costo efectividad de la utilización de pembrolizumab en el

Costo efectividad de la utilización de pembrolizumab en el tratamiento de primera

línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico / Santiago Pesci,

Johana Caldano, Carolina Gabay, Celeste Díaz.... [et al.]. 1a ed.

Ciudad Autónoma de Buenos Aires:

Instituto Nacional del Cáncer, 2019.

Libro digital, PDF

Archivo Digital: descarga y online

ISBN 978-987-3945-80-9

1. Medicina. 2. Cáncer. 3. Neoplasias Pulmonares. I. Pesci, Santiago Andrés

CDD 614.5999

Instituto Nacional del Cáncer Ministerio de Salud de la Nación Av. Julio A. Roca 781 • Piso 10 Ciudad Autónoma de Buenos Aires • Bs. As. Argentina www.msal.gov.ar/inc [email protected]

Este documento puede ser reproducido en forma parcial sin permiso especial, pero mencionando la fuente de información. Fecha última revisión del documento: Junio 2019 Se estima actualización de la presente revisión en 2 años.

AUTORIDADES

Presidente de la Nación

Ing. Mauricio Macri

Ministra de Salud y Desarrollo Social

Dra. Carolina Stanley

Secretario de Gobierno de Salud

Dr. Adolfo Rubinstein

Directora del Instituto Nacional del Cáncer

Dra. Julia Ismael

Directora de Administración

Lic. Nahir Elyeche

Coordinadora de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del INC

Dra. Celeste Díaz

Equipo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del INC

Dra. Johanna Caldano | Dra. Carolina Gabay | Lic. Santiago Pesci

Consultor Externo

Dr. Augusto Ferreyra Camacho

AUTORES

Lic. Santiago Pesci Dra. Johana Caldano Dra. Carolina Gabay Dra. María Celeste Díaz

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos a todas las personas e instituciones que hicieron posible la realización de esta evaluación económica. A la Dra. Silvia Agusto, Directora del Banco Nacional de Drogas Oncológicas de la Secretaría de Gobierno de Salud (Ministerio de Salud y Desarrollo Social de la Nación), y a la Dra. Maria Viniegra, Directora del Banco de Drogas de La Provincia de Buenos Aires, por el asesoramiento técnico y puesta a disposición de licitaciones públicas de compras de medicamentos de alto costo.

Esta evaluación económica (EE) tiene el objetivo de brindar asesoramiento. Se llegó a esta EE

luego de un cuidadoso análisis de la evidencia disponible a la fecha para hacedores/decisores

de políticas públicas.

Toda la información incluida en el documento es de simple asesoramiento pero no resulta

vinculante para organizaciones públicas o privadas, organismos de la seguridad social,

agentes de financiamiento.

El Instituto Nacional del Cáncer (INC) no responde por el uso que se de a la misma cuando no

sea el de asesoramiento. De ninguna manera reemplaza el juicio clínico del médico ante cada

paciente en particular, ni resulta vinculante en la toma de decisiones para el tratamiento del

paciente, consulta del mismo o de sus familiares.

Finalmente, no resulta vinculante en la toma de decisiones de las instituciones.

Contenido Resumen del modelo utilizado en la Evaluación Económica ..................................................... 6

Introducción ............................................................................................................................. 8

Consideraciones Clínicas .......................................................................................................... 9

Metodología ........................................................................................................................... 11

Costos ................................................................................................................................ 14

Análisis de sensibilidad ....................................................................................................... 15

Resultados .............................................................................................................................. 16

Discusión ................................................................................................................................ 22

Bibliografía ............................................................................................................................. 24

6

Resumen del modelo utilizado en la Evaluación Económica

Intervención e indicación

Pembrolizumab monoterapia y/o

combinación con quimioterapia en el

tratamiento del CPCNP metastasico no

escamoso.

Cohorte hipotética de pacientes

Pacientes con diagnóstico de CPCNP metastásico no escamoso,

promedio de edad de 65 años, ambos sexos, sin tratamiento

previo, ECOG menor o igual a 1, sin mutaciones sensibilizantes

del EGFR o traslocaciones ALK y ausencia de metástasis

cerebrales sintomáticas o enfermedades autoinmunes.

Se realizan análisis independientes según expresión PDL1 del

tumor: negativo, 1-49 % y mayor a 50 %

Tipo de Análisis Costo Efectividad /Costo Utilidad

Tipo de Modelo Modelo de Markov de Supervivencia

Estrategias comparadas

Población PDL1 negativa y Población PDL1 1-49 %:

1) Pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas por 35 ciclos)

en combinación con carboplatino(AUC 5 cada 3 semanas

por 4 ciclos) y Pemetrexed(500 mg/m2 cada 3 semanas)

2) Carboplatino (AUC 5 cada 3 semanas por 4 ciclos) y

Pemetrexed(500 mg/m2 cada 3 semanas por 4 ciclos)

Población PDL1 > 50 %:


en combinación con carboplatino(AUC 5 cada 3 semanas

por 4 ciclos) y Pemetrexed(500 mg/m2 cada 3 semanas)


3) Carboplatino (AUC 5cada 3 semanas por 4 ciclos) y

Pemetrexed (500 mg/m2 cada 3 semanas por 4 ciclos)

En las estrategias donde se incorpora Pemetrexed, en el caso de

ausencia de progresión de enfermedad luego de 4 ciclos se

permitió el mantenimiento con el mismo hasta progresión o

toxicidad inaceptable.

