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gosto,2011 ARTÍCULO / ARTICLE

RESUMEN En este artículo se presentan las limitaciones de los ensayos clínicos paradeterminar la seguridad y eficacia de los medicamentos en América Latina. Una de ellases la falta de transparencia que rodea la implementación de los ensayos clínicos. No hayacceso a la información que obtienen los comités de ética en investigación, las agenciasreguladoras y las empresas farmacéuticas, y el secretismo no responde a la necesidad deproteger los secretos industriales sino a permitir que los medicamentos en experimenta-ción puedan comercializarse lo antes posible. El encubrimiento de las violaciones éticas,errores y en algunos casos fraudes es una condición tácita que imponen las empresaspara que se sigan haciendo ensayos. Los gobiernos han aceptado la racionalización de laindustria de que los ensayos clínicos transfieren conocimiento científico, benefician a losparticipantes, aportan divisas a la economía del país y sus descubrimientos contribuyena mejorar la salud de todas las naciones. Con base en la información obtenida envarios países de América Latina y de investigadores independientes de otras partes delmundo, los autores refutan los argumentos de la industria farmacéutica. PALABRAS CLAVE Ensayos Clínicos; Ética; Comités de Ética; Industria Farmacéutica.

ABSTRACT This article discusses the limitations of clinical trials in determining thesafety and efficacy of therapeutic drugs in Latin America. A major limitation is the lackof transparency surrounding the implementation of clinical trials. The data gatheredby research ethics committees, regulatory agencies and the pharmaceutical industry isinaccessible to outside parties; this secrecy is not explained by the need to protectindustrial secrets but rather by the industry's need to commercialize as quickly as possiblethe drugs under experimentation. The covering up of ethical violations, errors, andeven fraud is a tacit condition imposed by the industry in order to continue future clinicaltrials. The governments of the region have accepted the industry’s rationalization thatclinical trials transfer scientific knowledge, benefit participants, and increase the flowof foreign capital coming in to the country, and in addition the results contribute toimproving health in all nations. Based on evidence gathered from several LatinAmerican countries and from independent researchers in other parts of the world, theauthors refute the industry's arguments.KEY WORDS Clinical Trials; Ethics; Ethics Committees; Drug Industry.

Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio

Four words regarding clinical trials: science/profit, risks/benefits

Ugalde, Antonio1; Homedes, Núria2

1Doctor en Sociología.Profesor Emeritus deSociología, University of Texasat Austin, [email protected]

2Doctora en Salud Pública.Profesora, School of PublicHealth, University of Texas atHouston, [email protected]

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INTRODUCCIÓN

El ejemplo de la talidomida, en los añoscincuenta, nos recuerda las limitaciones de laciencia y de los ensayos clínicos y nos ayuda aentender la importancia de la regulación. EnEE.UU., el tesón y la insistencia de una profesio-nal de la Food and Drug Administration (FDA)consiguieron que en ese país no se aprobara suventa, mientras muchos otros países sufrieron lasconsecuencias de comercializar un producto sinconocer su patrón de seguridad (1).

No hay desacuerdo sobre la necesidadde verificar que el medicamento sea seguro y efi-caz antes de permitir su comercialización. Lo quese puede discutir es el nivel de seguridad quedebe tener porque todos los medicamentos tie-nen efectos secundarios. Por ello, es necesariodecidir si el efecto adverso compensa al efectobeneficioso que produce. El prescriptor, si hasido bien informado, puede transferir su opiniónal paciente, quien debe ser en último término elque decida si usa o no un medicamento.

Aunque se siguen buscando alternativas,de momento, un ensayo clínico es la mejor técni-ca conocida para identificar los efectos secunda-rios –al menos los más frecuentes– y la eficacia deun medicamento (2). La metodología de los ensa-yos se ha ido perfeccionando, pero lo que máspreocupa son los errores que tienen lugar durantesu ejecución y la manipulación de sus resultados,y como consecuencia la posibilidad de que seaprueben medicamentos con un perfil de efica-cia/seguridad incierto (3,4). Así lo demuestran losmetaanálisis sobre la eficacia y seguridad de medi-camentos, el retiro del mercado de medicamentos–algunas veces– pocos años después de ser apro-bados, el descubrimiento de nuevos efectos secun-darios, y las limitaciones a su uso que las agenciasreguladoras imponen, a través de las llamadas"black boxes", una vez que los medicamentos yahan sido comercializados.

LIMITACIONES DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Se puede afirmar que la investigaciónfarmacéutica en humanos tiene limitaciones,

aunque los investigadores adhieran estricta-mente a los métodos más sofisticados que sehan desarrollado (2):

1. Solo un 10% de los medicamentos quedemuestran tener potencial terapéutico en ani-males terminan aprobándose para uso huma-no (5). Algunos afirman que se debe cuestio-nar la ética de hacer tantos ensayos clínicosque fracasan en humanos y sugieren que hayque mejorar la selección de los medicamentosque se van a experimentar en humanos. SegúnKimmelman y London, se debería tener encuenta el comportamiento de otros medica-mentos similares que se han ensayado enhumanos y que han fracasado consistente-mente, a fin de poder atenuar las prediccionesy las proyecciones de beneficio y evitar que seinvestiguen en humanos (6). También es nece-sario que los resultados de los estudios preclí-nicos se publiquen, para que otros investiga-dores puedan valorar mejor las posibilidadesde fracaso o éxito de medicamentos similares.Hoy en día se publica muy poca investigaciónpreclínica (6).

2. Una limitación es el tamaño de la muestra de losensayos. Por razones de economía y dificultadespara reclutar pacientes que cumplan con los cri-terios de inclusión, un ensayo fase 3 raramenteincluye más de 4.000 o 5.000 pacientes; laexcepción son las vacunas que se ensayan enmuestras mucho más grandes de personassanas. Una muestra de 4.000 o 5.000 pacientesno es suficiente para representar la variedadgenética, sociodemográfica (edad, sexo, condi-ciones sanitarias, etc.) y las condiciones de salud(enfermedades concomitantes, estado nutricio-nal, etc.) de la población (7).

