Resumen

La Coqueluche es una enfermedad infecto-contagiosa vigente como problema de salud pública, pese a la instauración de programas de inmunización hace más de 50 años en Chile. La presentación clínica ha cambiado, siendo los menores de un año el principal grupo de riesgo, con una inusitada tasa de incidencia mayor a 200 veces la de otros grupos etáreos. En este grupo además se concentra la mayor morbilidad y mortalidad asociada, presentándose en ocasiones como un cuadro grave altamente letal asociado a hiperleucocitosis, hipertensión pulmonar y shock cardiogénico. En esta revisión se describen los factores de riesgo y características de la evolución grave de coqueluche, se discute su terapia convencional así como la evidencia actual y utilidad de tratamientos nuevos para el manejo de esta patología. Se presenta la experiencia en nuestro centro con esta patología y la propuesta de un algoritmo terapéutico.

Palabras Claves: Coqueluche, Bordetella pertussis, leucocitosis, hipertensión pulmonar, tratamiento.

Alejandro Donoso, Franco DíazArea de Cuidados Críticos, Unidad de Gestión Clínica del Niño.Hospital Padre Hurtado

disponible en http://www.neumologia-pediatrica.cl

Correspondencia: Alejandro Donoso. Médico Pediátra. Area de cuidados Críticos. Unidad de Gestión clínica del Niño. Hospital Padre Hurtado.E-mail: adonoso@hurtadohosp.cl

NEUMOLOGIA PEDIATRICAISSN 0718-3321

Coqueluche grave: Puesta al día

Bordet y Gengou por primera vez aislaron su agente etioló-gico, Bordetella pertussis(14,15).

Debido al impacto epidémico de la enfermedad, el desarrollo de vacunas fue prioritario, existiendo vacunas atenuadas ya en la década del 30, en Europa y más tarde en Estados Unidos(1,5,14-16). En 1952 Chile incorporó al programa nacional la vacuna combinada (toxoide antidiftérico-antipertussis) y en 1974 se incorporó la vacuna triple (DPT)(14,15). Al igual que en otros países, alcanzando una cobertura de vacunación adecuada, hubo un drástico quiebre epidemiológico, cayendo la tasa de incidencia en años no epidémicos a menos de 5 por cien mil habitantes(15). En Chile el total de casos notificados durante el 2005 fue de 1.244, reportándose una tasa de incidencia para los menores de 1 año de 330 por 100 mil. La mortalidad en el año 2004 fue de 0.4%, con 10 casos fatales(15). Sin embargo, esta patología es aún subnotificada, por lo que estas cifras se consideran como un indicador de tendencias. En los últimos quinquenios, se ha observado en Chile, al igual que en Europa y Estados Unidos, un aumento de la incidencia y brotes, principalmente en menores deun año, afectando también a adolescentes y adultos mayo-res(1-3,6,16-18,21-24). Las tasas de incidencia registradas en los distintos grupos etáreos han variado entre 1990 y 1999, aumentando 150 y 53 veces en los grupos de 5 a 9 años y de 10 a 14 años, respectivamente(18).

Revisiones internacionales y nacionales analizan este pro-blema, el cual ha adquirido importancia al hacernos compren-der el “círculo epidemiológico de la enfermedad”, destacando el rol de adolescentes y adultos en la mantención de esta patología(2,6,9,17-22). Esta razón fundamenta la propuesta de incorporar inmunización rutinaria en adolescentes y adultos contra la coqueluche, siendo posible en la actualidad con las nuevas vacunas acelulares, cuya seguridad, inmunogenicidad

INTRODUCCION

La coqueluche es una enfermedad altamente contagiosa, vigente como importante problema salud pública, incluso en países con alta cobertura de inmunización activa(1-3). En Chile es una enfermedad de notificación obligatoria, definida por el MINSAL como “cuadro caracterizado por tos de más de siete días, acompañada de paroxismos de tos, estridor inspi-ratorio o vómito inducido por la tos”, en neonatos y lactantes la tos con estridor final (gallito inspiratorio) puede ser reem-plazada por apneas repetidas(4). Su agente etiológico es Bordetella pertussis, un cocobacilo gram negativo de reservorio humano exclusivo, de transmisión respiratoria(5). A pesar de la relativa baja mortalidad de la coqueluche, a nivel mundial es uno de los principales agentes infecciosos letales, estimán-dose 300 mil muertes por esta causa(1,3,6). Los menores de un año concentran la mayor morbimortalidad, siendo el principal grupo de riesgo para presentar coqueluche grave (CG)(1-3,6-13).

EPIDEMIOLOGIA

A diferencia de otras enfermedades epidémicas como viruela y poliomielitis, la coqueluche no tiene crónicas en la historia antigua. Es posible encontrar algunas descripciones en Francia en el siglo XV, pero la primera epidemia fue descrita en Paris sólo en 1578(5,14). El médico inglés Thomas Sydenham, en 1679, agrupó estos síntomas bajo el nombre pertussis, refiriéndose a la violenta tos que la caracteriza. En 1906,

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y eficacia ha sido demostrada(17,19,21-23). A nivel nacional este tema ha sido revisado en forma profunda en una publicación reciente de Perret y cols(23).

