓN)

RR SANGRADO NTT

MEDENOX11 866 12,4 Enoxaparinvs Placebo

5,5% vs 14,9%P<0,001

0,37 1,7% vs 1,1%p=NS

11

PREVENT12 3706 5,1 Dalteparinvs Placebo

2,8% vs 5,0%p=0,0015

0,55 0,5% vs 0,2%p=NS

45

ARTEMIS10 849 15,4 Fondaparinuxvs Placebo

5,6% vs 10,5%p=0,029

0,47 0,2% vs 0,2%p=NS

20

Adaptado de 1. Samama MM et al. N Engl J Med. 1999;341(11):793-800. 2. Leizorovicz A et al. Circulation 2004;110:874-9. 3. Cohen AT et al. BMJ 2006;332:325-9

Actualmente no se disponen de ensayos clínicos aleatorizados específicos en este contexto clínico en el paciente oncológico y es altamente probable que nunca se disponga de evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados fase III (generalmente se acepta que el paciente oncológico presenta un mayor riesgo de desarrollar ETV en comparación al paciente sin cáncer y será por tanto muy difícil proponer un ensayo clínico que compare la terapia anticoagulante frente a placebo o no tratamiento). La única evidencia disponible procede de los ensayos clínicos fase III de tromboprofilaxis en población médica general: estudios MEDENOX, PREVENT y ARTEMIS. Estos estudios demuestran globalmente una notable eficacia de la tromboprofilaxis en el paciente médico, con una reducción del riesgo de ETV en torno al 45-60% con un perfil de toxicidad favorable sin incrementar de forma significativa los sangrados mayores. El porcentaje de pacientes incluidos con cáncer en estos estudios es pequeño y oscila entre el 5% y el 15% de la población global.

TROMBOSIS VENOSA

TROMBOPROFILAXIS DEL PACIENTE ONCOLÓGICO AMBULATO-RIO EN TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA

Aproximadamente el 80% de los eventos tromboembólicos venosos ocurren en un medio extrahospitalario, fundamentalmente en los pacientes que reciben tratamiento sistémico ac-tivo. La quimioterapia y diversos tratamientos sistémicos se han identificado como factores de riesgo de ETV independientes en los pacientes con cáncer. La incidencia de ETV en el ámbito extrahospitalario puede alcanzar cifras similares a las descritas en los pacientes ingresados y existe por tanto una clara necesidad de definir el valor de la tromboprofilaxis en este contexto clínico. Diversos ensayos clínicos aleatorizados con HBPM y con dosis bajas de antagonistas de la vitamina K han sido publicados con resultados inconsistentes en gran parte debido a la heterogenicidad de las poblaciones incluidas y los tratamientos empleados (duración, dosis y fármacos). En la última década cuatro ensayos clínicos aleatorizados18,19,20,21 (Figura 7) con HBPM y dos con anticoagulantes orales de acción directa (DOAC)22,23 han cambiado significa-tivamente la indicación de tromboprofilaxis en el paciente oncológico ambulatorio. (Tabla 2)

FIGURA 6.MODELO DE EVALUACIÓN DE RIESGO (RAM) DE TEV ESPECÍFICO PARA PACIENTES CON CANCER

ODDS RATIO(95% CI)

POINT

Raza negra 1,6 (1,2-2,1) 1Medicación de TEV 1,9 (1,5-2,6) 2Catéter venoso central 1,2 (1,0-1,6) 1Cirugía en los primero 30 días 1,7 (1,1-2,6) 1

Cáncer de alto riesgo^ 1,4 (1,1-1,7) 1Cáncer de riesgo muy alto* 2,7 (1,8-4,1) 3

Tratamiento contra el cáncer a los 6 meses 1,5 (1,2-1,9) 1

Metástasis 1,5 (1,1-1,9) 1

Angelini DE et al. Blood 2016;128:1181 (Abstract ASH Dec. 2016)

0

1

2

3

4

5

CANclot≥ 2 (0,62)

CANclot≥ 3 (0,62)

CANclot≥ 4 (0,58)

CANclot≥ 5 (0,54)

Khorana≥ 3* (NA)

Padua≥ 4 (0,60)

Caprini≥ 5 (0,51)

Improve≥ 2 (0,59)

Risk modelO

dds

Rat

io

Se propone el primer modelo predictivo de riesgo específico para los pacientes con cáncer ingresados: score CANclot. Este modelo emplea exclusivamente variables clínicas, sin incluir ningún biomarcador, dando el mayor peso al tipo de tumor (3 puntos). Este modelo se compara con oros modelos predictivos de riesgo, como el score de Caprini, Padua o el propio el score de Khorana, y se demuestra como el más adecuado en este contexto clínico.Este modelo presenta varias ventajas como es ser un modelo inmediato, fácil de calcular y sin coste asociado que se puede hacer de forma rutinaria a todos los pacientes oncológicos que ingresen a través de una alerta electrónica. Este modelo está aún pendiente de validar.