Horizonte Temporal 20 años, ciclos mensuales

Perspectiva Sistema Público de Salud

Costos

Se incluyen solo costos de adquisición de drogas para el Banco de

Drogas de la Nación y la Provincia de Buenos Aires. Se estiman

descuentos esperados sobre PVP, los resultados calculan en USD

y se utiliza una tasa de descuento del 3% en el caso base.

Estructura del Modelo Modelo de Markov con 4 estados: enfermedad estable,

progresión de la enfermedad, cuidados paliativos y muerte.

Fuente de parámetros claves

Las probabilidades de transición y utilidades de los estados de

salud, se derivan de los ensayos clínicos Keynote 189 y Keynote

024. Las curvas de SLP y SVG se estimaron mediante

distribuciones log-logistic y Weibull.Las tasas de mortalidad por

otras causas se derivan de las estadísticas vitales de MSAL.

8

Introducción

El cáncer de pulmón un problema de salud pública creciente a nivel mundial, es la neoplasia

más frecuente (11,6% del total de los casos) y la causa más común de muerte por cáncer

(18,4% del total de muertes relacionada con cáncer) en todo el mundo. El Observatorio Global

del Cáncer (IARC) estima un aumento en 20 años, del 70% en el número de muertes y nuevos

casos por cáncer de pulmón. Si se analiza la distribución por género, la mortalidad ajustada

por edad (TAE) en varones es de 27.1 cada 100.000 habitantes (primera causa de muerte por

tumores en varones) mientras que en mujeres es de 11.2 cada 100.000 habitantes (2da causa

de muerte por tumores malignos en mujeres)(International Agency For Research On Cancer,

2018).

En Argentina, la incidencia ajustada por edad en cáncer de pulmón es de 18,9 cada 100.000

habitantes y la mortalidad ajustada por edad es de 17,1 cada 100.000 habitantes (International

Agency For Research On Cancer, 2018). La distribución por género de la mortalidad por

cáncer de pulmón sigue el comportamiento mundial, primera causa de muerte por tumores en

varones y segunda causa de muerte por tumores malignos en mujeres con una tendencia, para

el periodo 2007 a 2016, que muestra una disminución sostenida en varones (PECA 3,3% anual)

y un comportamiento opuesto en mujeres (PECA 1,6% anual). (Ballesteros, Limardo, &

Abriata, 2016)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) constituye el tipo histológico más

frecuente de cáncer de pulmón y la exposición tabáquica -medida en paquetes fumados y

años de exposición- es la responsable del 85 a 90 % de los casos.

La expectativa de vida de personas con cáncer de pulmón depende del estadio al momento

del diagnóstico y la cirugía continúa considerándose la piedra angular para el tratamiento en

las etapas iníciales. El 19 % de los nuevos casos al momento del diagnóstico se presentan en

estadios locales, un 24% y un 55% se presentan en estadios localmente avanzados y

mestastásicos respectivamente (Noone AM, Howlader N, Krapcho M, Miller D, Brest A, Yu M,

Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds)., 2017). La tasa

de sobrevida global a 5 años es del 68 al 92 % en los estadios I, 53 a 60 % en estadios II , 36 a

13% en los estadios III y del 0% al 10 % en los estadios IV (Goldstraw P. et al., 2016).

Dada la baja tasa de sobrevida global (SVG), el CPCNP metastásico constituye una

enfermedad incurable y el objetivo del tratamiento es prolongar la SVG y mejorar la calidad

de vida. Actualmente, la quimioterapia citotóxica es el tratamiento estándar para la mayoría

de los pacientes con cobertura exclusiva del sector público de salud y diagnóstico de CPCNP

metástasico.

En enero de 2017, Pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado diseñado para

bloquear la proteína PD-1 fue aprobado por la Administración Nacional de Medicamentos,

Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para el tratamiento de primera línea, monoterapia o

en combinación con Pemetrexed más un platino, en pacientes con CPCNP metastásico.

9

La evidencia científica que evalúa la eficacia de la utilización de Pembrolizumab, asociado a

carboplatino y Pemetrexed, dos ensayos clínicos aleatorizados de adecuada calidad

metodológica que demuestran una disminución del 50 % en el riesgo de progresión y muerte

en comparación con un platino más Pemetrexed (HR: 0,49; IC95% 0,38-0,64; p<0,001 en SVG

y HR: 0,52;IC95% 0,43- 0,64; p<0,001 en SLP). Similares resultados se observan en un ensayo

clínico fase III, para la utilización de Pembrolizumab monoterapia, en comparación con

quimioterapia, en pacientes con expresión PDL1≥ 50 %.

A pesar del impacto prometedor de la inmunoterapia en la supervivencia global, en una

enfermedad con baja esperanza de vida, existen puntos de incertidumbre sobre la utilización

de Pembrolizumab en el tratamiento del CPCNP metastásico que están asociados a preguntas

sobre la sostenibilidad financiera, dado el precio de adquisición, la relación de costo-

efectividad y el subgrupo de pacientes con la mayor probabilidad de beneficio según

marcador PDL1.

En Argentina no existe al momento evidencia científica que evalúe los puntos de

incertidumbre -detallados en el párrafo precedente- y brinde un marco académico para la

planificación y proyección del impacto de drogas de alto costo en el sector público de salud.

El objetivo de este estudio es evaluar la relación de costo efectividad de la utilización de

Pembrolizumab, monoterapia o asociado a quimioterapia, en el tratamiento del CPCNP

metastásico desde la perspectiva de un tercer pagador en el subsistema público de salud de

Argentina.