MECANISMOS DE PATOGENICIDAD

Bordetella pertussis desde su identificación hasta su caracte-rización ha sido difícil, los cultivos son fastidiosos debido a sus requerimientos especiales y su labilidad fuera del epite-lio respiratorio(5,16,19,24). Gracias al avance de la biología molecular, se ha podido caracterizar, aunque en forma imperfecta, los componentes patogénicos de la bacteria(16,24,25). Cambios fenotípicos de la bacteria, dependiendo de las condiciones ambientales, han sido descritos tanto in vitro como en modelos animales. Lacey describió tres modos o fases de la bacteria: X, I y C (Figura 1), según su capacidad de producir enfermedad en modelos animales, siendo X relacionado con mayor patogenicidad(16,24).

Desde el punto de vista biomolecular, Bordetella pertu-ssis comparte con las otras especies de bordetella patógenas para el humano un sistema prácticamente idéntico de control de virulencia, codificada en su genoma, en el locus bvgAS. Este sistema consta de dos componentes: BvgS es un “sensor” transmembrana, compuesto por un segmento periplásmico, un segmento transmembrana y finalmente un transmisor que

modula la actividad de otra proteína BvgA, un regulador de respuesta de unión a DNA. De este modo la activación de BvgA determina la transcripción de genes específicos de virulencia, denominados por la sigla vag (virulence activated genes), fundamentales para el desarrollo de la enfermedad (Figura 1)(16,24,26). Así la mayoría de las proteínas patogénicas se producen bajo ciertas condiciones, por ende son denomi-nadas proteínas inducibles. Estudios in vitro han demostrado la activación de bvgAS (denominado fenotipo bvg +) por la temperatura del cultivo (37C) y el déficit de ciertos nutrientes como MgSO4 o ácido nicotínico, sin embargo aún no ha sido dilucidado el significado de estos hallazgos en la dinámica de la enfermedad in vivo en humanos(16,24,26).

Se ha descrito a la coqueluche como “toxemia”, haciendo referencia que la bacteria produce un gran daño en el epitelio respiratorio, pero sin invasión a la submucosa ni acceso al torrente sanguíneo. Una serie de proteínas estructurales, como de secreción están implicados, las más importantes con su función principal están listadas en la Tabla 1. Sin duda un evento crucial en el inicio de la infección es la adhesión y anclaje de la bacteria al epitelio respiratorio, especialmente a las células ciliadas. Al menos siete proteínas bien caracteriza-das participan facilitando este proceso, siendo las más impor-tantes Fimbria (FIM), Toxina Pertussis (TP), Hemaglutinina filamen-tosa (HFA) y Pertactina (PRN)(16,24,25,27-29). Es impor-

Figura 1.- Esquema de control molecular de expresión de factores de virulencia: Sistema BvgAS.

FactoresambientalesModificadost˚, pH,MgSO4

Membrana plasmática

(+)

L

R

vrg

bvg+(modo X

clonizaciónRespiratoria

bvgi(modo I)

TransmisiónRespiratoria

bvg-(modo C)

SobrevivenciaAdversa

A

(+)

P

P: segmento periplásmico de bvgS; L: segmento transmembrana de bvgS; R: componente transmisor de bvgS; A: bvgA; vgr: genes inducibles de virulencia. Modificado de Mattoo S et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:326-82.

Coqueluche grave: Puesta al día112

tante destacar la redundancia funcional de estas proteínas que permite la pérdida de función o la ausencia de una de ellas sin alterar significativamente la adhesión y anclaje al epitelio, una razón hipotética propuesta para explicar que la inmuniza-ción activa no sea suficiente para prevenir la coloniza-ción(16,24,25,28).

Otro aspecto importante es la evasión de la respuesta inmune, facilitada especialmente por la toxina adenilatociclasa (CyaA); ésta ingresa a los neutrófilos y cataliza en forma excesiva la producción AMP cíclico (cAMP), intoxicando a la célula y comprometiendo la fagocitosis(16,22,24). L a destrucción de las células ciliadas del epitelio respiratorio se debe princi-palmente a la acción de la citotoxina traqueal (CTT) y en menor grado por CyaA. Los efectos citopáticos son específicos sobre las células ciliadas, produciendo disrupción de tight junctions, edema mitocondrial y extrusión de las células ciliadas(5,16,24) . Apoyados en modelos experimentales animales, se postula que esta gran destrucción epiteliar se produce mediante un aumento de la producción de interleukina 1-_, estimulada directamente por la CTT en células no ciliadas productoras de mucus, que estimularía la expresión de oxido nitroso sintetasa (NOS)(5,16,24). El Oxido Nítrico (NO) difundiría hacia las células vecinas en grandes cantidades, siendo las células ciliadas susceptibles en mayor grado al daño por éste(30).