3. El efecto placebo es una incógnita aún noresuelta. Con frecuencia se observan mejorasen el grupo control que recibe placebo, perose desconoce si su condición ha mejorado ocurado por remisión espontánea o por elpoder de sugestión de un paciente (8,9). Lomismo puede ocurrir entre los pacientes quereciben el medicamento. Estas posibilidadespueden alterar los resultados de los ensayos,sobre todo si las muestras son pequeñas.

4. Un investigador puede seguir correctamentelas instrucciones metodológicas del ensayo,

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pero no siempre puede asegurar que elpaciente las cumple. El paciente puede olvi-darse de seguir una recomendación y no darsecuenta de ello, o si se da cuenta no lo mani-fiesta por olvidarse de hacerlo. Es decir, quehay un error que no es voluntario o conscien-te. Es difícil, por ejemplo, administrar correc-tamente dosis líquidas a infantes (10).También sucede que, por equivocación, laspersonas mayores polimedicadas toman unapastilla en vez de otra sin darse cuenta, otoman el medicamento bajo investigación deuna manera diferente a la recomendada, sinser conscientes de la importancia del cambio.

Se reconoce que a nivel global, un altoporcentaje de los participantes en ensayos clínicospertenecen a estratos socioeconómicos bajos, ymuchos de los reclutados en los países de bajos ymedianos ingresos son personas de bajo nivel edu-cativo (11) que se pueden clasificar como analfa-betos funcionales. Estos pacientes están acostum-brados a automedicarse por lo que es muy proba-ble que no entiendan bien las recomendacionesmédicas. La posibilidad de incumplimiento de lasrecomendaciones es alta (12).

Errores reconocidos pero no reportados

El número de errores voluntarios o invo-luntarios que no son reportados a las agenciasreguladoras y a las compañías farmacéuticaspuede ser muy elevado. El paciente puede noreportar su comportamiento porque no quiereque se conozca. Por ejemplo, sin que los investi-gadores lo sepan, un paciente puede participaren dos ensayos clínicos al mismo tiempo; situa-ción que se ha documentado en EE.UU., endonde se compensa al paciente por el tiempoque pierde durante el ensayo (13). Para unnúmero de participantes, tales como estudianteso desempleados, la participación en ensayospuede ser una fuente atractiva de ingresos.

El paciente puede ocultar errores o des-viaciones voluntarias del tratamiento por miedo,por indiferencia u otra causa. Hay errores come-tidos por los investigadores o sus ayudantes; porejemplo: casos de pacientes que por equivoca-ción han recibido el placebo cuando deberían

haber recibido el medicamento en experimenta-ción y viceversa (a). Las agencias reguladoras nosaben con qué frecuencia suceden estos errores.También hay fraudes que se han descubierto des-pués de que ocurrieran muertes o eventos adver-sos serios. Se han documentado falsificaciones dedatos clínicos, pacientes inventados, equipos dediagnóstico en malas condiciones, reclutamientode pacientes que de acuerdo con los criterios deexclusión no deberían haber sido reclutados, ymanipulaciones en el análisis de los datos queexageran los beneficios terapéuticos y minimizanla gravedad de los efectos secundarios.

Razones para proteger la falta de transparencia

El gasto incurrido en el desarrollo de unmedicamento es muy alto. La ocultación de loserrores y/o la falsificación de los datos respondena la necesidad de las empresas de comercializar elmedicamento para recuperar los gastos de desarro-llo y maximizar los beneficios, incluso cuandosaben que el medicamento conlleva riesgos gravesy/o es de eficacia limitada y que por lo tanto, tardeo temprano, acabará siendo retirado del mercado(14). La empresa sabe que si consigue que el pro-ducto permanezca unos pocos años en el mercadopodrá recuperar los costos e incluso conseguirbeneficios. Así se entiende el esfuerzo de la indus-tria farmacéutica innovadora en mantener secretotodo lo relacionado con los ensayos clínicos.

El caso de Vioxx, de la compañía Merck,es uno de los ejemplos que muestra cómo laindustria manipula y falsifica datos de ensayos clí-nicos, y presiona a la agencia reguladora de medi-camentos de EE.UU. (FDA) para que los apruebe.En 1999, a pesar de las dudas que habían expre-sado algunos de sus científicos, la FDA aprobó elVioxx. Cinco años después, en octubre de 2004,luego de que se reportara un número elevado demuertes y eventos cardiovasculares y ante la inmi-nente retirada del mercado de Vioxx por parte dela FDA, Merck decidió retirarlo voluntariamente.En los juicios que los usuarios o familiares deusuarios le iniciaron a Merck se descubrió que laempresa había manipulado los resultados de losensayos para minimizar los riesgos. En los cuatroaños que el medicamento estuvo en el mercado la


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empresa recuperó con creces los gastos incurridosen el desarrollo del mismo. Para 2003 las ventasanuales de Vioxx habían llegado a 2.500 millonesde dólares y se esperaba que siguieran aumentan-do en años siguientes (15). Cada día que podía pro-longar su presencia en el mercado significaba ven-tas por más de siete millones de dólares.