Consideraciones Clínicas

La presente evaluación económica (EE) se basa en la revisión sistemática de la evidencia,

disponible en “Drogas de alto costo en tratamiento CPCNP metastásico” del Instituto

Nacional del Cáncer (Gabay, Caldano, Pesci, & Diaz, 2019). A continuación se resumen los

principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) utilizados en el modelo de decisión.

Dos ensayos clínicos evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento de primera línea con

Pembrolizumab, asociado con Pemetrexed y un platino en pacientes con CPCNP avanzado e

histología no escamosa.

El ensayo de fase II abierto, multicéntrico y aleatorizado, Keynote 021 (Langer CJ et.al, 2016)

evaluó Pembrolizumab a una dosis total de 200 mg asociado a 4 ciclos de carboplatino con

Pemetrexed en pacientes con CPCNP no escamoso avanzado, sin tratamiento previo, ECOG

hasta 1 y con ausencia de mutaciones en EGFR o traslocaciones ALK, independientemente de

la expresión de PDL1. Los participantes fueron estratificados según nivel de PDL1 (<1% vs

≥1%). Luego de los 4 ciclos de quimioterapia, se planificó mantenimiento con Pemetrexed y

en caso de asignación a la rama Pembrolizumab, continuar con éste hasta un máximo de 2

años en ausencia de progresión y adecuada tolerancia.

El primer análisis publicado con una mediana de seguimiento de 10,6 meses, la tasa de

respuesta objetiva y la SLP fueron favorables para la asociación de quimioterapia con

Pembrolizumab sin diferencias estadísticamente significativa para SVG.

10

Posteriormente, se publicaron resultados de este ensayo con una mediana de seguimiento de

23,9 meses, donde la tasa de respuesta objetiva fue de 56,7% con Pembrolizumab más

carboplatino Pemetrexed vs. 30,2% con carboplatino más Pemetrexed. El HR para SLP fue de

0,53 (IC95% 0,33–0,86; nominal P=0,0049) con una mediana de 24 meses en la rama

experimental y de 9,3 meses en la rama control. El HR para SVG fue de 0,56 (IC95% 0,32–0,95;

nominal p=0,0151) a favor del uso de Pembrolizumab sin alcanzar aun la mediana en este

grupo (Borghaei H et al., 2019).

El ensayo clínico aleatorizado de fase III, multicéntrico y doble ciego Keynote-189(Gandhi L et

al., 2018) evaluó la eficacia de la utilización de Pembrolizumab 200 mg dosis total cada 3

semanas o placebo asociado a un platino y pemetrexed en pacientes con CPCNP no escamoso

sin tratamiento previo y ECOG 0-1. La mediana de seguimiento del primer análisis interino, en

noviembre del año 2017, fue de 10.5 meses e informo una supervivencia global a los 12 meses

de 69,2% vs 49,4% en la rama con Pembrolizumab y placebo respectivamente (HR: 0,49;

IC95% 0,38-0,64; p<0,001). En cuanto a los distintos niveles de expresión de PDL1,en todos

los grupos se observó beneficio, pero el subgrupo con mayor reducción de riesgo de muerte

fueron los pacientes con expresión mayor al 50% (HR: 0,42; IC95% 0,26 -0,68). La mediana en

la supervivencia libre de progresión para la rama Pembrolizumab fue de 8,8 meses y de 4,9

meses en la rama de quimioterapia (HR: 0,52; IC95% 0,43- 0,64; p<0,001). El análisis de

subgrupos fue favorable para Pembrolizumab en todos los grupos con excepción de aquellos

con expresión de PDL1 menor a 1% (HR: 0,75; IC95%0,53 -1,05).En este ensayo la

estratificación fue por PDL1 mayor o menor a 1% por lo que el análisis del subgrupo 1-49 y

50% se debe considerar con precaución.

El último reporte de datos corresponde a un actualización de septiembre de 2018 (Shirish M et

al., 2019), con una mediana de seguimiento de 18,7 meses. El reporte de SVG informó una

mediana de 22 meses vs 10,7 meses para Pembrolizumab combinación y quimioterapia

asociada a placebo, respectivamente (HR: 0,56:IC95% 0,45-0,70, p< 0,00001). En cuanto a la

SLP, también se confirmó el beneficio a favor de Pembrolizumab (HR: 0,48; IC 95%0,40-

0,58; p<0.00001), siendo el subgrupo de pacientes con expresión PDL1 mayor al 50% el de

mayor reducción de riesgo de progresión.

En el ensayo fase III y multicéntrico Keynote 024 (Reck M et al., 2016) se reclutó un total de

305 pacientes con CPCNP metastásico, sin tratamiento previo, ECOG menor o igual a 1 y

expresión mayor o igual al 50% de PDL1. En este ensayo se evaluó la utilización de

Pembrolizumab en primera línea de tratamiento, en una dosis de 200 mg cada 3 semanas

hasta 35 ciclos, en comparación con 4 a 6 ciclos de quimioterapia basada agentes platinantes

asociados a gemcitabina, paclitaxel o pemetrexed (solamente en tumores no escamosos).