TROMBOSIS VENOSA

Adaptado from Khorana AA et al. Am J Hematol. 2012; 87(Suppl 1): S82–S87

Desde 2009 a 2015 se publican 4 ensayos clínicos aleatorizados con un diseño similar que evalúan el beneficio de la tromboprofilaxis con HBPM o heparina de ultrabajo peso molecular (HUBPM), semu-loparina, en el paciente con cáncer que recibe terapia sistémica en un medio extrahospitalario. Estos ensayos cambian el panorama y la indicación de esta profilaxis. Los pacientes incluidos son aleato-rizados a recibir HBPM/HUBPM o placebo. Dos de estos estudios SAVE ONCO (NEJM 2012) y PRO-TECHT (Lancet 2009) incluyeron varios tipos de tumores (multi-tumor), mientras que los estudios CONKO 004 (JCO 2015) y FRAGEM UK (EJC 2011) se desarrollaron exclusivamente en pacientes con cáncer de páncreas. Estos 4 estudios de nuevo utilizaron fármacos diferentes (enoxaparin, daltepari-na, nadroparina y semuloparina), dosis diferentes (dosis profilácticas, intermedias y plenas), tumores (tumores de alto riesgo, intermedio y bajo riesgo) y distinta duración (sin duración definida,12 sema-nas, 4 meses) pero los cuatro observaron un beneficio significativo y notable de la tromboprofilaxis. En esta diapositiva se resume brevemente el diseño de estos estudios

FIGURA 7.TEV ES PRINCIPALMENTE UNA ENFERMEDAD DE PACIENTES AMBULATORIOS

CT

LMWH + CT

MULTI-TUMORPROTECHTSAVE ONCO

PÁNCREASFRAGEM UKCONKO 004

R

Pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia (CT)LMWH: Heparina de bajo peso molecular

TROMBOSIS VENOSA

TABLA 2. ESTUDIOS DE TROMBOPROFILAXIS AMBULATORIA.

ESTUDIOPROTECHT

LANCET ONC 2009

FRAGEM UKEJC 2011

CONKO-004JCO 2014

SAVE ONCONEJM 2012

AVERT NEJM 2018

CASSINI NEJM 2019

Número de pacientes

1.150 123 312 3.212 574 841

Fármaco HBPMNadroparina

HBPM Dalteparina

HBPM Enoxaparina

HUPM Semuloparina

DOAC Apixabán

DOAC Rivaroxabán

Dosis 3.800 UI/24 h 200 UI/kg/24 h x 4 semanas seguido de 150 UI/kg/24 h x 8 semanas

1 mg/kg/24 h x 3 meses, seguido de 40 mg/24 h x 3 meses

20 mg/24 h 2,5 mg/12 h 10 mg/24 h

Tipo de tumor Pulmón, páncreas, estómago, colorrectal, mama, ovario, cabeza y cuello (incluye tumores de bajo riesgo)

Páncreas (alto riesgo)

Páncreas (alto riesgo)

Pulmón, colorrectal, estómago, pancreas, riñón y ovario (riesgo intermedio-alto)

Todo tipo de tumores

Todo tipo de tumores

Duración 4 meses 12 semanas 6 meses Hasta el cambio de QT

6 meses 6 meses

Estratificación el riesgo

No No No No Si score de Khorana ≥2

Si score de Khorana ≥2

Incidencia ETV (%) T vs. No T

2,0% vs. 3,9% (ETV+ETEA) p = 0,02

3,4% vs. 23,0%, RR 0,145p = 0,002

5,1% vs. 15,6%p < 0,05

1,2 % vs. 3,4%, HR 0,36p < 0,001

4,2% vs. 10,2%, HR 0,41p < 0,001 (aITm)

6,0% vs. 8,8%, HR 0,66p = 0,1 aPI: 2,6% vs. 6,4%, HR 0,40p < 0,05

Incidencia sangrado mayor (%) T vs. No T

0,7% vs. 0%p = 0,18

3,4% vs. 3,2%p = NS

Hemorragia mayor8,1% vs. 6,6%, p = NSHemorragia letal1 paciente vs. 2 pacientes

1,2% vs. 1,1%p = NS

3,5% vs. 1,8%, HR 2,0p = 0,046

2,0% vs. 1%, HR 1,96p = 0,26

Mortalidad (%) – SG T vs. No T

7% vs. 11%p = 0,388(a 100 días)Mediana de SG8,7 vs. 9,7 mesesp = 0,682

Mediana de SG8,5 vs. 8,0 mesesp = 0,44

43,4% vs. 44,5%; HR 0,96p = 0,40

12,2% vs. 9,8%, HR 1,29p = NS(a 6 meses)

20% vs. 23,8%, HR 0,83p = NS(a 6 meses)

HBPM: heparina de bajo peso molecular; DOAC: anticoagulante oral de acción directa; HUPM: heparina de ultrabajo peso molecular. ETEA: enfermedad tromboembólica arterial; T: tromboprofilaxis; aITm: análisis por intención de tratamiento modificado, aPI: análisis período de intervención previamente especificado; NS: no significativo; SG: supervivencia global.