La principal toxina producida por B. pertussis es la TP. Esta es una proteína de secreción con actividad ribosiladora de ADP , compuesta por 2 subunidades: A que es enzimáticamente activa y B una estructura con forma de anillo que se une a la membrana de las células eucariontes y facilita el ingreso de la unidad A(5,16) . Una vez en el citosol, escindiéndose de la

subunidad B, la subunidad A cataliza la transferencia de NAD a la subunidad alpha del sistema de transducción de señales llamados proteína G(16,24). Los efectos biológicos que se atribuyen a la alteración de estas vías de transducción de señales son diversos. Los más importantes son la sensibilización a histamina, aumento de la secreción de insulina y la alteración de la respuesta inmune al inhibir la quimiotaxis, las reacciones oxidativas (oxidative burst) y la secreción de enzimas lisoso-males por neutrófilos y macrófagos(24). Otros de los efectos de esta toxina es el bloqueo de los receptores ß2 adrenérgicos y los receptores D2 de dopamina, responsable en parte a la resistencia a catecolaminas observada en los casos gra-ves(16,27,29).

La TP también es la responsable de la hiperleucocitosis, incrementando el recuento periférico de neutrófilos y linfocitos, siendo el segundo más marcado. Esto no se debe a un aumento de su producción, sino a una mayor migración desde sitios extravasculares, acrecentando su número absolu-to en circulación al estar disminuida también la quimiotaxis y migración(5,16,31).

CUADRO CLINICO

Existen varios factores descritos que modifican las manifesta-ciones clínicas de la infección por Bordetella pertussis, entre ellas destacan la edad del paciente, estado de vacunación y antecedente de infección previa. Se puede dividir, según los hallazgos clínicos, en coqueluche clásico, coqueluche atípico o bordetelosis y coqueluche grave(9,18,19). La coqueluche clásica, su clínica y diagnóstico, han sido revisado en forma exhaustiva en otras publicaciones(9,18,27). En lactantes y

Tabla 1.- Principales factores de virulencia de Bordetella pertussis

Adhesinas

Hemaglutinina Filamentosa (HFA) Proteína de superficie y de secreción, adhesina principal, gran potencial inmunogénico.

Fimbria (FIM) Proteína filamentosa de superficie, requerida para colonización traqueal persistente.

Pertactina (PRN) Proteína de superficie, mediación en la unión a células epiteliales.

Factor de Colonización Traqueal (FCT) Proteína de secreción, rol en la colonización traqueal.

Toxinas

Toxina Pertussis (TP) Toxina A-B, con actividad ADP-ribosiladora de proteínas G; Factor promotor de linfocitosis.

Toxina Adenilato Ciclasa (CyaA) Toxina termolábil con actividad dual adenilato ciclasa/hemolisina; fundamental en el daño celular; actúa como anti-inflamatorio y antifagocítico.

Toxina dermonecrótica (TDN) Produce necrosis tisular (in vitro)

Citotoxina Traqueal (CTT) Producto monomérico de la síntesis de peptidoglicanos.Disrupción de tight junctions, edema mitocondrial, extrusión de células epiteliales. Estimula producción de IL-1 y NO

Donoso A. et al 113

neonatos puede manifestarse con accesos de tos tan intensos que pueden causar cianosis, bradicardia y paro respirato-rio(8,10,13). Convulsiones y encefalopatía se producen en 0,1 a 0,2% de los casos, ocasionadas por hipoxia cerebral duran-te los paroxismos de tos y tal vez por acción directa de la TP(5,12,13,18).

Las complicaciones secundarias a los paroxismos de tos se muestran en la Tabla 2. La complicación más frecuente es la neumonía (6% -15% de los casos), siendo esta junto al desarrollo de la hipertensión pulmonar (HTP) la complicación más grave, ambas relacionadas con alta mortalidad. Otras complicaciones son sinusitis, otitis media aguda, sobreinfección viral y bacteriana(9,13,17). A diferencia de lo que antes se pensaba, la inmunidad adquirida, ya sea por vacuna o enfer-medad, no es duradera. En niños mayores, adolescentes y adultos cada vez con más frecuencia se aísla e identifica a B. pertussis en infecciones respiratorias altas leves, asociadas a tos prolongada, pero sin síntomas sistémicos. A este cuadro clínico atípico se le denomina bordetelosis, y es la expresión clínica de la infección en personas cuya inmunidad específica ha disminuido(1-3,5,18,19).

