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NIVELES FARMACOLÓGICOS Y EFECTOS ADVERSOS: LA IMPORTANCIA DEL LABORATORIO EN LA
PRÁCTICA PSIQUIÁTRICA
Laura Rodríguez Incio (Psiquiatra del Hospital Universitario de Ceuta)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Índice
NIVELES FARMACOLÓGICOS Y EFECTOS ADVERSOS: LA IMPORTANCIA DEL LABORATORIO EN LA PRÁCTICA PSIQUIÁTRICA
1. Introducción
2. Eutimizantes
o Carbonato de litio
o Valproato sódico
o Carbamazepina
3. Neurolépticos
o Clozapina
o Otros
4. Antidepresivos
5. Perspectivas de futuro
o Farmacogenética
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Introducción
NIVELES FARMACOLÓGICOS Y EFECTOS ADVERSOS: LA IMPORTANCIA DEL LABORATORIO EN LA PRÁCTICA PSIQUIÁTRICA
o ¿Para qué pedimos las pruebas de laboratorio?
- Diagnóstico diferencial
- Monitorización de niveles plasmáticos (Therapeutic Drug
Monitoring – TDM)
- Control de efectos adversos
- Evaluación pre-tratamiento de función renal y hepática
o Importancia creciente:
- Pacientes de mayor edad comorbilidades
- Polimedicados interacciones, suma de efectos adversos
- Psicofármacos en combinación
- Número creciente de fármacos disponibles
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Introducción
NIVELES FARMACOLÓGICOS Y EFECTOS ADVERSOS: LA IMPORTANCIA DEL LABORATORIO EN LA PRÁCTICA PSIQUIÁTRICA
o Monitorización de niveles plasmáticos
- Optimización de la dosis al inicio o tras cambio de dosis.
- Sospecha de falta de adherencia.
- Control de fármacos con margen terapéutico estrecho.
- Ausencia de mejoría clínica a la dosis recomendada.
- Mejoría clínica pero con efectos adversos asociados.
- Tratamiento en combinación con fármaco con interacciones
potenciales.
- Programas de farmacovigilancia.
- Prevención de recaídas durante tratamiento de mantenimiento.
- Recaídas a dosis adecuadas.
- Rasgos genéticos peculiares respecto al metabolismo farmacológico.
- Otros
Hiemke et al., AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry, Pharmacopsychiatry 2011.
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EUTIMIZANTES
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Generalidades
EUTIMIZANTES
o ¿Qué son?
- Estabilizadores del humor
o ¿Para qué se utilizan?
- Trastorno bipolar
- Otros trastornos del estado de ánimo
- Trastornos que cursan con impulsividad problemática
- Alteraciones de conducta
o ¿Quiénes son?
- Litio
- Antiepilépticos
Vieta E. Managing bipolar disorder in clinical practice 2nd Ed. London, 2009.
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Litio
EUTIMIZANTES
o Indicaciones: - Fase maníaca - Mantenimiento del trastorno bipolar - Adyuvante en depresión unipolar
o Primer fármaco psiquiátrico que requiere monitorización
de niveles.
o Riesgo de intoxicación con consecuencias graves.
o Mecanismo de acción desconocido (modulación de sistemas postreceptoriales intramembrana).
GENERALIDADES
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Litio
EUTIMIZANTES
Regulador del humor. Antimaníaco
ABSORCIÓN:
• Oral completa
• Circula libremente en plasma
• No se metaboliza
EXCRECIÓN:
• Renal en el 95%
• 5% restante: heces, sudor y saliva
• Leche materna concentración entre 30 y 100%
FARMACODINAMIA:
• Aumenta la dopamina metabolizada
• Aumenta la síntesis de glucógeno
• Disminuye la secreción de yodo por el tiroides y la degradación periférica de la T4.