TROMBOSIS VENOSA

Todos estos estudios han demostrado de forma consistente el beneficio de la trombopro-filaxis ambulatoria en diferentes tipos de tumores con una reducción significativa, superior al 50%, de la incidencia de ETV con un perfil de toxicidad aceptable. Los dos estudios más recientemente publicados, en los que ambos utilizaron DOACs, seleccionaron a los pacientes en base a un modelo predictivo de riesgo. Este modelo fue el score de Khorana y únicamente se incluyeron pacientes con riesgo intermedio-alto según este modelo (score de ≥2 puntos en ambos estudios). Ninguno de los estudios de HBPM empleó un modelo predictivo de riesgo en la selección de pacientes. Aunque se ha incorporado a los estudios con DOACs (CASSINI y AVERT) la selección de pacientes basada en un modelo predictivo de riesgo (score de Kho-rana), el número de pacientes necesario tratar para evitar un evento (NNT) no difiere signifi-cativamente del NNT descrito en los estudios con heparinas (SAVE-ONCO y PROTECHT) que no utilizaban ningún score de riesgo (40 versus 46-53). Diversos metaanálisis han analizado la eficacia y seguridad de la tromboprofilaxis en el paciente ambulatorio que recibe quimio-terapia alcanzando unas conclusiones similares. Uno de los más recientes publicado por la Cochrane en 2016,24 confirma que la tromboprofilaxis con HBPM reduce la incidencia de ETV sintomática aproximadamente a la mitad (riesgo relativo [RR] 0,54; intervalo de confianza [IC] 95%,0,38 a 0,75) asociado a un incremento no significativo de la incidencia de sangrado (RR 1,44; IC95%, 0,98 a 2,11).

A pesar de los resultados positivos de estos estudios y los diversos metaanálisis publicados el uso de tromboprofilaxis no se ha generalizado. Diversas razones se han sugerido para la limitación de su uso:

• Ausencia de impacto en supervivencia global.

• Diferencia en riesgo absoluto muy pequeña (<5% habitualmente).

• Incidencia de ETV en la rama control baja (≤10%).

• Ausencia de estudios de calidad de vida.

• Incremento de costes.

• NNT elevado >40.

• Potencial incremento de sangrados.

TROMBOSIS VENOSA

Actualmente, y en espera de las actualizaciones previstas para 2019 que incluyan los datos procedentes de los estudios con DOACs, las principales guías terapéuticas no recomiendan el uso de tromboprofilaxis ambulatoria de rutina.13,14,15 (Figura 8) Únicamente se recomienda va-lorar tromboprofilaxis en los pacientes que presentan alto riesgo de ETV y bajo riesgo de san-grado, especialmente los pacientes con cáncer de páncreas y pulmón localmente avanzado y metastásico. Por desgracia no se dispone de ningún modelo predictivo que analice el riesgo de sangrado en estos pacientes. Y en cuanto a la valoración del riesgo de ETV, en general se ha recomendado el uso del score de Khorana. Sin embargo, los propios datos de los estudios con DOACs (CASSINI y AVERT) (Figuras 9 y 10) y numerosos estudios observacionales25,26,27,28,29 han sugerido que este score no debe ser considerado como la herramienta de selección de pacientes para esta modalidad de tromboprofilaxis.

Farge et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):e452-e466

En este recorte del Lacet Oncol del 2016, se resume la recomendación de la guía internacional pu-blicada en Lancet Oncology 2016 por Dominique Farge y en la que participa un grupo de expertos mundial de reconocido prestigio. Fundamentalmente se emiten tres recomendaciones:- No se recomienda la tromboprofilaxis de rutina (grado 1B).- La tromboprofilaxis primaria ambulatoria con HBPM se indica en pacientes con cáncer de páncreas

localmente avanzado o metastásico que reciben tratamiento sistémico antitumoral y que presentan bajo riesgo de sangrado con un nivel de evidencia 1B.

- La tromboprofilaxis primaria se indica en pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico que reciben tratamiento sistémico antitumoral y que presentan bajo riesgo de sangra-do con un nivel de evidencia más reducido 2C.

Se estima que este año se proceda a la actualización de esta guía clínica

FIGURA 8.PROFILAXIS DE TEV EN PACIENTES CON CÁNCER EN TRATAMIENTO MÉDICO

TROMBOSIS VENOSA

Carrier et al. NEJM 2018

Diseño del estudio AVERT (apixabán) incluyendo dosis, duración, etc. La principal diferencia con los estudios CONKO, FRAGEM-UK, SAVE ONCO y PROTECHT es la inclusión de pacientes basado en puntuación del score de Khorana. En el estudio AVERT sólo se permitía incluir pacientes con un score de Khoarana ≥2 (intermedio-alto riesgo de ETV).

Khorana et al. NEJM 2019

Resumen del diseño del estudio CASSINI con rivaroxabán. Al igual que el estudio AVERT de nuevo únicamente se in-cluyen pacientes con score de Khorana ≥2. La principal diferencia con el estudio AVERT es la realización de ecografía de screening de ETV previo a la inclusión del paciente en el estudio (4,5% de los pacientes tenían trombosis y no se incluyeron en el estudio) y posteriormente de forma evolutiva a lo largo del estudio (semanas 8, 16 y 24-fin de estudio).

FIGURA 9.DISEÑO DEL ESTUDIO AVERT

FIGURA 10.DISEÑO DEL ESTUDIO CASSINI

Criterio de inclusión: • Diagnóstico de nueva lesión

cancerígena o progresión de la enfermedad maligna tras remisión completa o parcial.