COQUELUCHE GRAVE

Hace 25 años se iniciaron los reportes de casos fatales de coqueluche en lactantes menores, asociados a altos recuentos leucocitarios que evolucionan a falla respiratoria y colapso cardiopulmonar(8,29,32). En 1993 Goulin por primera vez logró demostrar la presencia de la HTP como evento fisio-patológico crucial en coqueluche letal, al reportar tres casos con monitoreo hemodinámico invasivo mediante catéter de arteria pulmonar33. Asombrosamente, los reportes y series clínicas de CG demuestran una presentación similar de esta patología(13,29,33-47), en la Tabla 3 se listan las principales

características. En nuestra experiencia, los casos graves de coqueluche han seguido las características descritas en la literatura (Tabla 4)(13,39,46,47).

Pacientes

Prácticamente todos los casos fatales de coqueluche son menores de un año y 90% se produce en menores de seis meses, siendo ésta la gran población en riesgo para desarrollar CG. En estudios epidemiológicos sólo la prematurez ha sido relacionada con un aumento del riesgo de mortalidad(11,13,48,49). Sin embargo la mayoría de los pacientes con CG son previa-mente sanos, sin patología perinatal y el único factor de riesgo es ser lactante menor. En la era prevacuna la coqueluche neonatal era una forma rara de presentación, sin embargo en las poblaciones con amplia cobertura se ha visto un incremento en este grupo, probablemente debido la dismi-nución de la inmunidad transplacentaria al reducir el efecto booster al bajar la prevalencia en la población(2,7,10,48).

Presentación

Debido a la edad de los pacientes que desarrollan CG, no debe sorprender que los síntomas característicos de esta enfermedad ausentes, siendo la principal razón para el subdiagnóstico de esta patología a nivel mundial(8,11,12,13,32). Al comparar los grupos de coqueluche de evolución letal y no, se ha descrito la presencia de neumonia al momento de hospitalización como factor de riesgo de evolución grave(8,11,12). La hiperleucocitosis es otro factor de riesgo para complicación y evolución letal. Pierce y cols, en un análisis de regresión logística, describen la hiperleucocitosis mayor a 106/mm3

como un factor independiente para resultado fatal(37). Mikelova

Tabla 2.- Complicaciones secundarias a paroxismos de tos en la Coqueluche

Enfisema intersticial y subcutáneo Ruptura diafragmática

Hemorragia subaracnoidea e intraventricular Hernia inguinal e umbilical

Hematoma subdural y epidural Prolapso rectal

Laceración y ruptura del frenillo lingual Fractura costal

Epistaxis Vómitos y deshidratación grave

Hemorragia subconjuntival Alcalosis grave y tetania

Tabla 3.- Principales características demográficas y clínicas de los pacientes con Coqueluche grave

Pacientes Presentación Evolución

Menores de 1 año Insuficiencia respiratoria Hipoxemia persistente

(especialmente < 6 meses) Taquicardia sinusal (>190 x’) Hipertensión pulmonar

Esquema de vacunación Leucocitosis Shock cardiogénico

ausente o incompleto Neumonía Colapso cardiocirculatorio

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y cols. diseñaron un modelo multivariable para predecir la evolución letal, resultando sólo neumonía e hiperleucocitosis asociados en forma significativa(11). No encontraron un valor absoluto de leucocitos que lograra predecir la evolución letal. En nuestra experiencia, un signo clínico de importancia muchas veces subvalorado es la presencia de dificultad respiratoria asociada a taquicardia sinusal, un evento común que debiera ser considerado como un signo precoz de alarma(13,38,45).

Evolución

A pesar de los avances en biología molecular para entender los mecanismos de virulencia de Bordetella pertussis, aún la fisiopatología que gatilla la evolución grave no ha sido posible dilucidar. Llama la atención lo estereotipado de la evolución de estos pacientes: hipoxemia grave refractaria a tratamiento, hipertensión pulmonar que lleva a colapso cardiocirculatorio que no responde a terapia y de resultado frecuentemente fatal. Modelos teóricos atribuyen un rol protagónico a TP(34,40,50), que produce un desbalance en el tono de la vasculatura pulmonar al inhibir una serie de sustancias vaso-dilatadoras del endotelio, disminuyendo la síntesis de oxido nítrico, y en consecuencia favoreciendo la actividad de vaso-contrictores locales como la endotelina-1. En este contexto la hiperleucocitosis y su correlación con mal pronóstico, podría correspondería al nivel de toxemia pertussis, ya que la TP es un conocido factor promotor de leucocitosis periférica, y en forma indirecta refleja también la cantidad de bacterias implicadas(37,45,47). Otros autores, sin embargo postulan que tras la HTP existiría un proceso vasculítico local, más que un vasoespasmo, secundario a la injuria del epitelio respiratorio y progresivamente del endotelio vascular(16,24). En el reporte de un caso clínico, Williams describe en la necropsia, trombos leucocitoclásticos en vasos venosos pulmonares, postulando que la hiperleucocitosis podría contribuir en forma importante como factor mecánico a la HTP, pudiendo explicar en parte la refractariedad al tratamiento(34).