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Litio
EUTIMIZANTES
• Náuseas, vómitos y diarrea
• Polidipsia y fatigabilidad
• Diabetes insípida nefrogénica
• Temblor
• Disfunción tiroidea
• Eritema
• Aplanamiento benigno onda T en el ECG
• Acné
• Intoxicación
EFECTOS ADVERSOS
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Litio
EUTIMIZANTES
o Extracción 12 horas tras la última toma
o Niveles terapéuticos:
• 0,6 a 1,2 mEq/l
o Dosis
• 400–1600 mg en 2 tomas
o Efectos tóxicos
• 1,5 mEq/l
o Toxicidad “mortal”
• 2,5 mEq/l
NIVELES
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Litio
EUTIMIZANTES
o Sangre: - Fórmula y recuento de ambas series - Iones: K, Na, Cl, - Urea, creatinina - Glucosa - T3, T4, TSH, tiroxina libre
o Orina: - Sedimento - Aclaramiento de creatinina - Osmolaridad
o Prueba de embarazo (mujer)
DETERMINACIONES PREVIAS
Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. 2006. www.nice.org.uk
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Litio
EUTIMIZANTES
CONTROLES PERIÓDICOS
INICIO MONITORIZACIÓN
Creatinina / Función renal / Electrolitos
Cada 6 meses (más frecuente si función renal alterada, diarrea, deshidratación o inicio de diuréticos, AINEs o IECAs,). Si alteración, vigilancia estrecha de litemia.
Función tiroidea (TSH, T4, T3)
Cada 6 meses
Recuento series celulares
Anualmente
Niveles de litio Una semana tras iniciar tratamiento y a la semana de cada cambio de dosis, hasta que sean estables
Cada 3 meses.
Calcio sérico Anualmente. El aumento del calcio sérico puede indicar hiperparatiroidismo.
Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. 2006. www.nice.org.uk
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Litio
EUTIMIZANTES
o Siempre en caso de sospecha de intoxicación por litio o clínica compatible con toxicidad por litio. Preferible 12 horas tras ingesta de litio.
o No siempre correlaciona la gravedad clínica con la
gravedad analítica. o En casos graves precisará hemodiálisis. La decisión
de iniciarla viene determinada por la valoración conjunta de la litemia y la clínica.
o La duración de la hemodiálisis vendrá determinada por las litemias.
LITEMIA URGENTE
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Litio
EUTIMIZANTES
INDICACIÓN HEMODIÁLISIS
Manifestaciones clínicas Litemia (mEq/l)
Síntomas neurológicos graves
(estupor, coma, convulsiones)
Con independencia (>0’5)
Síntomas moderados (ataxia,
mioclonias) + Insuficiencia renal
Con independencia (>0’5)
Síntomas moderados (ataxia,
mioclonias)
>2
Algún síntoma neurológico >3’5
Ausencia >5
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Valproato sódico
EUTIMIZANTES
o Indicaciones: - Tratamiento agudo de la manía en el trastorno bipolar - Tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar - “Off-label”: trastornos del control de impulsos, agresividad, etc.
o Niveles plasmáticos óptimos en trastorno bipolar
escasamente estudiados. Referencia de su uso como antiepiléptico: 50-100 mg/l. Otros autores: 50-150 mg/l
o Elevada unión a proteínas plasmáticas: Escasa correlación de los niveles con la dosis administrada.
o Elevado potencial de interacciones (ej. Lamotrigina)
GENERALIDADES
1. Fleming et al. Clin. Neuropharmacol. 2006
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Valproato sódico
EUTIMIZANTES
• Náuseas, vómitos y diarrea
• Hipertransaminasemia
• Leucopenia o trombocitopenia asintomáticas
• Alopecia
• Aumento de peso
• Síndrome del ovario poliquístico
• Insuficiencia hepática severa
• Agranulocitosis
EFECTOS ADVERSOS
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Valproato sódico
EUTIMIZANTES
o Sangre: - Fórmula y recuento de ambas series - Electrolitos - Función hepática - Pruebas de coagulación - Glucosa - Función tiroidea - Perfil lipídico
o Prueba de embarazo (mujer)
DETERMINACIONES PREVIAS
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Valproato sódico
EUTIMIZANTES
CONTROLES PERIÓDICOS
INICIO MONITORIZACIÓN
Función hepática / Tiempo protrombina
A los 3 y 6 meses tras el inicio
Cada 12 meses (aumentos modestos de transaminasas son frecuentes y usualmente insignificantes)
Glucemia y perfil lipídico
Cada 12 meses
Recuento series celulares
Cada 6 meses
Niveles de valproato
No recomendados en general, excepto si sospecha de incumplimiento, ineficacia o toxicidad.
1. Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. www.nice.org.uk 2. The Maudsley Prescribing Guidelines, 11th Edition, 2012.
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Carbamazepina
EUTIMIZANTES
o Sangre: - Fórmula y recuento de ambas series - Urea y electrolitos - Función hepática - Glucosa - Función tiroidea - Perfil lipídico
o Prueba de embarazo (mujer)
DETERMINACIONES PREVIAS
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Carbamazepina
EUTIMIZANTES
CONTROLES PERIÓDICOS
INICIO MONITORIZACIÓN
Función hepática / tiroidea / urea y electrolitos
Cada 6 meses
Glucemia y perfil lipídico
Cada 12 meses
Recuento series celulares
Mensual los primeros 3 meses
Cada 6 meses (raramente puede aparecer agranulocitosis o anemia aplásica)
Niveles de carbamazepina
2 semanas tras inicio o cambio de dosis
Cada 6 meses (4-12 mg/l)
1. Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. www.nice.org.uk 2. The Maudsley Prescribing Guidelines, 11th Edition, 2012.
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NEUROLÉPTICOS
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Generalidades
NEUROLÉPTICOS
o ¿Qué son?
- Antipsicóticos
o ¿Para qué se utilizan?
- Esquizofrenia y otros trastornos psicóticos
- Fase maníaca y mantenimiento del trastorno bipolar
- Adyuvantes en episodios depresivos
- Agresividad en niños y ancianos con demencia
o ¿Quiénes son?
- Típicos (haloperidol)
- Atípicos
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Clozapina
NEUROLÉPTICOS
o Indicaciones: - Esquizofrenia resistente a otros neurolépticos
- Psicosis en enfermedad de Parkinson cuando fracasan otros tratamientos
o Primer neuroléptico con elevada eficacia antipsicótica y bajo riesgo de efectos adversos extrapiramidales
o Riesgo de agranulocitosis (retirado del mercado 14 años)
o Controles hematológicos periódicos estipulados en ficha técnica
GENERALIDADES
Wenthur & Lindsley, ACS Chem Neurosci, 2013.
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Clozapina
NEUROLÉPTICOS
Antipsicótico atípico. Dibenzodiacepina.
ABSORCIÓN: • Oral. Biodisponibilidad moderada (efecto 1r paso)
• Baja unión a proteínas plasmáticas
• Metabolismo por cit. P450 (1A2 y 3A4)
• Interacciones (tabaco). Estado estacionario 7 días
EXCRECIÓN: • 80% metabolitos excretados en orina y heces
• N-desmetilclozapina principal metabolito activo
• Se excreta en leche materna en cantidades significativas
FARMACODINAMIA: • Alta afinidad por receptores D4, menor por D2
en estriado
• Potente actividad anticolinérgica, adrenolítica, antihistamínica y antiserotoninérgica
• No eleva significativamente la prolactina
Wenthur & Lindsley, ACS Chem Neurosci, 2013.
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Clozapina
NEUROLÉPTICOS
• Agranulocitosis (1%). Neutropenia.
• Disminución umbral convulsivo
• Miocarditis
• Aumento de peso
• Síndrome metabólico
• Incontinencia urinaria
• Hipersalivación
• Estreñimiento
• Aumento de transaminasas
EFECTOS ADVERSOS
Wenthur & Lindsley, ACS Chem Neurosci, 2013.
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Clozapina
NEUROLÉPTICOS
Lieberman, J Clin Psychiatry, 2007.