• ≥18 años de edad• Iniciación de una nueva línea de

quimioterapia con la intención de una duración mínima de 3 meses

• Puntuacion de riesgo Khorana ≥2

Objetivo principal:Primer episodio documentado objetivamente de TEV sintomático o asintomático

Objetivo secundario: Tasas de sangrado (mayor o menor) y muerte durante el estudio

Apixaban 2,5 mg BID

Placebo

Segu

imie

nto

a lo

s 21

0 dí

as

R1:1

En tratamiento (6 meses)

n=287

n=287

Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de rivaroxaban versus placebo en profilaxis de TEV en pacientes ambulatorios con cáncer al inicio de tratamiento sistémico contra el cáncer y con un riesgo alto de TEV

Resumen del diseño: multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado por placebo, fase IIIb estudio de superioridad

Indicación: prevención de TEV en pacientes con cáncer

FPFV: Q4 - 15LPLV: Q3 - 18

Población: Pacientes con diversos tipos de cáncer al inicio de quimioterapia sistémica y un alto riesgo de TEV

R

CUS CUS CUS CUS

N-700

180+- 3 días de tratamiento con viitas de seguimiento cada 8 semanas (+- 7 días)

seguimiento a los 30 días

Fin de estudio

Rivaroxaban 10 mg od

Placebo

TROMBOSIS VENOSA

El score de Khorana es un modelo predictivo basado exclusivamente en variables clínicas. (Tabla 3) Su principal ventaja es que es un modelo sencillo y rápido de calcular en la práctica clínica y no conlleva ningún coste añadido. Este score fue publicado hace más de una década y diversos modelos predictivos se han desarrollado desde entonces. En la Tabla 4 se recogen los principales modelos predictivos que se han publicado en los últimos años que parecen mejorar al score de Khorana. Estos modelos varían desde modelos clínicos sencillos con tan solo dos variables analizadas (d-dímero y tipo de tumor)30 hasta modelos complejos basados en biomarcadores en los que se añade un perfil de riesgo genético5 o modelos desarrollados exclusivamente en un tipo de neoplasia.31 Ninguno de estos modelos se ha demostrado cla-ramente superior ni por el momento se han utilizado dentro del contexto de un ensayo clínico aleatorizado.

TABLA 3. SCORE DE KHORANA.

CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES PUNTOS DEL SCORE

Tipo de tumor• Muy alto riesgo (estómago, páncreas)• Alto riesgo (pulmón, linfoma, cáncer ginecológico y

genitourinario excluyendo cáncer de próstata)

21

Plaquetas pre-quimioterapia ≥350.000/mm3 1

Hemoglobina <10 g/dl o uso AEE 1

Leucocitos pre-quimioterapia >11.000/mm3 1

Índice de masa corporal (IMC) ≥35 kg/m2 1

PUNTUACIÓN DE SCORE DE RIESGO

CATEGORÍA DE RIESGO

INCIDENCIA DE ETV SINTOMÁTICA DE ACUERDO A PUNTUACIÓN SCORE

DE RIESGO

0 Bajo 0,3-0,8%

1-2 Intermedio 1,8-2,0%

≥3 Alto 6,7-7,1%

Ninguno de estos modelos se ha demostrado claramente superior ni por el momento se han utilizado dentro del contexto de un ensayo clínico aleatorizado

TROMBOSIS VENOSA

TABLA 4. NUEVOS MODELOS PREDICTIVOS DE RIESGO DE ETV.

MODELO PREDICTIVO DE RIESGO DIFERENCIA EFICACIA

Modelo Viena CATS Añade al score de Khorana d-dímero y P-selectina

Mejora la predicción: VPP 35% en el score de 5 o superiorNo validado

Score PROTECHT Añade información relacionada con el tratamiento de QT: cisplatino, carboplatino y gemcitabinaElimina IMC

AUC/NNT similarNo validado

ONKOTEV Añade estadio (metástasis), compresión tumoral e historia previa de ETV

Mejora el AUCPendiente de validación

COMPASS-CAT Sólo incluye cáncer de mama, colorrectal, pulmón y ovario

Mejora el AUC 0,85VPP 13%Validado sólo en cáncer de pulmón

Nuevo score de Viena Incluye sólo el d-dímero y el tipo de tumor, genera un normograma

Mejoría de la predicción C index = 0,67Validado

TiC Onco Incluye factores de riesgo genético (genetic risk score)

Incremento del AUC 0,73VVP 37%Pendiente de validación

Score Throly Específico de linfomasVariables clínicas

Mejora el score de Khorana (VPP, VPN, sensibilidad y especificidad)Validado

QT: quimioterapia; IMC: índice de masa corporal; NNT: número de pacientes necesario tratar para evitar un evento; AUC: área bajo la curva; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo.

Toda la evidencia disponible demuestra que la tromboprofilaxis ambulatoria es realmente eficaz y funciona en los pacientes con cáncer y el precio que hay que pagar en cuanto a los sangrados parece asumible. Probablemente la clave de la generalización y el uso rutinario en la práctica clínica va a depender del desarrollo de modelos predictivos de riesgo eficaces y fácilmente aplicables que seleccionen al paciente adecuado para recibir este tratamiento (predicción del riesgo de ETV y predicción del riesgo de sangrado asociado a la terapia anti-coagulante).