En la rama de inmunoterapia la mediana de SLP fue de 10,3 meses y, en los pacientes

asignados a quimioterapia, de 6 meses (HR: 0,50; IC95% 0,37-0,68; P<0,001). La SVG a 6

meses fue de 80,2% vs 70,4% (HR: 0,60; IC95% 0,41 – 0,89; P = 0,005) a favor de la

inmunoterapia y se debe tener en consideración que el 43,7 % de los pacientes realizaron

entrecruzamiento para recibir Pembrolizumab al momento de la publicación. En el año 2017,

se publicó una actualización del ensayo Keynote 024 con un análisis de los resultados de SVG

con una mediana de seguimiento de 25,2 meses (Brahmer J et al., 2017). A la fecha de cierre

11

del análisis, la mediana de SVG era de 30 meses para Pembrolizumab vs de 14,2 meses en

aquellos pacientes que recibieron quimioterapia (HR 0,63; IC95% 0,47-0,86;p=0,002). En

marzo del 2019, estos datos salieron publicados con el agregado del análisis del ajuste por

entrecruzamiento, donde 82 pacientes asignados a rama quimioterapia recibieron

Pembrolizumab, con un HR para SVG de 0,49 (IC95% 0,34 -0,69)(Reck M et al., 2019)

Metodología

El modelo de decisión utilizado consistió en un Markov de tres estados de salud que simulan el

tiempo hasta la progresión del tumor, en cada línea de tratamiento, y el tiempo hasta la

muerte en una cohorte hipotética de pacientes (figura1).

La población se pacientes se dividió según la expresión de PDL1 y para cada rama del modelo

se compararon los beneficios clínicos, medidos en años de vida, años de vida ajustados por

calidad (AVAC) y costos asociados.

La cohorte hipotética de pacientes estuvo conformada por paciente con CPCNP metastásico,

no escamoso, sin tratamiento previo, ECOG menor o igual a 1, sin mutaciones sensibilizantes

del EGFR o traslocaciones ALK y ausencia de metástasis cerebrales sintomáticas o

enfermedades autoinmunes.

Previo a la asignación de un tratamiento de primera línea, dado diferencias de eficacia

estadísticamente significativas para cada subgrupo de población, todos los pacientes tuvieron

un resultado del marcador tumoral PDL1. Posteriormente, transitaron por los distintos

estados de salud durante ciclos mensuales en un horizonte temporal de veinte años.

Los escenarios de tratamientos de primera línea modelados fueron los siguientes:

A. Población PDL1 < 1%:

12

PCP: Pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas), hasta progresión o toxicidad

inaceptable con un máximo de 35 ciclos, en combinación con 4 dosis de

carboplatino (600 mg) más Pemetrexed (500 mg/m2) cada 3 semanas. Luego

de los 4 ciclos de quimioterapia, mantenimiento con Pemetrexed (500 mg/m2)

cada 3 semanas.

CP: 4 ciclos de Carboplatino (600 mg) más Pemetrexed (500 mg/ m2) cada 3

semanas. Luego de los 4 ciclos de quimioterapia, mantenimiento con

Pemetrexed (500 mg/ m2) cada 3 semanas.

B. Población PDL1 1 a 49 % :

a. PCP: Pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas), hasta progresión o toxicidad


carboplatino(600 mg) más Pemetrexed (500 mg/ m2) cada 3 semanas. Luego

de los 4 ciclos de quimioterapia, mantenimiento con Pemetrexed (500 mg/

m2) cada 3 semanas.

b. CP: 4 ciclos de carboplatino (600 mg) más Pemetrexed (500 mg/mts2) cada 3



C. Población PDL1 ≥ 50 % :

a. PCP: Pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas), hasta progresión o toxicidad


carboplatino(600 mg) más Pemetrexed (500 mg/ m2) cada 3 semanas. Luego

de los 4 ciclos de quimioterapia, mantenimiento con Pemetrexed (500 mg/

m2) cada 3 semanas.

P monoterapia: Pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas), hasta progresión o

toxicidad inaceptable con un máximo de 35 ciclos.

CP: 4 ciclos de carboplatino(600 mg) más Pemetrexed (500 mg/m m2) cada 3



Las probabilidades de transición, en cada ciclo del modelo, se calcularon utilizando los datos

de las gráficas de las curvas de Kaplan-Meier para cada población, publicadas en los ensayos

clínicos aleatorizados fase III Keynote 024 (Reck M et al., 2016)(Reck M et al., 2019) y Keynote

189 (Gandhi L et al., 2018)(Shirish M et al., 2019)que se extrajeron mediante el uso de una

herramienta de digitalización grafica validada(Rohatgi, 2019) y la estimación de curvas

paramétricas recomendadas en la literatura (OuwensM., Philipsa Z. & Jansenb J.,2010)

(Tappenden P.,et al., 2006)1. Las curvas se supervivencia libre de progresión y supervivencia

global se estimaron mediante distribuciones log logistic y weibull.

1 No fueron empleados los datos del ensayo Keynote 021 debido a que no se disponían las curvas de

Kaplan Meier para los subgrupos PDL1 1-49 y ≥ 50 %.

13

Si bien las estimaciones de las curvas paramétricas resultaron consistentes con los ensayos

clínicos, existe incertidumbre asociada al valor de las tasas instantáneas de riesgo de muerte

por CPCNP posteriores al tiempo de seguimiento de los ensayos clínicos. Por esta razón,y

siguiendo otras evaluaciones económicas, el riesgo de muerte por CNMP, en el caso base, se

estimo mediante funciones exponenciales, desde la semana 28 en el grupo de pacientes que

recibe Pembrolizumab en combinación con quimioterapia.

Así mismo, en la población PDL1 ≥ 50 %, se realizó el supuesto que no existen diferencias

estadísticamente significativas (HR: 0,72 IC 95 %: 0,38-1,30; p= 0,2575) en SVG entre el

tratamiento con Pembrolizumab en combinación con quimioterapia versus

Pembrolizumab monoterapia. Para esto se realizó una comparación indirecta

mediante el método de Bucher y utilizando los resultados para el grupo de población

PDL1 ≥50 % del ensayo clínico Keynote 189 (Gandhi L et al., 2018)(Shirish M et al.,

2019) y los resultados para el grupo de pacientes con histología no escamosa del

ensayo Keynote 024 (Reck M et al., 2016)(Reck M et al., 2019). Finalmente, la

probabilidad de muerte por otras causas se estimó a partir del promedio de las tasas

brutas de mortalidad en hombres y mujeres, para el periodo 2015-2017, según

publicación de la Dirección de Estadísticas e Información en Salud (Ministerio de Salud

y Desarrollo Social de La Nación , 2017).

