Dr. Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina Interna

Rotación Reumatología

Temuco, Enero 13, 2011.

Introducción

Enfermedad coronaria prematura es la principal causa de morbimortalidad

en portadores de enfermedades del tejido conectivo.

Exceso de riesgo es más notable a edades más tempranas y en LES.

Riesgo puede ser hasta 50 veces el de la población general.

Eventos clínicos y aterosclerosis subclínica se han estudiado

principalmente en LES y AR.

Jara, L.J., Medina,G., Vera-Lastra,O. andAmigo,M.-C. (2006) Accelerated

atherosclerosis, immune response and autoimmune rheumatic diseases.

Autoimmun Rev 5: 195–201.

INTERHEART

Enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte y pérdida de años

vida.

Tasas se mantienen elevadas en países de bajos y medianos ingresos.

Prevención efectiva necesita una estrategia global basada en la importancia de

factores de riesgo cardiovascular.

INTERHEART: estudio de casos y controles multinacional Evaluar si los

factores de riesgo convencionales o emergentes tienen asociación similar con

IAM en poblaciones de diferente etnia, estilo de vida y nivel socioeconómico .

Cerca de 15.000 casos y un número similar de controles incluidos en 262

centros de 52 países.

CJL Murray and AD Lopez, Editors, The global burden of disease: a comprehensive

assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in

1990 and projected to 2020, Harvard School of Public Health, Boston

INTERHEART INTERSTROKE

HTA OR: 1.91 PAR: 17.9% OR: 2.64 PAR: 34.6%

Tabaquismo 2.87 35.7% 2.09 18.9%

Cintura/Cadera 1.12 20.1% 1.65 26.5%

Dieta* 0.70 13.7% 1.35 18.8%

Actividad física 0.86 12.2% 0.69 28.5%

DM 2.37 9.9% 1.36 5.0%

Ingesta de alcohol 0.91 6.7% 1.51 3.8%

Factores psicosociales 2.67 32.5% 1.33 4.9%

Apo B/ApoA1 3.25 49.2% 1.89 24.9%

LES

Nuevas terapias han determinado mayor supervivencia en LES.

Mayor morbimortalidad por patología cardiovascular. LES tienen un mayor riesgo 5-6 veces mayor de enfermedad cardiovascular

Mujeres con LES entre 35-44 años riesgo 50 veces mayor

Estudios post mortem han descrito una carga significativa de

aterosclerosis en más del 50% de los pacientes.

Factores clásicos de riesgo CV no explicarían completamente este

fenómeno.

Enfermedad subclínica importante.

Wajed, J., Ahmad, Y., Durrington, P.N. and Bruce, I.N. (2004) Prevention

of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus-proposed

guidelines for risk factor management. Rheumatology 43: 7–12.

LES

Hipercolesterolemia, edad avanzada al diagnóstico, HTA, DM.

Pacientes con LES tienen un riesgo 7,5 a 17 veces mayor de enfermedad

cardiovascular, incluso después del ajuste de la base de referencia las

estimaciones de riesgo de Framingham.

Presencia de nuevos factores de riesgo o no tradicionales.

Uso prolongado de corticoides, inflamación crónica, fenómenos

autoinmunes con participación de anticuerpos.

Svenungsson, E., Jensen-Urstad, K., Heimbürger, M., Silveira, A.,

Hamsten, A., De Faire, U. et al. (2001) Risk factors for cardiovascular

disease in systemic lupus erythematosus. Circulation 104: 1887–1893.

Corticoesteroides

Esteroides a dosis altas pueden causar muchos trastornos metabólicos

como obesidad central, hipertensión, intolerancia a la glucosa y

alteraciones del perfil lipídico.

Tratamiento con esteroides por más de un año se asoció con una mayor

prevalencia de aterosclerosis y enfermedad coronaria.