TROMBOSIS VENOSA

TRATAMIENTO DE LA ETV EN LOS PACIENTES CON CÁNCER

Clásicamente el tratamiento de la ETV en los pacientes con cáncer se ha dividido, al igual que en otros pacientes, en tratamiento inicial y tratamiento a largo plazo o profilaxis secundaria.

Tratamiento inicial

No existen ensayos clínicos aleatorizados desarrollados específicamente en los pacientes con cáncer que valoren el tratamiento inicial de la ETV (5-7 primeros días). (Figura 11) La evidencia disponible procede del análisis de subgrupos de diversos estudios aleatorizados y dos metaanálisis32,33 que han sido actualizados recientemente. Con la evidencia disponible las principales guías terapéuticas recomiendan como fármaco de elección las HBPM.13,14,15 El tratamiento con HBPM es al menos tan eficaz y seguro que el tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa, y permite el alta precoz y el tratamiento ambulatorio inmediato. También se ha sugerido una mejoría de la mortalidad a 3 meses con HBPM frente a heparina no fraccionada. Con la publicación de los estudios con DOACs, estudios HOKUSAI (edoxabán)34 y SELECT-D (rivaroxabán),35 estos fármacos se han convertido en una alternativa a las HBPM en el tratamiento inicial de esta enfermedad. Se debe señalar que el tratamiento con edoxa-bán requiere un tratamiento parenteral de 5 días previo al inicio de este fármaco.

No existen ensayos clínicos aleatorizados desarrollados específicamente en los pacientes con cáncer que valoren el tratamiento inicial de la ETV (5-7 primeros días)

TROMBOSIS VENOSA

Hakoum MB et al. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jan 24;1:CD006649

En el tratamiento inicial la evidencia disponible en los pacientes con cáncer es muy limitada al no disponer de ensayos clínicos específicos. La mayor evidencia procede de un metaanálisis de la Co-chrane que se actualizó en 2018 donde se se analizan los pacientes oncológicos incluidos en diversos ensayos clínicos (15 ensayos, 1615 pacientes). Como conclusiones de este metaanálisis cabe desta-car:No hay diferencias en la recurrencia de ETV entre las HBPM y la heparina no fraccionadaa (UFH).Existe una tendencia a la reducción de mortalidad a 3 meses a favor de las HBPM en comparación con la UFH: RR 0,69 (IC95% 0,27-1,76).Estos datos soportan la recomendación por las principales guías terapéuticas internacionales el tra-tamiento con HBPM como tratamiento de referencia

FIGURA 11.TRATAMIENTO INICIAL DE TEV

Revisión de Cochrane 2018Datos de la eficacia y seguridad relativa de LMWH y UFH para el tratamiento inicial en pacientes con cáncer vienen de un análisis (post-hoc) de un subgrupo de pacientes con tasas de retorno altas- 15 estudios controlados y aleatorizados, 1615 pacientes - El uso de LMWH es provably que disminuya la mortalidad a tres meses versus UFH (RR 0,66 95%IC

0,40-1,10)- Manejo de LMWH del paciente ingresado versus ambulatorio - La recurrencia de TEV no presentó una mejoría significativa en pacientes con LMWH verus UFHRR 0,69; 95%IC 0,27-1,76

Estudio o subgrupo LMWH (n/N)

UFH(n/N)

Coeficiente de riesgo (95%) Peso Coeficiente de

riesgo (95%)Breddin 2001 14/84 6/41 33,4% 1,14 (0,47, 2,75)

Hull 1992 7/46 14/49 39,1% 0,53 (0,24, 1,20)

Prandoni 1992 1/15 6/18 6,4% 0,20 (0,03, 1,48)

Prandoni 1992 (GALILEI) 3/76 5/80 13,3% 0,63 (0,16, 2,55)

Simonneau 2/7 1/2 7,9% 0,57 (0,09, 3,51)

Total (95% CI) 228 190 100% 0,66 (0,40, 1,10)Número total de eventos: 27 (LMWH), 32 (UFH)Heterogeneidad: Tau2 - 0,0; Chi2 - 3,15, d1 - 4 (P - 0,53); l2 - 0,0%Test de efecto general: Z - 1,59 (P - 0,11)Test de diferencias entre subgrupos: no aplica

0,01 0,1 1 10 100

LMWH UHF

Revisión: Anticoagulación para el tratamiento inicial de tromboembolismo venoso en pacientes con cáncerComparación: heparinas de bajo peso molecular (LMWH) versus heparina no fraccionada (UFH) Resultado: Mortalidad (3 meses)

TROMBOSIS VENOSA

Debido a la falta de datos y ensayos clínicos en el paciente oncológico las indicaciones y contraindicaciones de la trombolisis son esencialmente las mismas que en los pacientes sin cáncer. La indicación de esta modalidad terapéutica debe ser evaluada cuidadosamente en cada paciente por el incremento del riesgo de sangrados mayores y fatales asociado al diagnóstico oncológico y se debe prestar especial atención a situaciones clínicas del paciente oncológico como es la afectación del sistema nervioso central, etc. Básicamente se restringe su uso a eventos tromboembólicos venosos que comprometan la vida o la viabilidad de una extremidad.