Merck sabía, mucho antes de que elmedicamento se comercializara, que ocasionabaserios problemas cardiovasculares y que su efica-cia, comparada con los AINES, era dudosa. Sinembargo, siguió haciendo ensayos clínicos conVioxx para confirmar sus supuestos beneficios ytestear su eficacia contra otras enfermedadescomo el cáncer de colon. En estas condiciones sepuede preguntar: ¿quién se beneficiaba con losensayos? Una vez demostrado que Merck habíamanipulado los resultados de los ensayos, la far-macéutica asignó la suma de 675 millones dóla-res para sufragar los gastos de defensa de losmiles de juicios que anticipaba (16). El reconoci-do diario económico The Financial Times estima-ba que las indemnizaciones subirían a más de5.000 millones de dólares (17). Hasta que se ter-minen todos los juicios y se calculen todos losgastos, incluyendo las millonarias inversiones enanuncios, es difícil saber si Vioxx produjo pérdi-das a Merck o si los cinco años que estuvo en elmercado fueron suficientes para que los benefi-cios superaran a los gastos.

Por todas estas consideraciones, lapublicación Worst Pills, Best Pills de PublicCitizen, una organización sin ánimo de lucro quetiene uno de los grupos de expertos en medica-mentos más reconocidos en el mundo, recomien-da que no se usen medicamentos hasta siete añosdespués de haberse comercializado (18). Este esel tiempo que se considera necesario para que unnúmero suficiente de personas haya utilizado elmedicamento y se conozca con mayor precisiónsu perfil riesgo/beneficio. En otras palabras, larecomendación de una espera de siete años esuna afirmación de que los ensayos clínicos noestablecen con seguridad el riesgo/beneficio deun medicamento y que los criterios económicosinfluyen en cómo se aplica la ciencia. El proble-ma es que si el sabio consejo de una espera desiete años fuera seguido por todos los pacientes,nunca se llegaría a poder utilizar un medicamen-to sin incurrir en posibles riesgos severos.

Para la industria farmacéutica, así comopara las empresas de otros sectores (automotriz,petroquímica, construcción, etc.), la decisión deretirar un producto o evitar accidentes se basaexclusivamente en un análisis de costos. Losaspectos éticos y la protección de derechos huma-nos no son preponderantes y, a veces, no formanparte de la ecuación. En la mayoría de los casos,los juicios contra las empresas farmacéuticas (y deotros sectores) no son juicios criminales, sino civi-les; es decir, los responsables no se enfrentan a ter-minar en la cárcel, sino a multas y a indemnizacio-nes que paga la empresa. Estos gastos terminantransfiriéndose a los precios que eventualmentepagarán los usuarios, ya que los productos de lasfarmacéuticas innovadoras, al estar protegidos porpatentes, tienen precios monopólicos.

La protección de los voluntarios y la calidad de los ensayos: sistemas de control

Los Estados tienen la responsabilidad develar por la protección de los participantes enensayos clínicos. La comunidad internacional haaprobado códigos de ética y declaraciones queincluyen principios para proteger a los partici-pantes en investigación clínica (19).

Para evitar los errores voluntarios, ase-gurar que los errores sean reportados, descubrirla falsificación de datos y los problemas anterior-mente enumerados, la legislación de todos lospaíses exige controles e inspecciones de los ensa-yos. Los comités de ética, las agencias regulado-ras y las mismas farmacéuticas asumen estas res-ponsabilidades.

Comités de ética

Como norma general, antes de que sepueda empezar con el reclutamiento de partici-pantes para un ensayo clínico, el protocolo delmismo tiene que ser aprobado por uno o máscomités de ética y, posteriormente, autorizadopor la agencia reguladora. En América Latina, losmismos comités de ética que aprueban los proto-colos deben vigilar el proceso de implementa-ción para asegurar que, durante su ejecución, serespete el protocolo, se protejan los derechoshumanos de los participantes –antes, durante y


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después de la investigación–, si los investigado-res cometieran algún error lo reporten, y paradetectar cualquier fraude que pudiera cometerse.

Hay suficiente información para afirmarque son contados los comités de ética que en laregión tienen la capacidad y los recursos para lle-var a cabo todas estas funciones y muchos se limi-tan a evaluar y aprobar los protocolos. Al evaluarun protocolo, algunos comités pueden comprobarsi el diseño del estudio y la forma de obtencióndel consentimiento informado respetan los princi-pios enunciados en los códigos de ética y declara-ciones internacionales; por ejemplo, si está justifi-cado o no el uso del placebo, o si el documentode consentimiento está escrito en un lenguaje quelos participantes de bajo nivel educativo o analfa-betos funcionales puedan entender. Poder discer-nir si los protocolos están diseñados de acuerdo aprincipios científicos es algo tan complejo queincluso algunos comités de ética de EE.UU. hansido incapaces de hacerlo (20).

Hasta el momento, los comités de éticaen América Latina no han podido garantizar quelos participantes en ensayos clínicos entiendanlas responsabilidades y riesgos que asumen alparticipar, ni velar por los derechos humanos delos participantes. Por ejemplo, en el ensayo clíni-co COMPAS de la vacuna contra el neumococo,que GlaxoSmithKline ejecutaba en tres provin-cias de Argentina, murieron 12 bebés. Despuésde las muertes, periodistas y la agencia regulado-ra descubrieron que algunas madres de los bebésasintieron a que sus hijos participaran, al sentirsepresionadas por los médicos que los atendían enlos hospitales públicos. En una de las provinciasmás pobres del país, algunas madres no habíanentendido el documento del consentimientoinformado, todas ellas eran pobres, algunas erananalfabetas y otras analfabetas funcionales(21,22). También se descubrió que algunos delos bebés habían estado hospitalizados por infec-ciones respiratorias agudas, y a otros no se leshabían hecho las pruebas clínicas que requería elprotocolo. El presidente de la Federación Sindicalde Profesionales de la Salud declaró en 2008 queen COMPAS se ha dado un:

…reclutamiento no ético, se aprovechan de las

madres pobres a quienes no les dicen que sus

hijos van a ser sometidos a un protocolo, las

hacen firmar sin leer e incluso las amenazan si

quieren abandonar el estudio. (21)