TRATAMIENTO

B. pertussis es sensible a muchos antibióticos in vitro, pero hace más de 30 años que el uso de macrólidos, específica-mente eritromicina, es el pilar fundamental del tratamien-to(4,5,49,51). Estudios clásicos mostraron que el beneficio principal de la eritromicina para los pacientes es en la fase catarral de la enfermedad, acortando el periodo sintomático ulterior(9,16,49). Aún no hay consenso sobre si el inicio del tratamiento en la fase paroxística de la enfermedad disminuye la duración del periodo sintomático. Desde el punto de vista epidemiológico, la eritromicina elimina a la bacteria dentro de los 5 días de iniciada la terapia, acortando el periodo de contagio habitual que puede ser hasta 4 semanas(5,16,27). Se estima que la enfermedad se produce en prácticamente el 90% de los contactos susceptibles, por lo que la profilaxis es fundamental(5,27,52,53). La aparición de nuevos macrólidos cuya eficacia está demostrada para el tratamiento de coqueluche53, ha mostrado beneficio en mejorar la tolerancia y disminuir las reacciones adversas gastrointestinales de la eritromicina(53). Si bien la duración y la dosificación, sobre todo en menores de 2 años, aún no han sido bien determi-nadas, en la actualidad los nuevos macrólidos son seguros(53)

(Tabla 5).

Enfoque terapéutico del paciente con Coqueluche grave

El paciente con CG o con sospecha de éste, requiere desde inicio una monitorización en intensivo. Los criterios propuestos de ingreso al área de cuidados críticos se listan en el Anexo 1. Habitualmente los pacientes evolucionan hacia un Síndrome de Distress Respiratorio Agudo, asociado a signos de falla miocárdica aguda. Las evidencias clínicas de HTP son habi-tualmente súbitas e impredecibles dentro de la evolución, debido a ello se debe de tener siempre un alto índice sospecha. Es indispensable establecer una adecuada monitorización invasiva, uso de ecocardiografía y en lo posible medir en

Tabla 4.- Caracteristicas demográficas, clínicas, laboratorio y evolución de los pacientes con coqueluche grave en Hospital Padre Hurtado (2000-2005), casos fatales y casos que recibieron a exaguíneotransfusión

N Edad Sexo FC/FR BNM RL RL peak ET RL post Nueva Outcome(meses) (por min) 0: no ingreso cel/mL 0:no ET ET

1: si cel/mL 1:si cel/mL 0: no(% linfo) 1: si

1 4 M 217/68 1 74.100 (45) 120.000 0 exitus 56h

2 24 d M 189/48 1 29.500 (48) 42.400 0 exitus 24h

3 2 M 205/72 1 70.900 (42) 70.900 0 exitus 36h

4 2 M 172/68 1 17.500 (52) 57.000 0 exitus 29d

5 1 M 148/67 1 19.500 (71) 45.000 0 exitus 18d

6 2 M 230/59 0 34.500 (60) 45.000 1 20.500 1 alta

7 4 F 200/56 1 29.500 78.800 1 29.800 1 alta

8 3 M 200/54 1 79.100 (61) 106.000 1 17.000 0 alta

M: masculino; F: femenino; FC: frecuencia cardíaca; FR: frecuencia respiratoria; BNM: bronconeumonía; RL: recuento leucocitario; ET: exanguíneotransfusión; h: horas; d: días.

Donoso A. et al 115

forma invasiva a través de la instalación de un catéter de arteria pulmonar la presión de ésta.

El tratamiento fundamental es de soporte, se basa en mantener una oxemia adecuada y hemodinamia con Presión Arterial Media (PAM) sobre el nivel de la Presión Arterial Media Pulmonar (PAMP), intentando mantener una resistencia vascular pulmonar baja y de esto no ser posible aumentando la resistencia vascular sistémica, manteniendo una perfusión suficiente(54). El Anexo 1 resume el enfoque terapéutico propuesto. Los principales tópicos se discuten a continuación:

Hemodinamia

Teniendo siempre presente que lo primero es mantener una volemia adecuada, se deberá aportar expansores de volumen según sea necesario y a su vez corregir la anemia que habitualmente está presente en estos pacientes. La aparición de shock es de muy mal pronóstico, este es principalmente cardiogénico y lleva a hipoperfusión sistémica, produciéndose en escalada un mayor deterioro hemodinámico al aumentar la acidosis y la hipoxemia(39,40,43,44,46).