De forma análoga a lo que ocurre con la trombolisis, con los filtros de vena cava se dispone de limitada información procedente de ensayos clínicos aleatorizados específicos en el pa-ciente con cáncer. Generalmente se recomienda su empleo cuando existe contraindicación para la anticoagulación o en el caso de embolia de pulmón recurrente a pesar de una óptima anticoagulación.

Tratamiento a largo plazo o profilaxis secundaria

A diferencia de lo que ocurre en el tratamiento inicial de la ETV, en el tratamiento a largo plazo se dispone de abundante información procedente de al menos siete ensayos clínicos aleatorizados. En la Tabla 5 se recogen los principales ensayos clínicos que han comparado HBPM frente a los AVK y en la Tabla 6 los ensayos de DOACs frente a HBPM.

Debido a la falta de datos y ensayos clínicos en el paciente oncológico las indicaciones y contraindicaciones de la trombolisis son esencialmente las mismas que en los pacientes sin cáncer

TROMBOSIS VENOSA

TABLA 5. ENSAYOS CLÍNICOS HBPM FRENTE A AVK

ENSAYOS CLÍNICOS

Nº DE PACIENTES

FÁRMACO Y DOSIS

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

RECURRENCIA ETV

(AVK VS. LMWH

SEGURIDAD(AVK VS. LMWH)

MORTALIDAD(AVK VS. LMWH)

CLOT 2003 672 Dalteparina 200 UI/kg/24h 1 mes, seguido 150 UI/kg/24h 5 meses

6 meses 17% vs.9 %;p = 0,02

Sangrado mayor4% vs. 6%;p = 0,27

41% vs. 39%p = 0,53Post-hoc análisisPacientes sin enfermedad metástasica36% vs. 20%HR 0,50; p = 0,03

CANTHANOX 2002*Objetivo prima-rio sangrado + recurrencia

146 Enoxaparina 1,5 mg/kg/24h

3 meses 4% vs. 2,8%;p = NS* Objetivo primario

21,5% vs. 10,5%;p = 0,09

Hemorragia mayor16% vs. 7%;p = 0,09

22,7% vs. 11,3%; p = 0,07

ONCENOX 2006 122 Enoxaparina, 2 regímenes:(1) Enoxaparina 1

mg/kg/12h 5 días, seguido de 1 mg/kg/24h

(2) Enoxaparina 1,5 mg/kg/24h

6 meses 10,0% vs. 6,9% (1) vs. 6,3% (2);p = NS

Hemorragia mayor2,9% vs. 6,5% (1) vs. 11,1% (2);p = NS

32,4% vs. 22,6% (1) vs. 41,7% (2)

LITE 2006 122 Tinzaparina 175 UI/24h (dosis plena)

3 meses 3 meses 10% vs. 6%; p = NS12 meses16% vs. 7%; p = 0,044

Sangrado mayor3 meses7% vs. 7%;p = NS

3 meses 19% vs. 20%, p = NS12 meses47% vs. 74%, p = NS

CATCH 2015 900 Tinzaparina 175 UI/24h (dosis plena)

6 meses 10,0% vs. 6,9%;p = 0,07

Sangrado mayor2,4% vs. 2,7%;p = 0,77

30,6% vs. 33,4%;p = 0,54

Globalmente todos los estudios que comparan las HBPM frente a AVK demuestran una reducción del riesgo de recurrencia de ETV entre 30-50% sin incrementar de for-ma significativa el riesgo de sangrado. De estos cinco estudios se debe destacar el estudio CLOT, que obtiene los resultados más sólidos y es el que origina realmente la indicación de las HBPM en el tratamiento de los pacientes con cáncer.

TROMBOSIS VENOSA

Dos estudios publicados recientemente han abierto la indicación a los DOACs en el pa-ciente oncológico, estudio HOKUSAI y estudio SELECT-D. (Tabla 6) Estos estudios no son directamente comparables al existir diferencias significativas en su diseño. En primer lu-gar, el estudio SELECT-D es un estudio piloto sin una hipótesis inicial establecida e incluye menos de la mitad de los pacientes incluidos en el estudio HOKUSAI. En segundo lugar, la duración del tratamiento es diferente, 6 meses en SELECT-D y mínimo 6 meses con un máximo de 12 meses en HOKUSAI. En tercer lugar, difieren en el objetivo primario, siendo un objetivo compuesto en el estudio HOKUSAI (recurrencia de ETV más sangrado mayor) frente a un objetivo único (recurrencia de ETV a 6 meses) en SELECT-D.

TABLA 6. ENSAYOS CLÍNICOS DOAC FRENTE A HBPM

ENSAYOS CLÍNICOS Y NHOKUSAI NEJM 2017

N=1050SELECT-D JCO 2018

N=406

Fármaco y duración

Tras 5 dias de anticoagulación parenteral:Edoxabán 60 mg/24h, Excepto, edoxabán 30 mg:1.-Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado por Csockcroft-Gault de 30-50 mL/ min.2.-Peso <60 kg.3.-uso concomitante de inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína-P.