Esteroides a dosis bajas (<10 mg al día) no afecten negativamente el perfil

lipídico en el LES, pero dosis >10 mg al día pueden causar aumento de las

lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos.

Maradit-Kremers, H., Cynthia, S.C., Paulo, J.N., Karla, V.B., Véronique, L.R., Steve,

J.J. et al. (2005) Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths

in rheumatoid arthritis: A populationbased cohort study. Arthritis Rheum 52: 402–411.

Inflamación crónica

Liberación de mediadores inflamatorios, citocinas, quimiocinas y moléculas

de adhesión.

Contribuyen al proceso de la aterosclerosis.

Respuesta de fase aguda se asocia con alteración en la síntesis hepática

de algunas proteínas de la coagulación y el metabolismo de las

lipoproteínas.

Patrón de dislipidemia en LES: Bajo LDL

Elevación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y triglicéridos

Reducción de lipoproteínas de alta densidad (HDL)

Ridker, P.M., Hennekens, C.H., Buring, J.E. and Rifai, N. (2000) C-reactive

protein and other markers of inflammation in the prediction of

cardiovascular disease in women. New Engl J Med 342: 836–843.

Autoanticuerpos

Aumento en la producción de Anticoagulante Lúpico y Anticardiolipinas.

Mayor riesgo de fenómenos trombóticos.

30-50% de los pacientes con LES tienen AcAFL y hasta la mitad de ellos

desarrollan el síndrome antifosfolipídico.

Aumento de anticuerpos anti-LDLox (subfracción de AFL) También fueron detectados en pacientes con enfermedad cardiovascular

Título de autoanticuerpos fue mayor en los pacientes con LES

Nivel se correlacionó con aumento en el grosor íntima-media marcador ATE

Gonzalez-Gay, M.A., Gonzalez-Juantey, C., Lopez-Diaz, M.J., Pineiro, A.,

Garcia-Porrua, C., Miranda-Filloy, J.A. et al. (2007) HLA-DRB1 and persistent

chronic inflammation contribute to cardiovascular events and cardiovascular

mortality in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 57: 125–132.

Endotelio

Estudios principalmente en LES.

Autoanticuerpos lesiones en endotelio y alteración del metabolismo de las lipoproteínas.

Complejos inmunes circulantes y anticuerpos anti-células endoteliales pueden inducir expresión de fenotipo proinflamatorios y proadhesión endotelial.

SAF puede activar directamente el endotelio.

Niveles elevados de anticuerpos frente a HDL y apolipoproteína A1 se encuentran en pacientes con isquemia coronaria.

CB Narshi, IP Giles, A Rahman. The endothelium: an interface between

autoimmunity and atherosclerosis in systemic lupus erythematosus?.

Lupus December 7, 2010

Leucocitos

Reclutamiento y acumulación continua de leucocitos se asocian con el desarrollo de placas "vulnerables“.

Invasión de los leucocitos en la pared arterial es fundamental en la aterosclerosis.

Extravasación está mediada por moléculas de adhesión celular y quimiocinas.

Monocitos y linfocitos T podría favorecer el desarrollo de lesiones, mientras que los linfocitos B pueden tener un efecto protector.

Weber C, Zernecke A, Libby P.The multifaceted contributions of

leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse

models. Nat Rev Immunol. 2008 Oct;8(10):802-15.

Monocitos

Inflamación crónica Aterosclerosis Enfermedad cardiovascular

Células importantes en todas las etapas de la aterosclerosis.

Posibles funciones Reclutamiento de monocitos a las placas: Formación de células espumosas

Producción de óxido nítrico y especies reactivas del oxígeno

Proteolisis, fundamentales para el desarrollo y ruptura de placas

Investigar transducción de señales, vías metabólicas y de transcripción a

nivel celular.

Es necesario investigar el papel de los distintos subgrupos de monocitos.

Woollard KJ, Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and

functions. Nat Rev Cardiol. 2010 Feb;7(2):77-86. Epub 2010 Jan 12.