Tabla 1. Población PDL1 < 1 % SLP SVG

Pembro + carbo +Pemetrexed 𝑆(𝑡)𝑖~𝑊(0,093; 1,112) 𝑆(𝑡)𝑖~𝑊(0,027; 1,152)

Carboplatino+ Pemetrexed 𝑆(𝑡)𝑐~𝑊(0,088; 1,278) 𝑆(𝑡)𝑐~𝑊(0,072; 0,943)

Weibull (escala; forma)

Tabla 2. Población PDL1 1 a 49 % SLP SVG

Pembro + carbo +Pemetrexed 𝑆(𝑡)𝑖~𝐿_𝑙𝑜𝑔(0,035; 1,530) 𝑆(𝑡)𝑖~𝑊(0,038; 0,846)

Carboplatino+ Pemetrexed 𝑆(𝑡)𝑐~𝐿_𝑙𝑜𝑔(0,043; 1,861) 𝑆(𝑡)𝑐~𝑊(0,044; 1,031)

Log-Logistic (escala; forma); Weibull (escala;forma)

Tabla 3. Población PDL1 ≥50% SLP SVG

Pembro + carbo +Pemetrexed 𝑆(𝑡)𝑖~𝑊(0,036; 1,251) 𝑆(𝑡)𝑖~𝑊(0,036; 0,802)

Pembrolizumab 𝑆(𝑡)𝑐~𝑊(0,127; 0,764) 𝑆(𝑡)𝑐~𝑊(0,048; 0,801)

Carboplatino+ Pemetrexed 𝑆(𝑡)𝑐~𝐿_𝑙𝑜𝑔(0,068; 1,749) 𝑆(𝑡)𝑐~𝑊(0,076; 0,872)

Log-Logistic (escala; forma); Weibull (escala;forma)

14

Costos

En la evaluación económica se incluyeron únicamente los costos directos de los

medicamentos utilizados en los diferentes esquemas terapéuticos del modelo. Los precios de

adquisición se estimaron según la metodología propuesta por el Banco de Drogas del

Ministerio de Salud de La Nación que consiste en simular una tasa de descuento para el sector

público de salud en función del número de oferentes y el precio de venta al público publicado

por ANMAT.

El tratamiento de primera línea con Pembrolizumab continúa hasta progresión o toxicidad

inaceptable con un límite máximo de 35 ciclos.

En el estado “progresión de la enfermedad” se tuvieron en cuenta tratamientos de alto costo

según la proporción de pacientes que se informó en el ensayo clínico Keynote 189 (Reck M et

al., 2016), en el grupo de pacientes asignados a quimioterapia el 40 % de la población recibió

inmunoterapia luego de la progresión de la enfermedad.

Tabla 4. Costos

Genérico Presentación PVP ANMAT1 Ofe −rentes

2

Precios

Línea Base

3

Precios

𝑈𝑆𝐷

4

Pembrolizumab 100 mg Frasco Ampolla $ 222.234,53 1 $108.942,47 USD 2.789,16

Carboplatino 150 mg Frasco Ampolla $3868,36 +10 $400,63 USD 218,80

Pemetrexed 500 mg Frasco Ampolla $82518,54 +10 $8.546,14 USD 10,26

Nintedanib 100 mg Frasco por 60 unid. $427.795,10 1 $209.711,14 USD 5.369,04

Docetaxel80 mg Frasco Ampolla $ 20.516,17

+10 $2.124,78 USD 54,40

1) Promedio de Precios de Venta al Público publicados en el VADEME de ANMAT para el mes de Febrero/2019.Disponible en : https://servicios.pami.org.ar/vademecum/views/consultaPublica/listado.zul 2) Cantidad de Oferentes para el genérico y presentación disponible en VADEME ANMAT 3) Precio Calculado según metodología del Banco de Drogas Oncológicas del Ministerio de Salud y Desarrollo Social de La Nación 4) Equivalencias en dólares realizadas utilizando el promedio del tipo de cambio de referencia publicado por el Banco Central de la República Argentina para primer trimestre año 2019, disponible en : http://www.bcra.gob.ar/PublicacionesEstadisticas/Tipos_de_cambios.asp

Tabla 5. Supuestos Terapia Progresión

de la Enfermedad

Pembrolizumab monoterapia y

combinación

Carboplatino+

Pemetrexed

Docetaxel + Nintedanib 10% 𝛽(42; 368) 2% 𝛽(5; 201)

Docetaxel Monoterapia 13% 𝛽(52; 358) 2% 𝛽(5; 201)

Pembrolizumab o Nivolumab 5% 𝛽(22; 388) 40% 𝛽(83; 123)

15

Las utilidades se basan en los resultados del formulario EQ-5D del ensayo Keynote 024(Reck

M et al., 2016)(Chouaid C. et al., 2019) según estado de salud: 0,778 para el estadio libre de

progresión y 0,641 para el estado de progresión de la enfermedad.

Análisis de sensibilidad

Se realizaron análisis de sensibilidad unidireccionales mediante la variación de los parámetros

diferentes parámetros de entrada: costos de los diferentes medicamentos, utilidad del estado

libre de progresión, utilidad del estado “enfermedad estable”, utilidad estado “progresión de

la enfermedad” y tasas de descuento.