Duración:Mínimo 6 meses – máximo 12 meses

Rivaroxabán 15 mg/12h durante 3 semanas seguido de 20 mg/24h hasta completar 6 meses

Diseño No inferioridad Estudio piloto

Comparador Dalteparina, pauta CLOT Dalteparina, pauta CLOT

Tumores incluidos Todo tipo de tumores excepto el cáncer basocelular de piel (se incluyen tumores de SNC)

Tumores sólidos y hematológicos, excepto el cáncer basocelular de piel.Los tumores del tracto gastrointestinal superior fueron excluidos tras una enmienda por exceso de sangrados

Objetivo primario Objetivo primario compuesto: recurrencia ETV + sangrado mayor en los 12 meses tras la aleatorización

Recurrencia ETV en los 6 meses tras la aleatorización

Objetivo primario: resultados

Edoxaban 12,8% vs dalteparina 13,5%; HR 0,97; p = 0,0006 (no inferioridad)

Rivaroxabán 4% vs. dalteparina 11%;HR 0,43 (IC95% 0,19-0,99)

Objetivos secunda-rios

Recurrencia ETVEdoxabán 7,9% vs. Dalteparina 11,3%Sangrado mayorEdoxabán 6,9% vs. Dalteparina 4,0%

Sangrado mayorRivaroxabán 13% vs. dalteparina 4%CRNMBRivaroxabán 6% vs. dalteparina 4%

TROMBOSIS VENOSA

Por último, no se debe olvidar señalar que el estudio SELECT-D tuvo que parar la inclusión de tumores del tracto gastrointestinal superior por seguridad al observar un exceso de san-grado en estas neoplasias. (Figura 12)

Cáncer Gastrointestinal Cáncer no-gastrointestinal

Edoxaban(n=165)

Dalteparin(n=140)

Diferencia deriesgo absoluto

(95% CI)

Edoxaban(n=300)

Dalteparin(n=328)

Diferencia deriesgo absoluto

(IC 95%)

Periodo el estudio: 12 meses

Objetivo principal 32 (19,4%) 21 (15,0%) 4,4 (-4,1, 12,8) 29 (9,7%) 44 (13,4%) -3,7 (-8,7, 1,2)

TEV recurrente 13 (7,9%) 16 (11,4%) 19 (6,3%) 34 (10,4%)

Sagrado grave 19 (11,5%) 5 (3,6%) 10 (3,3%) 10 (3,0%)

Mulder et al. ICTHIC Bérgamo 2018

En el Congreso ICTHIC Bérgamo 2018 se presentó un análisis de subgrupos sobre los diferentes tipos de tumores y sangrados mayores. En este análisis se puede observar que los tumores que se asociaban a mayor riesgo de sangrado eran los tumores del tracto digestivo, mientras que no se ob-servaban diferencias en el resto de tumores sólidos NO gastrointestinales. Este análisis se completó en un segundo artículo publicado en agosto de 2018 que se observa en esta figura

Mulder et al. OC-17: Efficacy and safety of edoxaban in clinically relevant subgroups: results from the Hokusai VTE Cancer randomized trial. ICTHIC Bérgamo 2018

FIGURA 12.CANCER GASTROINTESTINAL: DESENLACE

Estos resultados han dado lugar a la recomendación por las dos guías clínicas actualizadas por el momento:

– Guía National Cancer Comprenhensive Network (NCCN) versión 1.2019 28 de febrero de 2019:36 esta guía otorga junto con dalteparina el máximo nivel de recomendación a edoxabán tras 5 días de terapia anticoagulante parenteral (categoría 1), mientras que ofrece un nivel de recomendación inferior 2A a rivaroxabán. Se debe de valorar cuida-dosamente las interacciones de rivaroxabán con los inhibidores/inductores de CYP3A4 y glicoproteína-P y de edoxabán inhibidores/inductores de glicoproteína-P. Edoxabán po-tencialmente presenta un perfil de interacciones con los fármacos antineoplásicos más favorable que rivaroxabán y apixabán. (Figura 13)

TROMBOSIS VENOSA

– Recomendación del Scientific and Standardization Committee (SCC) de la International Society on Thrombosis and Hameostasis ISTH:37 sugiere el uso de DOACs específicos (edoxabán, rivaroxabán) para pacientes con cáncer con diagnóstico de ETV aguda, bajo riesgo de sangrado y sin interacciones farmacológicas con la terapia sistémica. Esta de-cisión debe de ser compartida con el paciente, incluyendo sus preferencias y los valores, teniendo en cuenta una potencial reducción de la recurrencia de ETV con una mayor in-cidencia de sangrado.

AgentesDetalles de la dosificación

Dosificación por vía parenteral durante 5-10 díasd Dosificación de Exodaban

LMWH + edoxaban (categoría 1)

Opciones de dosigicación de LMWH:• Dalteparin 200 unidades/kg subcutáneo diario• Enoxaparin 1mg/kg subcutáneo cada 12 horas

Cuando se complete por lo menos 5 días de anticoagu-lanten parenteral, cambio a exodaban 60mg diarios (o 30 mg en pacientes con Coc-kgroft-Gault con lavado de creatina estimado en 30-50 mL/min o un peso <60kg o inhibidores o inductores de p-gliproteina concaminantes), continuado por lo menos du-rante 6 meses.