La Administración Nacional deMedicamentos, Alimentos y Tecnología Médica(ANMAT), agencia reguladora argentina, impusouna multa a GlaxoSmithKline y a los dos investi-gadores principales tras documentar las siguien-tes violaciones: 1) incumplimiento de los crite-rios de inclusión; 2) incumplimiento de las nor-mas de obtención del consentimiento informado;3) falta de documentación sobre los participantes(edad, antecedentes perinatales); 4) omisión delos análisis requeridos por el protocolo. Losdemandados apelaron las multas y el 8 de abrilde 2010 el Poder Judicial de la Nación afirmóque las sanciones impuestas estaban justificadas(23). El ensayo COMPAS fue aprobado por doscomités de ética privados (aunque solo uno deellos acabó siendo responsable de su seguimien-to) y tres comités de ética institucionales de loshospitales en donde se hacían los ensayos. Eneste caso, hay pocas dudas de que los comités deética no desempeñaron las funciones asignadas.

Pero esto no pasa solamente enArgentina. En México, en el Instituto Nacional deCancerología (INCan), que es una entidad autóno-ma de la Secretaría de Salud, se realiza investiga-ción de alta tecnología médica para pacientes concáncer. En 2007, un 40% de todos los enfermosatendidos en el INCan participaban en ensayosclínicos (24). Una muestra representativa de lospacientes documentó que un 20% eran analfabe-tos, el 45% tenían menos de seis años de escola-ridad, y se puede sugerir que muchos eran analfa-betos funcionales. El 62% tenía un ingreso fami-liar mensual inferior a 270 dólares (aproximada-mente 60 dólares por persona) (24), y de no parti-cipar en los ensayos hubieran tenido grandes difi-cultades económicas para obtener la medicación.

En un estudio de grupos focales de par-ticipantes en ensayos clínicos y otros pacientes seencontró que todos desconocían su condición desalud, ninguno pudo explicar con precisión eltipo de cáncer que padecía, la fase de avance ylas opciones de tratamiento. Todos afirmaronhaber firmado el documento de consentimientoaunque sabían muy poco sobre su contenido. Laopinión de un grupo de pacientes se puede resu-mir en la siguiente frase: "…no nos importa para


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qué es, te dicen que lo firmes y con eso basta"(24). No es para extrañarse, porque el documen-to de consentimiento de un medicamento quepudimos ver tenía más de 20 páginas de difícillectura, incluso para un médico. Un miembro delcomité de ética que exigió que se preparara undocumento que pudiera ser inteligible para elnivel educativo de los participantes fue cuestio-nado por los investigadores porque el cambiosupondría un retraso en el inicio del ensayo.Casualmente, ese miembro fue expulsado delcomité de ética (b). La estrategia de remover a losmiembros de los comités de ética que dificultanla aprobación de ensayos clínicos se ha docu-mentado en otros países (25). Según los datosobtenidos en los grupos focales, los pacientes noentendían el lenguaje y las palabras utilizadospor los médicos, incluyendo términos como tra-tamiento paliativo, cardiotoxicidad, adyuvante,quimioterapia, etcétera.

Informaciones provenientes de variospaíses indican que la mayoría de los participantestampoco entienden qué significa placebo, ni alea-torio, y no entienden que en un ensayo contra pla-cebo tienen un 50% de posibilidades de no recibirmedicación. Tampoco saben que las muestras detejidos que se obtienen de sus cuerpos serán utili-zadas en el extranjero para beneficio de la empre-sa farmacéutica sin que ellos se enteren o se bene-ficien de sus resultados, que una vez terminado elensayo no podrán acceder al medicamento hastaque se comercialice y que aun entonces es muyprobable que por su precio les resulte inasequible.

Varios de estos problemas se han docu-mentado en Costa Rica. En los ensayos de la vacu-na contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) deGlaxoSmithKline han participado miles de muje-res residentes en áreas rurales en Guanacaste, unade las regiones más pobres del país (26). Un infor-me preparado para la Junta Directiva del Colegiode Médicos de Costa Rica cuestionó las impreci-siones del documento de consentimiento señalan-do contradicciones en el texto que podrían con-fundir a los participantes (27).

El precio actual de esta vacuna superalos recursos de los servicios de salud pública deCosta Rica, por lo que las mujeres costarricensesque desean vacunarse tienen que pagar por ella,lo cual será imposible para las mujeres deGuanacaste. En el documento del consentimiento

que se utilizó en Guanacaste se explica que losInstitutos Nacionales de Salud de EE.UU. guarda-rán las muestras de sangre y otras muestras bioló-gicas, las que podrán ser transferidas a otros labo-ratorios incluyendo los de GlaxoSmithKline; perono se menciona el número de años que se guar-darán, ni los beneficios que les pueda devengar alas mujeres que entreguen las muestras (26). Laexportación de muestras biológicas de AméricaLatina a EE.UU. es cada vez mayor, y los paísesempiezan a cuestionar las implicaciones que estopudiera tener en el futuro.

La información financiera, es decir, lasuma que el investigador principal recibe de lafarmacéutica y la compensación que se otorga almédico reclutador por paciente inscripto en elensayo, se considera confidencial y tampoco secomparte con los pacientes. En 2009, una dispo-sición aprobada en Argentina exigió que loscomités de ética de investigación tuvieran accesoal presupuesto de los ensayos clínicos. Sinembargo, la nueva norma no duró mucho. Al añosiguiente una nueva disposición de la agenciareguladora (Disposición 6677/10) dejó de reque-rir esta información. Las sumas que manejan losensayos clínicos pueden ser enormes. En el casode la vacuna del VPH, se estima que la institu-ción costarricense que administraba la segundaparte del proyecto habría recibido tres millonesde dólares, y en el caso de la vacuna contra elneumococo en Argentina no se sabe cuántocobró el investigador principal, pero por cadabebé inscripto se pagaban 350 dólares y partici-paron 13.981 bebés (28).