Respecto a las probabilidades de muerte por CPCNP, el supuesto utilizado en el caso base

implica tasas de riesgo constantes en un horizonte temporal más amplio que el seguimiento

de los ensayos clínicos. Si bien esta decisión puede entenderse como un supuesto

conservador, el punto de corte utilizado en esta y otras evaluaciones económicas puede ser

arbitrario tal como lo señalada la Guía de evaluación de tecnología [TA531] del NICE(National

Institute for Health and Care Excellence, 2018). Por esta razón, en el análisis de sensibilidad

univariante, se evalúan los resultados utilizando las curvas paramétricas estimadas en todo el

horizonte temporal y, en la población con expresión tumoral ≥ 50 %, el impacto de suponer

un HR de 0,70 del esquema Pembrolizumab en combinación con quimioterapia versus

Pembrolizumab monoterapia.

También se evaluó el impacto de utilizar un los valores de utilidad, calculados según los datos

del cuestionario EQ-5D de KEYNOTE-189, según el enfoque del tiempo hasta la muerte:

0.857, 0.773, 0.687 y 0.646, para ≥360, 180 a <360, 30 a < 180 y <30 días de salud hasta la

muerte, respectivamente.

Por último, se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico cambiando todos los

parámetros del modelo al mismo tiempo. Para este propósito, se realizó una simulación de

Monte Carlo con 1000 iteraciones de los parámetros de entrada,según las distribuciones de

probabilidad definidas y se construyeron diagramas de dispersión de coste-efectividad y

curvas de aceptabilidad a partir de los resultados obtenidos.

16

Resultados

Los beneficios clínicos, medidos en términos de supervivencia global y sobrevida libre de

progresión, simulados en el modelo fueron consistentes con los resultados de los ensayos

clínicos y estudios de costo-efectividad disponibles a la fecha.

El costo y la efectividad de todos los tratamiento de primera línea incluidos para cada tipo de

población de pacientes se enumeran en las tablas N°5, N° 6 y N°7.

Tabla N° 5: Resultados en caso base población PDL1 >= 50 %

Estrategia Costos Costo Incremental

Años de Vida

Efectividad (AVAC)

(AVAC) RCEI por AVAC

Pembrolizumab combinación versus quimioterapia

Pembrolizumab+ carboplatino+ Pemetrexed

USD 82.163 USD 71.551

3,371 2,073 1,062 USD 67.352

Carboplatino+ Pemetrexed

USD 10.612 1,591 1,010

Pembrolizumab combinación vs Pembrolizumab monoterapia

Pembrolizumab monoterapia

USD 76.647 USD 5.516 3,371 2,067 0,005 USD 1.074.798

Pembrolizumab monoterapia versus quimioterapia

Pembrolizumab monoterapia

USD 76.647 USD 66.035 3,371 2,067 1,057 USD 62.462

Según nuestro modelo, en la población de pacientes con expresión tumoral de la proteína

PDL1 mayor o igual al 50 %, Pembrolizumab más carboplatino y Pemetrexed en primera línea

de tratamiento del CPCNP metastásico aporta un incremental de 1,06 AVAC en comparación

con carboplatino y Pemetrexed a un costo adicional de USD 71.551. Mientras que si se lo

compara con Pembrolizumab monoterapia el costo incremental es de USD 5.516 y, en

coherencia con los resultados de la comparación indirecta, no existen significativas en la

diferencia en AVAC.

17

Tabla 6: Resultados en caso base población PDL1 1 al 49 %


Años de Vida

Efectividad (AVAC)




USD 73.945

USD 62.768

2,77 1,745

0,73 USD 85.984


USD 11.177 1,57 1,015

En la población con expresión PDL1 entre 1 al 49 %, Pembrolizumab en combinación con

quimioterapia implica un costo adicional de USD 85.984 por AVAC cuando se lo compara con

el régimen de carboplatino más Pemetrexed.

Tabla 7: Resultados en caso base población PDL1 < 1 %


Años de Vida

Efectividad (AVAC)




USD 50.322

USD 40.030

1,278 0,827

0,412 USD 97.095


USD 10.292 1,942 1,239

La población PDL1 negativa es la que recibe el menor beneficio adicional del régimen que

incluye Pembrolizumab y la de mayor razón de costo efectividad incremental por AVAC: USD

97.095.

La Organización Mundial de La Salud (OMS) (Sachs, 2001) estableció criterios para la

comparación de los ratios de costo-efectividad incrementales, para países con escasa

experiencia en estudios de costo-efectividad, que estipula que una estrategia sanitaria es

considerada altamente costo-efectiva si el costo por AVAC adicional es menor al PBI per

cápita de dicho país, sólo costo-efectiva si se encuentra comprendida entre 1 a 3 veces el PBI

per cápita, y será considerada no costo-efectiva si tal ratio es mayor a 3 veces el PBI per

cápita.

18

Gráfico 3: Simulaciones Población PDL1 < 1 %

Gráfico 1: Simulaciones Población PDL1 ≥ 50 %

Gráfico 2: Simulaciones Población PDL1 1 a 49 %

19

El análisis de sensibilidad mostró que, con un umbral de 1-3 PBI, el PCP tiene una probabilidad

nula de ser considerado CE en pacientes sin tratamiento con CPCNP según el PBI per cápita de

Argentina para 2018 (USD 11.8602).

A un umbral de 6 PBI per cápita dentro de la población PDL1≥ 50% de la población, la

probabilidad de ser considerado CE para PCP es del 50% y la Pembrolizumab monoterapia del

65% en comparación con la quimioterapia.

