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Curso de Oncología. El Escorial, Madrid 1998
¿Cómo es posible que se utilice Irinotecan en
cáncer colon siendo tan poco eficaz y extremadamente
tóxico?
Fármacos con problemas de dosificación en el momento de su introducción en la clínica
1. Irinotecan o CPT11 (Camptosar®)
2. Docetaxel (Taxotere®)
3. Topotecan (Hycamptin)
4. Doxyl (Caelyx®)
5. Capecitabina (Xeloda®)
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
Problemas de dosificación de losnuevos fármacos antitumorales en el
momento de su introducción en la clínica
Torrevieja, 3 de julio de 2009
Dr. Angel J Lacave
Jefe de servicio de Oncología médica
Hospital Universitario Central de Asturias (Oviedo)
1- Irinotecan
• Aprobado para el tratamiento de 2ª línea del cáncer colorrectal en 1998
• Dosis recomendada: 350 mg/m2 cada 3 semanas
• 2 estudios fase III de confirmación:- Cunningham D. Lancet 1998- Rougier P. Lancet 1998
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
“Dose finding study”Estudio búsqueda dosis tolerable Irinotecan en 2ª línea CCR
• Vieitez JM, et al. Am J Clin Oncol 2003; 26: 107-11
• Do inicial: 250 mg/m2 cada 3 sem, ↑ o ↓ según toxicidad
• Dosis tolerable:
- Toxicidad no hematológia grado 2
- Toxicidad hematológica grado 3
- Si < toxicidad: ↑ Dosis y Si > tox: ↓ Dosis
• Mediana dosis tolerable : 250 mg/m2 cada 3 sem
• Rownsky. Cancer Res 1994: Fase I (100-350): 240 mg/m2
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
2- Docetaxel
• Comercializado en España para el tratamiento del cáncer mama IV en progresión a antraciclinas en 1996
• Dosis recomendada: 100 mg/m2 cada 3 semanas
• Las primeras pacientes tratadas fuera de protocolopresentaron aplasia con dosis reducidas
• GON (Grupo Oncológico Norte España) propone un estudio búsqueda dosis idónea
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
“Dose finding study”Estudio búsqueda dosis tolerable Docetaxel en cáncer mama
previamente tratado con antraciclinas
• Lacave AJ, et al. Proc ASCO 1999; 18: 133 (nº 510)
• Do inicial: - 75 mg/m2 cada 3 sem, en bajo riesgo- 60 mg/m2 cada 3 sem, en mayor riesgo
• Dosis tolerable: Si < toxicidad: ↑ Dosis y Si > tox: ↓ Dosis
• Mediana dosis tolerable : 60 mg/m2 cada 3 sem
• Dosis con > índice terapéutico en al menos cáncerovario, próstata, estómago: 70 mg/m2 cada 3 sem
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
3- Topotecan
• Aprobado en España para el tratamiento del cáncerovario IV en 2ª línea en 1998
• Dosis recomendada: 1,5 mg/m2 d1-5 c3 semanas
• Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2183-93
Peculiaridades de este estudio
– 1º estudio fase III en cáncer ovario recurrente en 2ª línea
– Uno de los 1os estudios de la industria farmacéutica
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
“Dose finding study”Estudio búsqueda dosis tolerable Topotecan en cáncer ovario
previamente tratado
• Problemas en su introducción en la clínica: - 3ª línea, más pretratadas que en estudio original- ↑ Toxicidad si ↓ función renal
• Mediana dosis tolerable : 1,25 mg/m2 d1-5 cada 3 sem- Gynecol Oncol 1997;66:480-6- Symp New Drugs. Amsterdam 1998:67
• Estudios con 1 mg/m2 d1-5 cada 3 sem- Gynecol Oncol 2000;77:383-8- Gynecol Oncol 2001;81:257-62
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
“Dose finding study”Estudio búsqueda dosis tolerable Topotecan en cáncer ovario
previamente tratado
Conclusión :
• La dosis de 1,25 mg/m2 mantiene una eficacia similar a dosis superiores (1,5 mg/m2) e incluso con la dosis de 1mg/m2 d1-5.
• Es más importante mantener el esquema 5 días
• Se pierde eficacia si se da la misma dosis pero en 4 días
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
4- Doxiciclina liposomal Doxil (Caelyx®)
• Aprobado para el tratamiento del cáncer ovario IV en 2ªlínea en el año 2000
• Gordon AN, Fleage JT, Guthrie D, Parkin DE, Gore ME, Lacave AJ, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3312-22
• Dosis recomendada : 50 mg/m2 cada 4 semanas
• ¿Es esta dosis recomendada la recomendable para laspacientes que se ven en la consulta diaria que muchasveces han recibido 2 o más líneas de Quimioterapia?
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
“Dose finding study”Búsqueda dosis tolerable Doxil en su introducción en clínica
• La dosis de 40 mg/m2 se ha aceptado por variosgrupos europeos como standar en cáncer de ovario en 2ª línea. Campos S, et al. Gynecol Oncol 2001; 81: 2006-12
• En pacientes muy tratadas se mantiene la actividad a la dosis de 9 mg/m2 sem (36 mg/m2 cada 4 sem). Hensley, et al. Gynecol Oncol 2001; 81: 464-9
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
“Dose finding study”Búsqueda dosis tolerable Doxil en su introducción en clínica
• Estudio fase I en cáncer ovario platinorresistente (intervalo< 1 año) con la asociación de Caelyx y Gemcitabinarealizado en Sº Oncología médica de HUCA (Oviedo).