En América Latina, los comités de éticanunca han rechazado un ensayo porque todossus participantes sean pobres y se viole el princi-pio ético de justicia, de acuerdo con el cual losriesgos de los ensayos deben distribuirse equitati-vamente entre toda la población.

Los comités privados, que en algunospaíses cobran por aprobar los protocolos, se hanconvertido en un negocio. En Perú, entre 2004 yjulio de 2010, un comité de ética privado, reco-nocido por evaluar los protocolos con celeridad,aprobó el 47% de todos los ensayos clínicos quese realizaron en el país (29); y en Argentina, el80% de todos los ensayos los aprueban doscomités privados que cobran por el servicio (25).En México, los comités de ética privados han


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experimentado un rápido crecimiento (30). Nohay evidencia de que los comités privados, aligual que los públicos, cuenten con el personalnecesario para hacer el seguimiento, detectarerrores y fraudes, y proteger a los participantes.

Se desconocen los resultados de losseguimientos que hacen los comités de ética y lainformación que envían a las agencias reguladorasporque se considera información privilegiada. EnBrasil, en donde el sistema de comités de ética ins-titucionales está más desarrollado que en otros paí-ses de la región, y está fortalecido por la ComissãoNacional de Ética em Pesquisa (CONEP) que lossupervisa (31,32), no hay información accesible alos ciudadanos sobre el seguimiento que los comi-tés institucionales realizan ni sobre sus resultados.En Brasil, los miembros de los comités no recibencompensación económica, por lo que se puedeesperar que muchos no estén dispuestos a dedicartiempo a esta actividad. En América Latina, enmuy pocas ocasiones los resultados del seguimien-to de los ensayos que hacen algunos comités deética o los reguladores tienen consecuencias paralos investigadores o la industria. Las pocas multasque se han impuesto son relativamente bajas, si setiene en cuenta los cuantiosos beneficios queobtienen la industria y los investigadores, por locual no tienen un impacto disuasorio. Los comitésde ética tampoco han podido asegurar que las per-sonas que sufren efectos adversos serios por parti-cipar en los ensayos, o sus familiares en caso demuerte, sepan cómo proceder para obtener unaindemnización adecuada.

Las agencias reguladoras

Las agencias reguladoras tienen la obli-gación de inspeccionar los ensayos clínicos yverificar que se cumplan las normas y que no semanipulen o falsifiquen los datos. De acuerdo adatos oficiales, en 2008, la FDA inspeccionó el1,9% de los ensayos realizados en los EE.UU. ysolo el 0,7% de los ensayos registrados en la FDAque se ejecutaron en otros países (33). En conse-cuencia, se puede afirmar que la FDA no sabe loque está pasando durante la implementación delos ensayos, aunque después apruebe los medi-camentos con lo datos que recibe de las empre-sas farmacéuticas. La FDA afirma que hay indica-dores indirectos que permiten detectar fraudes,

por ejemplo si el reclutamiento avanza más rápi-damente de lo anticipado o si los resultados deanálisis clínicos están fuera del rango esperado.

En América Latina, algunos paísescomo Brasil, Argentina y Perú inspeccionan losensayos con mayor frecuencia que la FDA, perolas inspecciones son administrativas más queinvestigativas y, por tanto, es difícil que detectenmuchos errores y fraudes (25,34). La falta derecursos y las presiones de la industria farmacéu-tica son dos factores limitantes para que se reali-cen inspecciones más a fondo. No se sabe cuálesson los resultados de estas inspecciones, ni elimpacto que tienen en detectar errores y fraudes yen proteger a los participantes. Esta informaciónse considera confidencial y no está disponible. EnCosta Rica y en México las autoridades responsa-bles de velar por el cumplimiento de normas éti-cas y proteger a los ciudadanos están bastantedesorganizadas y no hay evidencia de que haganalgún tipo de inspección (35,30). En Argentina,hasta no hace muchos años, la agencia regulado-ra no tenía conocimiento de un 30% de los ensa-yos clínicos que se realizaban en el país. Segúnun informe de la Defensoría del Pueblo de laNación, 26 estudios clínicos sobre medicamentosoncológicos que se presentaron en los congresosde la American Society of Clinical Oncology eranensayos clínicos, pero un 65% de ellos no habíanpedido autorización a la agencia reguladora porlo que la agencia desconocía su existencia (36).Los gobiernos de los países con mayor número deensayos clínicos (Argentina, Brasil, Colombia,Costa Rica, México y Perú) presionan a las agen-cias reguladoras para que no generen dificultadesa las empresas farmacéuticas que realizan ensayosclínicos. En Brasil, la CONEP y la sociedad civiltienen un papel importante en moderar las presio-nes de la industria, pero hay presiones para que seelimine la CONEP.

La industria farmacéutica

La misma industria farmacéutica tiene interés enconocer lo que está sucediendo durante la imple-mentación de sus protocolos. Por ello, la indus-tria lleva a cabo auditorías o las contrata a otrasempresas, pero no con el fin de enfatizar la pro-tección de los derechos humanos de los pacien-tes o que se cumplan los principios de ética.


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Desde su perspectiva, proteger a los pacientes notiene consecuencias que afecten los resultadosclínicos pero sí conlleva gastos.