Sin embargo, es preciso resaltar que dicho criterio ha recibido diversas críticas. Utilizar el PBI

per cápita como umbral tiene poca justificación teórica y puede invisibilizar los valores

relativos de las intervenciones en el ámbito local, impidiendo una discusión critica sobre lo que

es realmente asequible e ignorar criterios relevantes para los decisores en salud como la

equidad, la ética y la viabilidad política (Marseille, E et al., 2015)(Pichon-Riviere A. et al,

2015)(Woods B et al., 2016).

A su vez, la utilización de un único umbral puede inducir a conclusiones erróneas dada la alta

fragmentación en las fuentes de financiamiento del sistema de salud argentino, la marcada

separación entre aseguramiento y provisión de servicios de salud y la profunda

heterogeneidad e inequidades provinciales.

2Estimación a partir de la información publicada por INDEC para el Producto Interno Bruto, por

categoría de tabulación a precios de corrientes año 2018 y el Centro de Economía Internacional del Ministerio de Relaciones Exteriores y Culto de Argentina.

Grafico 4: Simulaciones Población PDL1 < 1 %

20

Los análisis de sensibilidad univariantes demuestran que los supuestos utilizados para estimar

la supervivencia global más allá del tiempo de seguimiento de los ensayos clínicos son un área

de incertidumbre importante. Cuando se analizan los resultados de SVG por subgrupo en

Keynote 189 solo en el grupo de pacientes con PDL1 < 1 % habían alcanzado el número de

eventos necesarios para obtener la mediana de la distribución. Por esta razón, en el caso base,

la SVG en la población que recibe inmunoterapia se estimó mediante una distribución

exponencial con una tasa de riesgo igual a la observada en la semana 28.

Sin embargo, utilizar una distribución exponencial implica asumir el supuesto de riesgos

proporcionales que puede subestimar cambios observados a largo plazo. Para contemplar

este escenario se estima la SVG mediante curvas paramétricas en todo el horizonte temporal

que tienen el resultado de acentuar la “cola” de la curva de SVG, producto de la reducción de

las tasas de riesgo a largo plazo de los pacientes “respondedores” a la inmunoterapia.

Nuevamente estas estimaciones están sujetas a alta incertidumbre producto del limitado

tiempo de seguimiento.

La utilización de diferentes enfoques de utilidades, “tiempo hasta la muerte” y “según estado

de salud” basados en el cuestionario EQ-5D de KEYNOTE-189, no generó diferencias

importantes en los resultados del modelo mientras que el precio de Pembrolizumab es una de

las variables más significativas.

Por último, para la población PDL1 ≥ 50 % no existe una comparación directa “cabeza a

cabeza” entre Pembrolizumab monoterapia y Pembrolizumab + quimioterapia. En el caso

base se realizó el supuesto que no existe diferencia en la efectividad entre ambos esquemas

de tratamiento, según los resultados del intervalo de confianza de la comparación indirecta,

mientras que en el análisis de sensibilidad se evaluó el impacto en dos escenarios adicionales

que arrojaron resultados similares: 1) HR medio de la comparación indirecta (0,70) 2) curvas

paramétricas en el horizonte temporal de 20 años.

Tabla 8 : Análisis de Sensibilidad Univariante Población PDL1 < al 1 %

Estrategia Variable Δ Costo Δ AVAC RCEI por AVAC

Pembrolizumab más quimioterapia versus quimioterapia

Pembrolizumab75 % PVP USD 59.795 0,412 USD 145.035

Pembrolizumab al 25 % USD 21.754 0,412 USD 52.766

Tasa Desc. 5 % USD 39.691 0,392 USD 101.194

Tasa Desc. 0 % USD 40.550 0,466 USD 90.057

SVG paramétrica en todo el horizonte temporal

USD 38.965 0,248 USD 157.092

Utilidad según tiempo a la muerte menor a un mes a mayor a un añoKeynote 189

USD 40.030 0,460 USD 87.062

21

Tabla 9 : Análisis de Sensibilidad Univariante Población PDL1 1 al 49 %


Pembrolizumab más quimioterapia versus quimioterapia

Pembrolizumab al 75 % PVP USD 93.875 0,73 USD 128.596

Pembrolizumab al 25 % PVP USD 34.005 0,73 USD 46.582

Tasa Desc. 5 % USD 61.998 0,68 USD 91.532

Tasa Desc. 0 % USD 63.959 0,82 USD 77.806


USD 63.774 1,21 USD 52.695

Utilidad según tiempo a la muerte menor a un mes a mayor a un año

USD 62.768 0,77 USD 81.059

Tabla 10 : Análisis de Sensibilidad Univariante Población PDL1 ≥ 50 %


Pembrolizumab en combinación con quimioterapia versus Pembrolizumab monoterapia

Pembrolizumab al 75 % USD 5.509 0,005 USD 1.073.512

Pembrolizumab al 25 % USD 5.522 0,005 USD 1.075.986

Tasa Desc. 5 % USD 5.446 0,005 USD 1.062.821

Tasa Desc. 0 % USD 5625 0,005 USD 1.093.656


USD 5.766 0,564 USD 10.230

SVG HR : 0,70 USD 5.782 0,541 USD 10.686

Utilidad s/ tiempo a la muerte USD 5.516 0,009 USD 629.520

Pembrolizumab en combinación con quimioterapia versus quimioterapia



Tasa Desc. 5 % USD 70.687

0,982 USD 71.964

Tasa Desc. 0 % USD 72.882 1,204 USD 60.510


USD 72.166 1,70 USD 42.530


Pembrolizumab monoterapia versus quimioterapia



Tasa Desc. 5 % USD 65.242 0,977 USD 66.768

Tasa Desc. 0 % USD 67.257 1,199 USD 56.079

SVG paramétrica en todo el USD 66.399 1,133 USD 58.597

22

horizonte temporal

SVG HR : 0,70 USD 65.769 0,521 USD 126.179


Discusión

Hasta hace unos años, el estándar de atención en el CPCNP metastásico era la quimioterapia

basada en platino. En el año 2014, los agentes Anti-PD1 y PDL1 fueron aprobados en varios

países en el tratamiento de primera y segunda línea, independientemente de la expresión de