Las drogas vasoactivas de preferencia a utilizar en este escenario son las catecolaminas con efecto inotrópico como dobutamina o drogas inodilatadoras (milrinona) logrando de esta forma mejorar la contractilidad miocárdica, la resistencia vascular sistémica y pulmonar(45,55). La milrinona al ser un inhibidor fosfodiesterasa tipo III (PDEIII), no es alterada en

Tabla 5.- Esquema terapéutico antibiótico y alternativo de la Coqueluche

Eritromicina

40-50 mg/kg/día dividida en cuatro dosis por 14 días(puede ser acortado a 7 días para los contactos) Adultos: 500 mg c/6 horas por 14 días

Azitromicina

10 mg/kg en el día 1 y 5 mg/kg en los días 2 a 5 en dosis únicaAdultos: 500 mg en el día 1 y 250 mg en los días 2 a 5 en dosis única

Claritromicina

15 a 20 mg/kg/día en dos dosis por 7 días Adultos: 1 g/día en dos dosis por 7 díasEn los casos de alergia a macrólidos*De elección:

Trimetoprim–sulfametoxazol

TMP 8 mg/kg y SXT 40 mg/kg/día en 2 dosisAdultos: 1 comprimido forte c/12 h por 14 díasOtra alternativa:

Cloramfenicol palmitato

50 mg/kg/día en cuatro tomas. Dosis máxima: 2g/día

* No hay estudios recientes de sensibilidad, su uso empírico es basado en muestras históricas.

forma directa por la TP, convirtiéndose en un atractivo fármaco. Levosimendan, un nuevo inótropo que actúa sensibilizando la troponina C al calcio, es una interesante opción terapéutica al mejorar la contractibilidad, sin alterar la miorelajación cardíaca. Si bien aún su uso es limitado en niños, resultados experimentales y en adultos son promisorios(55). L a alcalini-zación sistémica a niveles de pH hasta 7,5 debe instaurarse mediante el aporte de bicarbonato según se requiera. Moni-torizando estrechamente los electrolitos plasmáticos por el riesgo de hipokalemia, hipocalcemia e hipernatremia.

Ventilación Mecánica (VM)

La conexión debe ser precoz, ya que la aparición de hipoxemia es un signo ominoso, que asociado a acidosis aumentará el tono vascular pulmonar. En nuestra experiencia el uso de VAFO debe ser instaurado en forma precoz(46,47), ya sea por hipoxemia grave (IO >16) o bien por hipercapnia refractaria a uso de VM convencional sin sobrepasar umbrales conocidos de seguridad. Es importante una adecuada sedoanalgesia y considerar precozmente el inicio de relajantes neuromusculares en pacientes difíciles de ventilar y desacoplados al ventilador. Es importante recordar que si existe HTP la hiperventilación debe ser sólo moderada manteniendo la PaCO2 entre 30-35 mmHg, ya que valores inferiores son deletéreos.

Antibióticoterapia

La sobreinfección bacteriana es un hecho frecuente en estos pacientes. Debido a ello, agregamos a los macrólidos, que habitualmente ya han iniciado, ampicilina y cefotaxima en menor a 6 semanas y cefotaxima y cloxacilina en mayores (11,13,32).

Oxido Nítrico inhalado (iNO)

A diferencia de su indiscutible uso en hipertensión pulmonar persistente neonatal (HTPPN), los resultados en HTP en CG no han sido satisfactorios(34,36,38,42,43). El NO, o factor relajador derivado del endotelio, se produce por diversos estímulos que activan la enzima NOS(5,16,36). NO junto con el fierro como cofactor, activa la enzima guanilato ciclasa, estimulándola para producir GMP cíclico, que estimula la liberación de neurotransmisores que llevan a la relajación del músculo liso y vasodilatación(16,27,29).

En nuestra opinión en estos pacientes debería intentarse una prueba terapéutica de iNO, evaluando la existencia o no de respuesta. Como lo demuestran las series clínicas y reportes de casos, la instauración de estas medidas habitualmente es insuficiente. Debido a esto, se han intentado tratamientos agresivos de rescate y otros aún experimentales. Los más importantes son:

Vasodilatores Pulmonares

El sildenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V de GMPc (PDE5), de esta forma bloquea la degradación de

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Anexo 1.- Propuesta de criterios de ingreso de pacientes con Coqueluche y enfoque terapéuticopara pacientes con Coqueluche grave en Area de cuidados

INGRESO PARA MONITORIZACION NO INVASIVA EN COQUELUCHE

Crisis de cianosis o apneaRecién nacido o pretérminoEvidencias de sobreinfección Taquicardia sinusal de causa no aclaradaRecuento leucocitario > 20.000 cel/mm3

SI EVOLUCIONA CON HIPOXIA O SHOCK

Monitorización invasiva (instalar línea arterial, sonda foley y CVC) Asegure oxigenación, intube precozmenteOptimice precarga (Reanimación guiado por meta)Asegure Hb >10 g/dl o según la edad (Reanimación guiado por meta)Evalúe uso de drogas vasoactivas (Reanimación guiado por meta)Efectué ecocardiograma en búsqueda de evidencias de hipertensión pulmonar o signos de falla de bomba.Inicie antibioterapia empírica cubriendo sobreinfecciónNormalice calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio, glicemia