El ejemplo del "Hospital Naval" deBuenos Aires es indicativo. En este hospital, unreconocido centro de tratamiento de enfermeda-des cardiovasculares, varios pacientes que parti-cipaban en un ensayo clínico de un medicamen-to cardiovascular murieron entre 1998 y 1999.No fue el comité de ética ni la agencia regulado-ra sino la empresa farmacéutica patrocinadoradel ensayo la que descubrió, entre otros fraudes,falsificaciones del consentimiento, alteracionesde historias clínicas y falsificaciones de pruebasde laboratorio (37). En este caso, la informaciónsobre las aberraciones fue difundida por la pren-sa y un fiscal llegó a la conclusión de que tres delas muertes deberían llevarse a juicio criminal.Era imposible que la empresa farmacéuticapudiera ocultar que el investigador principalhabía cometido fraudes. Se puede sugerir que elreconocimiento –por parte de la empresa– de losfraudes ocurridos en el hospital sirvió parademostrar su interés en mantener la calidad delos ensayos y poder afirmar que la investigaciónclínica seguía estrictamente los principios cientí-ficos de investigación. Para la industria, es útiltener un conocimiento preciso de lo que sucededurante los ensayos clínicos; es útil porque per-mite, cuando es necesario, una mejor manipula-ción de los datos antes de presentar la documen-tación a la FDA o a la European MedicinesAgency (EMA) para obtener el permiso de comer-cialización del medicamento.

JUSTIFICACIÓN Y RESULTADOS DE LAFALTA DE TRANSPARENCIA

La información que recaba cada unode estos tres sistemas de control –comités deética, agencias reguladoras y las auditorías delas industrias farmacéuticas– no es accesible a laciudadanía, aunque será esta la que consuma elmedicamento cuyo balance beneficio/riesgo noestá totalmente establecido. Las organizacionesindependientes no pueden verificar la calidaddel proceso de desarrollo: es un hermetismodifícil de quebrar.

La industria justifica la falta de transpa-rencia en la necesidad de proteger secretosindustriales. Como se ha indicado, el desarrollode un producto implica gastos relativamentealtos. De acuerdo con la industria no sería acep-table que otra empresa tuviera acceso a datosconfidenciales de los ensayos porque podríafacilitar que copiaran aspectos importantes deldesarrollo de un medicamento. En el presentemodelo de desarrollo (sector privado protegidopor patentes) es fácil para la industria innovadorajustificar la falta de información bajo la excusa deproteger los secretos industriales.

No se puede justificar que un ciudada-no tenga que recurrir a la Corte Suprema paraconseguir el protocolo de un ensayo clínico yconocer el nombre del investigador principal, loslugares en donde se ejecutan los ensayos clíni-cos, el número de personas que participan en losmismos, las empresas que patrocinan los ensa-yos, el medicamento que se está testeando, elnombre de la compañía aseguradora u otra infor-mación igualmente básica, como ha ocurrido enCosta Rica. La ministra de salud de Costa Rica senegó a entregar el protocolo a un ciudadano quelo solicitó apoyándose en la legislación, la cualpermite a cualquier ciudadano tener acceso a lasdecisiones que toman los funcionarios públicos–en este caso la aprobación de un protocolo–con excepción de aquellas que puedan poner enpeligro la seguridad del Estado (38). Antes de asu-mir la jefatura del Ministerio de Salud, la ministrahabía sido investigadora en muchos ensayos ymantenía relaciones cercanas con otros investiga-dores y con la industria. En este caso la CorteSuprema apoyó al ciudadano y obligó a la minis-tra de salud a entregar el protocolo.

La información sobre el cumplimientode los principios éticos y de las declaracionesinternacionales no tiene relación alguna conaspectos técnicos que pudieran considerarsesecretos industriales. Tampoco los resultados deinspecciones y auditorías se pueden considerarsecretos industriales, ya que solamente revelan sise ha cumplido el protocolo; si las pruebas delaboratorio se han realizado con la calidad necesa-ria y en el momento especificado; si los aparatoscientíficos estaban debidamente calibrados; si seregistraron debidamente los resultados; si las insta-laciones que se usan en los hospitales y centros de


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investigación son adecuadas a las necesidades delos pacientes y del experimento; si las historiasclínicas están bien hechas; si el manejo de losefectos secundarios esperados o no esperados escorrecto y oportuno; si el medicamento se con-serva de acuerdo a las especificaciones indica-das; si los efectos secundarios graves, incluyendolas muertes de participantes, se comunican en eltiempo establecido a la agencia reguladora, a laindustria y otros centros de investigación que par-ticipan en el mismo ensayo; etcétera. La falta de transparencia responde a la necesidadde encubrir actuaciones cuyo conocimientopodría retrasar o incluso abortar un ensayo. Deacuerdo a la legislación de muchos países, estopodría suceder si se descubre que:

1) los participantes no han dado su consentimientoinformado y libre;

2) se han falsificado los consentimientos; 3) se han manipulado datos; 4) un médico ha violado un principio ético al reco-

mendar o incluso exigir a su paciente que par-ticipe en un ensayo (aunque no signifique unbeneficio para el paciente, pudiendo incurrir enun riesgo) con el fin de recibir una compensa-ción económica por el paciente inscripto.

Las inspecciones pueden identificar otras con-ductas no aceptables, por ejemplo cuando unensayo clínico que se realiza en un hospitalpúblico no paga los costos indirectos. Hay quereconocer que muchas de estas situaciones sehan documentado pero que pocos países hanactuado de acuerdo a la legislación y se ha per-mitido que los ensayos continúen.

El prestigio de la industria farmacéuticay/o de los investigadores también puede ser cues-tionado cuando se revelan procedimientos quese ejecutan con errores. Dependiendo de la fre-cuencia, los errores pueden poner en entredicholos resultados obtenidos en algunos de los luga-res en donde se realiza la investigación y, depen-diendo de la naturaleza de los errores y delnúmero de lugares en los que sucedan, puedenllegar a invalidar el experimento e impedir oretrasar la comercialización del medicamento.Encubrir el proceso de desarrollo de un medica-mento reduce la posibilidad de que esto suceda.