PDL1. Argentina otorgó la aprobación inicial para el tratamiento de CPCNP metastásico con

Anti-PD1 en el año 2015.

A pesar de su eficacia clínica probada, los inhibidores del punto de control inmunitario

aumentan considerablemente el costo del tratamiento. Por lo tanto, si bien la inmunoterapia

ha cambiado las perspectivas de tratamiento en el CPNCP avanzado, es necesario establecer

su rentabilidad, particularmente en los países de ingresos bajos y medios. El objetivo de la

presente evaluación económica consistía en determinar la relación CE de la terapia con Anti-

PD1 como tratamiento de primera línea para el CPCNP en el sistema de salud pública

argentino.

Nuestros resultados demuestran que en pacientes con expresión tumoral de PDL1 ≥ 50%,

Pembrolizumab + carboplatino+ Pemetrexed tienen un RCEI de USD 67.352 por AVAC ganado

en comparación con carboplatino + Pemetrexed. Sobre la base de una comparación indirecta

en el mismo grupo, se obtuvo que PCP vs Pembolizumab monoterapia tuvo un costo

incremental de USD 5.516 sin una diferencia significativa en AVAC.

Para PCP vs CP en el subgrupo PDL1 de 1 a 49%, PCP tenía un RCEI de USD 85.984 por AVAC

adicional mientras que la población PDL1 <1% fue la de menor beneficio adicional y la de

mayor RCEI por AVAC (USD 97.095), para la misma comparación entre todos los grupos

analizados.

Argentina no tiene un umbral de decisión explicito para evaluar las decisiones de adopción de

tecnologías sanitarias, por esta razón tomamos como referencia el umbral de la OMS para

países con experiencia limitada en evaluaciones de costo efectividad (1-3 PBI per cápita) y se

realizaron análisis de sensibilidad probabilístico considerando una aceptabilidad de 1-10 PBI

per cápita.

El análisis de sensibilidad demostró que, con un umbral de 1-3 PBI, el PCP tiene una

probabilidad nula de ser considerado costo efectivo en pacientes sin tratamiento con CPCNP

metastásico según el PBI per cápita de Argentina para 2018.

A un umbral de 6 PBI per cápita, en la población con expresión tumoral PDL1≥ 50%, la

probabilidad de ser considerado costo efectivo, en comparación con quimioterapia, es del

50% para PCP y del 65 % Pembrolizumab monoterapia.

Este es el primer análisis de costo efectividad realizado en Argentina para esta estrategia. Los

resultados del modelo se emplearon como parte del proceso de toma de decisiones durante el

23

desarrollo de las recomendaciones de la guía para el tratamiento del CPCNP metastásico en el

Instituto Nacional del Cáncer de Argentina utilizando la metodología GRADE®.

Es preciso resaltar que nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, las mismas

están relacionadas con la falta de datos maduros en supervivencia global en el tratamiento

con inmunoterapia, que permita estimaciones a largo plazo más confiables, y eficacia por

subgrupos correctamente estratificados.

A su vez, el análisis se restringió a los costos de medicamentos directos y no se consideraron

los costos del tratamiento de eventos adversos, costos de atención médica, reducciones la

dosis (como manejo de eventos adversos o adhesión del paciente al tratamiento) que

alterarían el costo y la efectividad incremental. Sin embargo, se estima que dicha suposición

no tiene un impacto significativo sobre las conclusiones del estudio.

En ausencia de información sobre precios de adquisición de Pembrolizumab por parte del

sistema público de salud, se decidió utilizar la estimación de costos del Banco Nacional de

Drogas Oncológicas para el análisis del caso base que no refleja necesariamente los precios de

adquisición por parte de las diferentes autoridades sanitarias provinciales. El análisis de

sensibilidad proporciona información útil sobre el impacto de la variación precios de los

medicamentos en los resultados del modelo.

Por último, si bien en este estudio se consideraron las recomendación de la Comisión de

Macroeconomía y Salud de la OMS, diversos autores señalan que utilizar el PBI per cápita

como umbral tiene poca justificación teórica y puede obstaculizar una discusión critica sobre

lo que es realmente asequible en un contexto local e ignorar criterios relevantes para los

decisores en salud como la equidad, la ética y la viabilidad política de determinadas decisiones

de cobertura (Marseille, E et al., 2015)(Pichon-Riviere A. et al, 2015)(Woods B et al., 2016).

Por esta razón, la evidencia demuestra que los análisis de costo efectividad no

necesariamente tienen carácter vinculante sobre la decisión de cobertura y financiación de

tecnologías de alto costo y clínicamente eficaces en contextos de final de vida. Siendo de

suma importancia instrumentar metodologías explicitas de decisión que garanticen el acceso

de los pacientes a nuevos tratamientos contra el cáncer bajo acuerdos comerciales de precios

responsables y la evaluación de efectividad en un escenario de vida real.

24

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