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Clozapina
NEUROLÉPTICOS
o Sangre:
- Fórmula leucocitaria y recuento de ambas series - Urea y electrolitos - Función hepática - Glucosa - Perfil lipídico
o Prueba de embarazo (mujer)
DETERMINACIONES PREVIAS
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Clozapina
NEUROLÉPTICOS
CONTROLES PERIÓDICOS
INICIO MONITORIZACIÓN
Función hepática / urea y electrolitos
Cada 3 meses
Glucemia A las 4 semanas Cada 3 meses
Perfil lipídico Cada 3 meses
Recuento series celulares
Semanal las primeras 18 semanas
Cada 4 semanas (mientras dure el tratamiento)
Niveles de clozapina
Ante sospecha de incumplimiento o interacciones relevantes (farmacológicas o cambios en el uso de tabaco)
1. Adaptado de: National Institute for Clinical Excellence (NICE). Bipolar Disorder (…) Clinical Guideline 38, 2006. www.nice.org.uk 2. The Maudsley Prescribing Guidelines, 11th Edition, 2012.
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Clozapina
NEUROLÉPTICOS
AGRANULOCITOSIS
Ficha técnica de clozapina. Agencia Española del Medicamento.
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Otros neurolépticos
NEUROLÉPTICOS
Mitchell, Br J Clin Pharmacol., 2000.
o Principales efectos adversos: síndrome metabólico e hiperPRL. o Sólo clozapina ha mostrado en los estudios una correlación entre la
concentración plasmática y la respuesta clínica y efectos adversos en SNC (convulsiones y confusión): 350-500, <1000 mcg/l.
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ANTIDEPRESIVOS
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Generalidades
ANTIDEPRESIVOS
o Monitorización de niveles plasmáticos: antidepresivos tricíclicos (imipramina y nortriptilina)
o Escasa evidencia para la monitorización en demás antidepresivos.
o Control de efectos adversos:
- ISRS: control periódico de electrolitos y perfil renal y hepático (riesgo de hiponatremia y hepatitis, aunque raros).
- Agomelatina: control de transaminasas.
The Maudsley Prescribing Guidelines, 11th Edition, 2012.
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PERSPECTIVAS DE FUTURO
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Farmacogenómica y farmacogenética (1)
PERSPECTIVAS DE FUTURO
Mitchell, Br J Clin Pharmacol., 2000.
o Principales polimorfismos del citocromo P450 en psicofarmacología: CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4; CYP2C19.
o Caucasianos: 8% escasa actividad de CYP2D6 (lentos) y 7-10% metabolizadores rápidos para CYP2D6.
Farmacogenómica
(genotipo)
Farmacogenética
(fenotipo)
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Farmacogenómica y farmacogenética (2)
PERSPECTIVAS DE FUTURO
Keh-Ming, Cultural Psychiatry, 2012.
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Farmacogenómica y farmacogenética (3)
PERSPECTIVAS DE FUTURO
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Farmacogenómica y farmacogenética (4)
PERSPECTIVAS DE FUTURO
Winner et al., Current Psychiatry, 2012.
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Farmacogenómica y farmacogenética (5)
PERSPECTIVAS DE FUTURO
Arranz & Kapur, Schizophrenia Bulletin, 2008.
o Principales limitaciones: - Escaso valor predictivo: se estima que la determinación del estatus
metabólico mejorará la eficacia un 10-15% y disminuirá los efectos adversos un 15-20%.
- Intervención de otros factores ambientales, clínicos y demográficos poco estudiados.
- Ausencia de guías clínicas ni promoción por el sistema de salud. - Coste de los chips farmacogenéticos. - Escasos estudios de coste-efectividad.
o Necesidad de tests que analicen múltiples variables (cit. P450, genes
relacionados con la dopamina y serotonina).
o “Creemos que el futuro de los tests farmacogenéticos pasa por mostrar algo más que una correlación con la eficacia del tratamiento; tendrá que asegurar valores predictivos significativos y anticipar las alternativas farmacológicas necesarias y las modificaciones de dosis recomendadas”. (Gervasini et al. 2010).
CONCLUSIONES
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Farmacogenómica y farmacogenética (6)
PERSPECTIVAS DE FUTURO
HOY MAÑANA
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