AR

Enfermedad reumática inflamatoria más frecuente.

Prevalencia de 0,5 a 2% en todo el mundo.

Expectativa de vida reducida con una razón de mortalidad de 2.

Aterosclerosis prematura.

Eventos cardiovasculares 40-50% muertes

4 veces más frecuentes que población control

1.63 veces más riesgo de isquemia miocárdica

Maradit-Kremers, H., Cynthia, S.C., Paulo, J.N., Karla, V.B., Véronique, L.R., Steve,

J.J. et al. (2005) Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths

in rheumatoid arthritis: A populationbased cohort study. Arthritis Rheum 52: 402–411.

AR

Riesgo relativo menor que LES población mayor con AR.

Asociación con tabaquismo.

Perfil lipídico similar a LES.

AR con FR(+) Mortalidad 50% mayor

Altos niveles de PCR al inicio Predictor de mortalidad

Aterosclerosis relacionada con la duración de la enfermedad.

Levy, L., Fautrel, B., Barnetche, T. and Schaeverbeke, T. (2008) Incidence and

risk of fatal myocardial infarction and stroke events in rheumatoid arthritis

patients. A systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol 26: 673–679..

AR

Tabaquismo, presencia de epítope compartido y anti-CCP se asociaron

con aumento de la mortalidad coronaria pacientes con AR.

HLA-DRB1, niveles de PCR y VHS Aumento de eventos CV.

Metotrexato se ha asociado a menor mortalidad CV.

Reducción del 60% en la mortalidad global y del 70% en la mortalidad

cardiovascular.

Uso del factor de necrosis antitumoral también parece reducir el riesgo de

cardiopatía coronaria.

Esclerosis sistémica

Vasoespasmo, proliferación vascular y fenotipo profibróticos.

Microcirculación proliferación de la íntima y depósito extracelular de la

matriz obliteración de pequeños vasos y anoxia tisular.

Aumento de IMT carotídea en pacientes con esclerosis sistémica.

Evidencia de aumento de complicaciones macrovasculares como infarto al

miocardio y accidente cerebrovascular.

Yaniv, S., Marco Matucci, C., Francesca, B., Jelena, B., Maria Letizia, C.,

Boris, G. et al. (2007) Early atherosclerosis and autoantibodies to heat-

shock proteins and oxidized LDL in systemic sclerosis. Ann N Y Acad Sci

1108: 259–267.

Vasculitis

Inflamación necrotizante de los vasos sanguíneos.

Fenómeno sistémico complicaciones isquémicas oclusión y estenosis de los vasos sanguíneos.

Complicaciones hemorrágicas como resultado de enfermedad de vasos pequeños o dilatación aneurismática y ruptura de los vasos.

Clasificación: Tamaño de los vasos: pequeños, medianos

o grandes

Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)

Mukhtyar, C., Brogan, P. and Luqmani, R. (2009a) Cardiovascular

involvement in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol

23: 419–428.

Vasculitis

Hay pocos informes sobre las secuelas cardiovasculares en las vasculitis.

Mayoría de los informes se refieren a enfermedad de Kawasaki (EK) o

Púrpura de Henoch-Schonlein:

Reducción de dilatación medida por flujo respuesta dependiente del endotelio

Persistió durante varios años después de que la enfermedad se había instalado

Aumento de IMT carotídeo en niños con EK incluso sin enfermedad coronaria

documentada

Perfil lipídicos proaterogénicos(bajo HDL, LDL) ha sido reportada en niños con EK

Peor pronóstico para pacientes con secuelas coronarias

Arteritis de Takayasu se ha demostrado que presentan aterosclerosis

acelerada afectando a las carótidas.

Mukhtyar, C., Brogan, P. and Luqmani, R. (2009a) Cardiovascular

involvement in primary systemic vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol

23: 419–428.

Vasculitis

Incrementó de la rigidez arterial en niños.