Crespo G. ASCO 2008. Suficiencia investigadora y Tesisdoctoral defendida el 1 de julio de 2009
• Conclusión. Dosis recomendable : Caelyx 35 mg/m2 d1 + Gemcitabina 1000 mg/m2 d1 y 14 en infusión de 10mg/m2
minuto cada 4 sem
Estudio farmacocinético. Dra Raquel Losa
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
5- Capecitabina
• Aprobada para el tratamiento del cáncer colon IV en el año 2000
• Dosis recomendada : 1250 mg/m2/12h d1-14 c3 semanas
• Los 1º pacientes tratados, a pesar de reducir dosis, desarrollaban toxicidades que dificultaron su mantenimiento
• A pesar de la idoneidad de vía oral la dificultad de manejoy combinación dificultó su empleo en muchos hospitalesde España: Galicia, Canarias,…
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009Dehidropirimidina dehidrogenasa
“Dose finding study”Búsqueda dosis tolerable Xeloda: nuestra experiencia
• Estudio búsqueda de dosis en cáncer gástrico IV (estudioGON): CDDP 70 + Xeloda 800 mg/m2/12h d1-14 c3 sem
• Fase II en cáncer colon IV CAPIRI + Bevacizumab (Tesisdoctoral): Irinotecan 240 d1 + Xeloda 850/12h d1-14 + Bevacizumab 7.5 mg/Kg d1 cada 3 sem
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
Dosis mín eficaz: 666mg/m2/12h d1-14 cada 3 sem (Ficha técnica)Dosis idónea en la práctica clínica en Oviedo desde 2002:
- 1000mg/m2/12h 6 meses (adyuvancia)- 800-850mg/m2/12h en combinación (mestastásico)- 825mg/m2/12h diario + Radioterapia
Dosificación standar de capecitabina siguiendo ficha técnica
• Dosis en adyuvancia con oxaliplatino, CAPOX: 1000mg/m2/12h d1-14 cada 3 semanas
• Dosis en estadio IV con irinotecan, CAPIRI: 1000mg/m2/12h d1-14 cada 3 semanas
• La toxicidad obligó a suspender CAPIRI a pesar de sueficacia
Estudio CPT11 Xeloda Nº RR SLP SG Tox 3-4
BICC-C 250 1000 145 43% 5,9 17,6 78%
EORTC 250 1000 231 22% 5,9 14,8 Severa
Brazo CAPIRI se suspendió por toxicidad con muertes tóxicas
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
Dosis reducidas de capecitabina en estudios recientes: se mantiene eficacia con buena tolerancia
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
Autor CPT11 Capecitabina Avastin
Patt
EEUU
200 1500 NO
Reinacher
Aleman, AIO
200 1600 7,5
Ardavanis 220 1800 7,5
HUCA
Oviedo
240 1700 7,5
• Dosis estándar:
• Carboplatino 5 ó 6 ABC* cada 3 semanas
• Paclitaxel 175 mg/m2 cada 3 semanas
• Concepto área bajo la curva (Fórmula de Calvert):
Dosis (mg) = ABC x (Función renal + 25)
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
6- Tratamiento del cáncer de ovario
Fórmula de Cockroft
¿ ABC 5 ó 6 ?
“Dose finding study”Búsqueda dosis tolerable con Carboplatino + Paclitaxel
• Dosis inicial de carboplatino:
• ABC 5 : No escalar si:
– Toxicidad hematológica grado 4 y/o
– Toxicidad no hematológica grado 3
• Si no hay esta toxicidad limitante de dosis (TLD)
– Siguiente ciclo ABC 5.5
• Si no hay toxicidad limitante de dosis (TLD)
– Siguiente ciclo ABC 6
• Si hay TLD se baja al escalón anterior
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
• Solo el 20% tolera dosis de Carboplatino de ABC 6
• El 60% tolera la dosis de ABC 5.5
• El 20% no tolera más de ABC 5
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
“Dose finding study”Búsqueda dosis tolerable con Carboplatino + Taxol
Ahora, de inicio en no lábiles ABC 5.5
– Criterio práctico
– Factor pronóstico independiente < 1000 neutrófilosen el nadir aunque no recupere a las 3 semanas
= Toxicity-based therapy
1. de la superficie corporal …Si el cuerpo fuese un tonel la dosis dependería del volumen:body surface area, lean body weight
2. de la eliminación …Si el cuerpo fuese una depuradoradependería de: ABC (función renal y hepática); ej. Carboplatino
3. de la capacidad enzimática …Enzimas activadoras e inactivadorasProteómica
4. de la diana molecular …Receptor, ruta bioquímicaFarmacogenómica
Farmacoterapia personalizada en oncología. Torrevieja , 3 julio 2009
Cuáles son las bases para dosificar un fármaco
De qué depende la dosis:
Intestino Hígado
Xeloda
5 '-DFCR
5 '-DFUR
Xeloda
CyD
CE