SI EVOLUCIONA CON HIPERTENSION PULMONAR

Inicie sedorelajación continuaMantenga alcalinización sistémica para ph >7.5 con bolo bicarbonato e infusión continuaBusque su precarga óptimaMonitorice y optimice el debito cardiaco:

Paciente normotenso con milrinona (carga + infusión) Paciente hipotenso con dobutamina o epinefrina

Considere monitorización de GC (uso de Catéter de arteria pulmonar o PICCO)Estrategia ventilatoria para hipertensión pulmonar (PaCO2 en rango de 30-35 mmHg)

ANTE EMPEORAMIENTO DE OXIGENACION O ACIDOSIS RESPIRATORIA

Inicie VAFOPrueba con iNO (de ser factible)Considere uso de sildenafil (0.1mg/kg/dosis, incrementar 0.1mg/kg hasta máximo0.5mg/kg/dosis cada 6 h según respuesta clínica)Evite excesivo balance hídrico positivo, use infusión de furosemida o Hemofiltracióvenovenosa continua (HFVVC) – (ECO cerebral previo anticoagulación sistémica para HF)

ANTE ASCENSO PROGRESIVO DEL RECUENTO LEUCOCITARIO

Considere factibilidad de leucoféresis o exanguineo transfusión (2 x volemia)Evalúe velocidad de ascenso ulterior de leucocitos, para una segunda ETAnte empeoramiento, discutir con familia beneficio ECMO arteriovenoso

CVC: catéter venoso central; Hb: Hemoglobina; GC: Gasto cardíaco; PiCCO: Pulse Contour Cardiac Output; VAFO: ventilación de alta frecuencia oscilatoria; iNO: óxido nítrico inhalado; HF: Hemofiltración; ET: Exanguineotransfusión; ECMO: Extra Corporeal Membrane Oxygenation.

GMPc produciendo el efecto vasodilatador. Su utilidad ha sido reportada en varias patologías asociadas a HTP , principal-mente en HTP primaria y en neonatos para el destete del iNO . Como hemos visto el efecto vasodilatador de iNO se produce al aumentar finalmente GMPc, por lo tanto la asociación de estos dos fármacos podría tener un efecto sinérgico como vasodilatador pulmonar(54). Sin embargo tal como fue discutido previamente, en el desbalance entre vasoconstrictores y dilatadores que se produce en esta patología probablemente no es sólo cuantitativo, sino que involucra una alteración a nivel molecular, de segundos mensajeros, recordando que tal vez el exceso de iNO pudiera ser deletéreo(16,34,44). Si bien en pacientes menores de 5 kg

la farmacocinética no ha sido aún estudiada, dosis de hasta 0.1 mg/kg se describen como efectiva(54). Es importante recordar que a dosis crecientes la selectividad de este fármaco va disminuyendo.

Otros vasodilatadores nuevos son Bosentan y Sitaxsentan, antagonistas de Endotelina-1, siendo su uso en niños aún experimental, pero con reportes promisorios(54,56). Los análogos de prostaciclina, como epoprostenol, son otro grupo de potentes vasodilatadores(54). Si bien carecen de selectividad pulmonar, existen reportes sobre su utilidad como terapia de rescate. Recientemente su uso ha cobrado importancia con Iloprost, cuya estabilidad permite su uso nebulizado cada 2-

Donoso A. et al 117

3 horas, aumentando su selectividad de acción(54). En la evolución de la CG, luego del desarrollo de hipoxemia refractaria, HTP e hipotensión arterial la respuesta a vaso-dilatadores pulmonares es excepcional(34,36,39,44-46).

Exanguineotransfusión (ET)

La presencia de hiperleucocitosis, en valores mayores a 106

/mm3 ha sido descrito como factor riesgo de muerte en CG, en parte por el factor mecánico al formar trombos leucocito-clásticos en vasos pulmonares(37,43). Recientemente Romano y cols.(44) publicaron el primer caso exitoso de ET en CG en un niño de 3 meses, demostrando una mejoría en la oxige-nación luego del procedimiento y caída de los signos indirectos de HTP. Grzeszczak y cols(57), buscando el mismo efecto reporta la sobrevida de un lactante con CG tratado con leucocitoféresis mientras permanecía en ECMO. Reciente-mente nuestro grupo ha publicado la única serie de casos de CG en que se ha realizado ET(47), con resultados muy satisfactorios. El objetivo de este procedimiento es disminuir la cantidad de leucocitos circulantes, de este modo disminuye el probable efecto mecánico en la vasculatura pulmonar. A modo de hipótesis el efecto que pudiera tener esta terapia en disminuir la cantidad de toxemia por TP no ha sido estudiado, pero es llamativo que los pacientes presentan habitualmente un rebote de la leucocitosis en menos de 6 horas, que en ocasiones ha requerido repetir el procedimien-to(45,47). Luego de este segundo procedimiento el acenso ha sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto de “arrastre” de la toxina durante el recambio.