Activación de complejo inmune mediado por interacciones de neutrófilos-

endotelio asociada a ANCA, interacción continua entre moléculas del endotelio

y adhesión.

Liberación sostenida de citoquinas inflamatorias y moléculas de adhesión

pueden favorecer el desarrollo de la aterosclerosis.

Aumento de IMT: exceso de marcadores inflamatorios (PCR-US,

metaloproteinasas).

Proceso puede ser agravada por la acumulación de LDL oxidado.

Estado inflamatorio crónico terapia con corticosteroides a largo plazo.

SAF

Episodios trombóticos recurrentes arteriales y venosos.

Anticuerpos inducen a un estado proinflamatorio.

Mayores IMT carotídeo en comparación con los controles.

Títulos de anticuerpos anticardiolipina Ig G predecirían IMT carotídeo

Aumento de la rigidez arterial y número de placas carotídeas.

Autoanticuerpos como anti-LDLox y anti-beta-2-glicoproteína-I (βGPI)

contribuyen a la aterosclerosis acelera la captación de LDL oxidada en

monocitos/macrófagos a través de un mecanismo dependiente del receptor Fc.

Belizna, C.C., Richard, V., Primard, E., Kerleau, J.M., Cailleux, N., Louvel,

J.P. et al. (2008) Early atheroma in primary and secondary antiphospholipid

syndrome: An intrinsic finding. Semin Arthritis Rheum 37: 373–380.

Síndrome de Sjögren

Producción de autoanticuerpos e infiltración celular de tejidos exocrinos.

Participación cardiovascular primaria es rara en esta condición.

Estudios de asociación limitados Fenómenos vasculíticos?

No ha habido ningún estudio formal confirmando un aumento de riesgo de

cardiopatía coronaria en el síndrome de Sjögren.

Posibles alteraciones en colesterol HDL-total entre pacientes y controles.

Marcadores serológicos de inflamación.

Lodde, B.M., Sankar, V., Kok, M.R., Leakan, R.A., Tak, P.P. and Pillemer, S.R.

(2006) Serum lipid levels in Sjögren's syndrome. Rheumatology 45: 481–484.

Miositis inflamatoria

Afección principalmente de músculos

esqueléticos.

Altas dosis de corticosteroides y

durante períodos prolongados.

Miocarditis inflamatoria es una

complicación reconocida en un

subgrupo de pacientes.

Asociación con enfermedades

cardiovasculares son poco frecuentes.

Tener en cuenta estado inflamatorio y

uso de corticoides.Tisseverasinghe, A., Bernatsky, S. and Pineau, C.A. (2009) Arterial events in

persons with dermatomyositis and polymyositis. J Rheumatol 36(9): 1943–1946.

Enfermedad indiferenciada del tejido

conectivo

Perfil inflamatorio crónico sin

afectación de órganos importantes.

Tratamiento inmunosupresor

menos intenso, como esteroides.

Deterioro de la vasodilatación

dependiente (óxido nítrico) e

independiente del endotelio a nivel

de microcirculación.

Las consecuencias clínicas de esto

requieren más estudios.

Conclusiones

Aterosclerosis y riesgo de enfermedad cardiovascular es mayor en ciertas enfermedades del tejido conectivo.

Proceso probablemente multifactorial.

Factores de riesgo CV tradicionales son más frecuentes en algunos grupos de pacientes.

Inflamación crónica y algunos anticuerpos, contribuyen a este aumento de riesgo, aunque su papel sigue siendo controvertido.

Esteroides pueden agravar los factores de riesgo metabólicos, mientras las nuevas terapias biológicas pueden reducir el riesgo cardiovascular global.

Se sugiere una conducta proactiva de detección de los factores de riesgo cardiovascular.

Dr. Alejandro Paredes C.Residente 3º año Medicina Interna

Rotación Reumatología

Temuco, Enero 13, 2011.