LOS BENEFICIOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Un experimento clínico en humanos sejustifica por el beneficio que puede aportar, yasea para los que participan en el experimento opara otros grupos de personas. Nunca se puedejustificar por un interés científico, económico,educativo o político.

En su discurso, la industria farmacéuticaafirma que los ensayos clínicos benefician a lospaíses de bajos y medianos ingresos por las divisasque generan y también porque ayudan a desarro-llar la capacidad de investigación científica delpaís. A ello añaden que el desarrollo de nuevosmedicamentos beneficia a la humanidad (25).

Todos los gobiernos, o algunos sectoresclave de los gobiernos, parecen haber aceptadoesta racionalización. Para atraer a la industriainnovadora transnacional están dispuestos adoblegarse frente a las exigencias de la industriafarmacéutica, incluyendo el secretismo querodea a todos los aspectos relacionados con losensayos clínicos. Los gobiernos también consien-ten que se flexibilicen los procesos para reducirel costo y el tiempo que lleva la realización de unensayo clínico. Para eso es importante que lasreguladoras autoricen rápidamente los ensayos yque el reclutamiento finalice lo antes posible. EnAmérica Latina, el reclutamiento se acelera bus-cando pacientes en los servicios públicos a losque acuden los pobres. Su bajo nivel educativo yla falta de acceso gratuito a medicamentos facili-tan el reclutamiento y la industria premia a losmédicos que reclutan más rápidamente.

Sin embargo, se pueden rebatir losargumentos de la industria. La generación deriqueza es un fin económico que no justifica laexperimentación clínica en humanos. Bioeticistasy estudiosos de los ensayos clínicos en AméricaLatina han llegado a la conclusión de que a losinvestigadores que trabajan en ensayos clínicosno se les puede llamar investigadores porque sutrabajo se limita a recolectar datos siguiendo ins-trucciones muy específicas establecidas en unprotocolo que ha sido diseñado por científicosde la industria en otros países (39,40). Los inves-tigadores locales tampoco analizan los datosporque la mayoría son estudios multicéntricos y


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multinacionales; la industria junta los resultadosde todos los lugares y los envía para su análisis asu casa matriz o a una contract research organi-zation (CRO), normalmente ubicada en un paísde altos ingresos. Por lo tanto, las personas res-ponsables de la implementación de los ensayossolamente pueden ser consideradas como ayu-dantes de investigación. Algunos estudiosos hanpreferido etiquetarles con nombres más deni-grantes, por ejemplo, maquiladores, haciendoreferencia a los trabajadores en industrias quereciben componentes y ensamblan partes y/oequipos o maquinarias para devolverlas al paísde origen (38). Como afirman Barlett y Steele (4),es una tarea mecánica:

Las personas que llevan los ensayos clínicos en el

terreno no son científicos independientes. Son

personas que ganan dinero, técnicos que reciben

un pago para encontrar un número de seres

humanos, a veces los internan y los alimentan; les

administran unos productos químicos, y recolec-

cionan muestras de orina y sangre cada tanto

tiempo. Es un negocio más que una investigación.

Es difícil, por tanto, que los ensayos clí-nicos generen mucho conocimiento científicopara beneficio del país (39).

Los ensayos pueden llevar al mercadomedicamentos para enfermedades que hasta elmomento carecen de terapias adecuadas. Pero silo que se está testeando son medicamentos parauna enfermedad crónica, los participantes que sehan beneficiado durante el ensayo no tienen ase-gurado el acceso futuro al medicamento, ya queuna vez que el medicamento salga al mercado sualto costo les impedirá comprarlo. Este ha sido elcaso, por ejemplo, de los pacientes de sida enmás de un país. Ni los seguros sociales ni los pro-gramas de medicamentos públicos, en la mayoríade los países de bajos y en algunos de medianosingresos, tienen capacidad para distribuir gratui-tamente algunos de los nuevos medicamentos.Los primeros antirretrovirales salieron al mercadocon un precio de 15.000 dólares por año. Losprecios de algunos medicamentos oncológicos,cardiovasculares y para enfermedades raras sonmucho más caros.

También es dudoso que muchos de losensayos clínicos beneficien a la humanidad. La

misma industria reconoce que el número de des-cubrimientos de medicamentos innovadores escada año menor y de momento no se vislumbraque esta aserción pesimista vaya a cambiar. Porlo tanto, es difícil justificar que se estén ejecutan-do miles de ensayos y se comercialicen anual-mente menos de 20 medicamentos innovadores.Además, hay muchos ensayos fase 4 cuyo objeti-vo principal es la promoción del medicamento yno la innovación.

Hay también ensayos clínicos cuyopropósito es desarrollar medicamentos de ungrupo terapéutico con el único fin de conseguiruna parte del mercado. Este es el caso demuchos medicamentos estrella (blockbusters);es decir, si hay un medicamento que tiene ven-tas anuales de varios miles de millones de dóla-res, otras empresas intentan desarrollar medica-mentos similares con el único objetivo de con-quistar una parte de ese mercado. No se puededecir que estos medicamentos conocidos eninglés como me-too contribuyan a beneficiar ala humanidad. Igualmente la industria estáinventando enfermedades para las cuales descu-bre medicamentos (14).

Cabe preguntarse si los políticos y laspersonas que ocupan altos puestos en las admi-nistraciones públicas de salud en América Latinadesconocen los argumentos presentados sobre laconducta de los actores involucrados en la ejecu-ción de ensayos clínicos. Ninguno de los argu-mentos expuestos por la industria concuerda conla información que se presenta en la literaturaindependiente. Cada día hay más publicacionesde artículos científicos y de divulgación, informestécnicos, libros, blogs y grupos de la sociedadcivil que ofrecen información sobre las violacio-nes a los derechos humanos de los participantesy las transgresiones éticas que tienen lugar duran-te la ejecución de ensayos clínicos; razón por lacual la industria está exportando cada vez másensayos clínicos a países de bajos y medianosingresos, y ocultando el proceso de desarrollo delos medicamentos.