UFH + edoxaban

Opciones de dosificación para UFH: • UFH IV carga de 80 unidaddes/kg, luego 18

unidades/kg/h, 2-2,5 en aPTT x control o acor-de con el protocolo hospitalario

• UFH subcutáneo carga de 333 unidades/kg, luego 250 unidades/kg cada 12 horas

La guía del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) es una guía clínica americana que se actualiza de forma prácticamente inmediata con varias actualizaciones anuales. Esta guía ha sido una de las primeras guías clínicas que ha recogido la información de los ensayos clínicos HOKUSAI y SELECT-D y ha propuesto una recomendación de los DOACs en los pacientes.

- Recomienda con el máximo nivel de recomendación (categoría 1) y al mismo nivel que la daltepa-rina al tratamiento con edoxabán en los pacientes con cáncer tras un período inicial de terapia anti-coagulante parenteral de 5 días.

FIGURA 13.ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA ASOCIADA CON EL CÁNCER

TROMBOSIS VENOSA

Un tercer estudio con apixabán presentado como abstract, y aún no publicado, ha ofrecido resultados en la misma línea a los descritos con los otros DOACs. El estudio ADAM-VTE38 aleatoriza pacientes a tratamiento clásico con dalteparina con el esquema de dosificación del estudio CLOT frente a apixabán 10 mg vía oral/12 horas durante 7 días seguido de 5 mg/12 ho-ras hasta completar 6 meses de tratamiento. Este estudio presenta notables diferencias con los dos estudios comentados anteriormente. La primera de ellas, es el objetivo primario, que en este caso es el sangrado mayor incluyendo los sangrados fatales. La segunda es el tama-ño del estudio, con tan solo 300 pacientes incluidos. Los resultados de este estudio son muy prometedores tanto en eficacia y seguridad, pero se debe de esperar a la publicación de los resultados del ensayo clínico fase III, internacional, multicéntrico, Caravaggio, liderado por el Profesor Giancarlo Agnelli de la Universidad de Peruggia que emplea el mismo esquema con apixabán frente a dalteparina e incluirá 1.168 pacientes.39

La duración habitual de la terapia anticoagulante es de al menos 3-6 meses, y se recomien-da valorar mantener anticoagulación más allá de 6 meses si cáncer activo o se mantiene tra-tamiento oncológico activo (quimioterapia).13,15.

Diversas situaciones especiales son muy frecuentes en la práctica clínica, sin embargo, no se dispone de evidencia suficiente y específica procedente de ensayos clínicos aleatorizados fase III para recomendar el manejo con un nivel de evidencia óptimo. Basado en consenso de expertos generalmente se recomienda tratar de la misma manera la embolia de pulmón y trombosis venosa profunda incidental que los eventos sintomáticos.13,15 Se ha sugerido que la embolia de pulmón subsegmentaria aislada, verdaderamente asintomática, diagnosticada incidentalmente, y tras descartar trombosis venosa profunda asociada mediante ecografía doppler de las extremidades, se podría considerar de forma individualizada y no iniciar terapia anticoagulante y realizar seguimiento estrecho clínico. La trombosis venosa visceral o esplác-nica (VVT) es una complicación muy frecuente que no ha sido evaluada en ensayos clínicos diseñados específicamente a tal propósito. A diferencia de la embolia de pulmón o trombosis venosa profunda incidental donde se recomienda la anticoagulación de forma habitual, la in-dicación de terapia anticoagulante en la VVT se debe de evaluar de forma individualizada caso a caso valorando los posibles riesgos y beneficios derivados de este tratamiento.13

El manejo de las neoplasias del SNC y de los tumores que desarrollan metástasis en el SNC es controvertido al ser frecuentemente excluidos estos pacientes de los ensayos clínicos

TROMBOSIS VENOSA

El manejo de las neoplasias del SNC y de los tumores que desarrollan metástasis en el SNC es controvertido al ser frecuentemente excluidos estos pacientes de los ensayos clínicos. Con una evidencia moderada se recomienda la misma terapia anticoagulante para la ETV establecida que la que se recomienda en pacientes con otras neoplasias, con un seguimiento cuidadoso de las potenciales complicaciones hemorrágicas.13

En el caso de la retrombosis durante la terapia anticoagulante nos encontramos de nuevo con una evidencia muy limitada para responder cual es la mejor maniobra terapéutica. En primer lugar, siempre debemos descartar progresión tumoral o recurrencia de la enfermedad oncológica. Basado en estudios fundamentalmente retrospectivos y de cohortes se ha reco-mendado clásicamente:13,14

Recomendaciones

1. Aumentar la dosis de HBPM 20-25% si se estaba empleando previamente HBPM.

2. En pacientes tratados con AVK switch a HBPM.

3. Inserción de un filtro de vena cava inferior, con continuación de la terapia anticoagulante si no estuviera contraindicada.

4. Con la aparición de los DOACs en el tratamiento de la ETV, y a pesar de no haber evi-dencia al respecto, se plantea el switch de HBPM a DOAC sobre todo con los resultados en eficacia descritos en los estudios HOKUSAI y SELECT-D (eventual mayor eficacia con DOACs).

En el caso de la retrombosis durante la terapia anticoagulante nos encontramos de nuevo con una evidencia muy limitada para responder cual es la mejor maniobra terapéutica

TROMBOSIS VENOSA

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