En nuestro centro hemos elegido esta terapia principalmente debido a la factibilidad de realizarla, su bajo costo y con complicaciones escasas si toman las precauciones adecuadas. Es así como pudiera ser un procedimiento que pudiera ser realizado en cualquier unidad de intensivo pediátrico del país. La recomendación es realizar el procedimiento no sólo como rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva. Aún no hay estudios que logren determinar sobre qué recuento leucocitario estarían indicadas las terapias de la citoreducción, ya que aún sólo hay reportes de casos y series, sin estudios prospectivos sistemáticos al respecto.

Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO)

A diferencia de lo reportado en HTPPN58, los resultados de ECMO en pertussis han sido decepcionantes. La sobrevida reportada es sólo cercana al 40%, un porcentaje menor al compararlo con la mortalidad general de los pacientes ingre-sados a ECMO por otras causas, esto ha llevado a algunos autores a cuestionar su uso(34,36,38,42,43).

Recientemente Halasa y cols.(43) realizaron un análisis crítico de los registros ELSO (un registro voluntario de los centros que disponen de ECMO), en pacientes con CG, buscando factores de riesgo para no sobrevivir a ECMO. La mortalidad en menores de 6 semanas fue 84%, mientras que en los mayores de 6 semanas fue 61%. En nuestra opinión, en el

caso que sea disponible la terapia ECMO, debiera ser una opción presentada a los padres, dando una visión realista de su utilidad.

Gammaglobulina

Debido al importante papel de la TP en los efectos sistémicos de la enfermedad, ya en la década del 70 surgió la idea de instaurar como opción terapéutica el bloquear la acción de esta toxina(16). Múltiples ensayos clínicos intentaron demostrar una disminución en la duración e intensidad de los síntomas con el uso de gammaglobulina humana, pero a diferencia de lo observado in vitro y en modelos animales ninguno logró corroborar tal efecto(16,59). En parte apoyado por estos resultados, muchos investigadores plantearon que la toxina se uniría en forma irreversible a su efector, por lo tanto una vez iniciada la fase de estado de la enfermedad, no se obtendría beneficio del bloqueo de su actividad. Glanstrom y luego Bruss(16,60,61), lograron demostrar en dos ensayos clínicos independientes un efecto beneficioso con la administración de inmunoglobulina anti-pertussis. Ellos plantean que el problema principal de los estudios anteriores era la baja concentración de anticuerpos específicos anti-TP. Así Bruss en un modelo experimental murino, logró demostrar una mayor sobrevida y disminución de síntomas sistémicos con una baja significativa de la leucocitosis en el grupo tratado con gammaglobulina hiperinmune anti-TP(61).

Así podemos concluir que es posible bloquear y aminorar los efectos sistémicos de la TP, pero para ello se requieren altos niveles de anticuerpos anti-TP. Los preparados comunes de gammaglobulina humana poseen muy baja concentración de anticuerpos específicos, o bien su concentración es des-conocida(60) . En nuestro sentir el uso empírico de gammag-lobulina humana no específica, no esta indicada en estos pacientes, más aún hay que conocer las concentraciones de anticuerpos anti-TP en las preparaciones disponibles e incentivar el desarrollo de preparaciones con alta concentración para promover ensayos clínicos que demuestren o descarten su utilidad.

CONCLUSION

La CG es una enfermedad poco frecuente, pero altamente letal. En la última década, nos hemos avocado en describir la población de riesgo y el desarrollo de esta patología, sorpresivamente encontrándonos con reportes de casos prácticamente idénticos en distintas partes del mundo. Es así como la morbimortalidad se presenta en menores de un año y en especial en pacientes con vacunación ausente o incom-pleta. Los factores que desencadenan una evolución grave con HTP y shock cardiogénico son complejos y a pesar de los avances en la biología molecular y fisiopatología de la enfermedad, aún no podemos predecir quienes tendrán una evolución grave. Por esto es fundamental tener un alto índice de sospecha, ya que una vez desencadenada la HTP, con insuficiencia cardiaca secundaria e hipoxemia refractaria, la terapia de rescate habitualmente fracasa. Aún terapias nuevas y experimentales como vasodilatadores selectivos pulmonares

Coqueluche grave: Puesta al día118

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y ECMO no han logrado cambiar el curso habitualmente fatal de esta enfermedad. Dentro de las nuevas opciones, desta-camos nuestra experiencia en el uso de terapias destinadas a la citoreducción.

Evidentemente la CG es sólo el resultado final de su situación epidemiológica. A pesar de los programas de inmunización activa, aún es un importante problema de salud pública, presentando morbilidad en otros grupos etáreos como adolescentes y adulto mayor. Sin duda, las políticas públicas de salud respecto a coqueluche debieran considerarse para un enfoque global, planteándose en algunos países la necesidad de reforzar vacunación en adolescentes y adulto joven.

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