Como no se han hecho estudios queexpliquen las razones por las cuales la industriapuede tan fácilmente convencer a los políticos yadministradores públicos de las ventajas queofrecen los ensayos clínicos, solo podemos ofre-cer hipótesis para explicarlo.


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Los colaboradores locales de la industriafarmacéutica (ya sean los investigadores principa-les –siempre médicos–, empresas que obtienenganancias –tales como las CRO– y los hospitalesque se benefician al recibir nuevos equipos) pre-sionan a las autoridades para que faciliten los ensa-yos. Sus ganancias económicas son enormes, ypara los investigadores principales trabajar para lasmultinacionales les proporciona prestigio y benefi-cios adicionales (viajes –todo pago– para asistir acongresos internacionales, conferencias bien retri-buidas en foros nacionales para hacer propagandasobre medicamentos específicos, lo que contribu-ye a aumentar aún más su prestigio) (14).

Todos estos actores (a través de sus aso-ciaciones profesionales, grupos de investigaciónclínica –algunos de las cuales reciben apoyo dela industria–, las CRO, etc.) constituyen un fuertelobby a favor de los ensayos clínicos de los quese benefician más ellos que los países o la huma-nidad (30,34,35). De momento no se ha podidodocumentar, pero personas cercanas al entornoy conocedoras de la realidad han indicado quehay corrupción directa y encubierta que juegaun papel importante en "convencer" a quienhaga falta de las ventajas que ofrecen los ensa-yos clínicos. Irónicamente, se está promoviendoel desarrollo de nuevos medicamentos en paísesen los que un alto porcentaje de ciudadanostiene un acceso limitado a los genéricos.

CONCLUSIÓN

Hay que reconocer que los ensayos clí-nicos han hecho posible la comercialización demedicamentos que han beneficiado a la humani-dad, pero no se puede negar que un número deensayos clínicos –que de momento no se hacuantificado– no tiene fines científicos sino eco-nómicos. Podemos formular la hipótesis de quehoy en día hay más ensayos que se ejecutan porintereses financieros que científicos.

Tampoco se trata de que los países deAmérica Latina no desarrollen capacidad científi-ca en la innovación de medicamentos. Lo quequeda claro en nuestro análisis es que la ejecu-ción de ensayos clínicos no es la forma más ade-cuada para ello. Los ensayos multicéntricos que

vienen diseñados desde afuera y son analizadospor las compañías transnacionales no son lamejor manera de capacitar científicos. Lo quehace falta es apoyar a los científicos para quedesarrollen protocolos de ensayos clínicos queles permita descubrir medicamentos para lasenfermedades olvidadas que afectan a la región.Esto nunca lo harán las empresas farmacéuticastransnacionales. El desarrollo de medicamentospara enfermedades olvidadas lo tendrán que pro-mover los gobiernos. Por otra parte, en estemomento es difícil que en América Latina lascompañías farmacéuticas nacionales se convier-tan en compañías innovadoras.

Nuestro análisis de ensayos clínicos noobjeta que en países de la región se lleven a caboensayos clínicos multicéntricos de empresas trans-nacionales, siempre que los comités de ética deinvestigación tengan la capacidad de cribar los quebuscan desarrollar medicamentos verdaderamenteinnovadores de los que están dirigidos a producirmedicamentos me-too para enfermedades creadaspor la industria, medicamentos llamados de estilode vida o cuyo objetivo es el marketing de unmedicamento. No es fácil desarrollar esa capaci-dad, y dudamos que la tengan la gran mayoría delos comités de ética de investigación. En AméricaLatina, el desarrollo de la capacidad científica rela-cionada con medicamentos podría incluir la pro-moción de científicos que pudieran distinguir losensayos que tienen como fin la obtención de medi-camentos auténticamente innovadores, para ser uti-lizados en los propios países donde se llevan acabo, de los otros tipos de ensayos.

Los comités nacionales de ética deinvestigación con científicos cualificados y total-mente independientes de la industria farmacéuti-ca pueden identificar los ensayos clínicos demedicamentos que tienen fines innovadores y enel proceso entrenar a científicos de otros países.Lo que no es aceptable es que sean los pobres deAmérica Latina los que se expongan a los riesgosque conllevan los ensayos clínicos y aun menoscuando los ensayos se ejecutan exclusivamentepara beneficio de las transnacionales, de los pro-fesionales que trabajan para ellas y de los consu-midores de países de altos ingresos.

Se puede cuestionar la existencia deinstituciones privadas, incluyendo fundaciones,cuya función principal es enriquecerse con los


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ensayos clínicos. En las dicotomías ciencia/nego-cio y riesgo/beneficio, hoy los ensayos clínicosson más negocio que ciencia y, para los pobresque participan, más riesgo que beneficio. En defi-nitiva, la exportación de los ensayos clínicos a

países de bajos y medianos ingresos sirve en unabuena parte para incrementar el negocio y trans-ferir los riesgos a los pobres del mundo.

NOTAS FINALES

a. Entrevista con un empleado de una organiza-ción de investigación por contrato (CRO). SanJosé (Costa Rica), 31 de octubre de 2009.

b. Entrevista por Internet con un miembro delcomité de ética del INCan, 15 de abril de 2010.

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Recibido el 30 de marzo de 2011

Aprobado el 6 de mayo de 2011

FORMA DE CITAR

Ugalde A, Homedes N. Cuatro palabras sobre ensayos clínicos: ciencia/negocio, riesgo/beneficio. Salud Colectiva.

2011;7(2):135-148.

cuatro palabras sobre ensayos clínicos:ciencia/negocio, riesgo/beneficio

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