complicaciones neurológicas de las terapias contra el cáncer
DESCRIPTION
Para ir conociendo cuáles son las principales secuelas neurológicas por tratamiento del cáncerTRANSCRIPT
COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LAS TERAPIAS CONTRA EL CÁNCERDR. JOSÉ PINTO LLERENA
MR3MI-CHMDRAAM
TEMAS A TRATAR
Introducción
Síndromes Agudos que afectan SNC
Encefalopatía posterior reversible
Disfunción cerebelosa
Disfunción cognitiva
Eventos Cerebro Vasculares
Mielopatía
Neuropatía Periférica
Complicaciones Neuromusculares
Conclusiones
INTRODUCCIÓN
Algunas ocurren durante el tratamiento y otras meses o años posteriores
Debido a que la reparación neural es limitada, se debe prevenir y reconocer temprano
Siempre establecer el diagnóstico diferencial y descartarlo
Por lo general la evaluación de estos pacientes debe ser apoyada en estudios de imagen
La neurotoxicidad va a depender: medicamento escogido, dosis acumulada del medicamento, duración del tratamiento y morbilidad neurológica subyacente
Factores de riesgo: escalar la dosis, combinación vs monoterapia, radioterapia cerebral, altas dosis de QMTx en pacientes trasplantados de M.O., la QMTx posterior a la Radiación.
Citostáticos + relacionados a Neurotoxicidad: citarabina, metotrexate e ifosfamida.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365.Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Diagnóstico Diferencial de Complicaciones Neurológicas en Pacientes con Cáncer
Compresión o Infiltración por Tumor• Metástasis cerebral• Carcinomatosis leptomeníngea• Compresión medular
Síndrome paraneoplásico
Epilepsia
Infecciones
Efectos de Radioterapia
Diagnóstico Diferencial de Complicaciones Neurológicas en Pacientes con Cáncer
Injuria Tóxico-Metabólica
Deficiencia Nutricional
Evento Cerebrovascular• Hemorragia intracraneal• ECV isquémico• Trombosis de Seno Venoso
Falla Orgánica• Falla hepática• Falla Renal
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
AFECCIÓN DE SNC
Cruzar barrera hematoencefálica
Encefalopatía Aguda, subaguda y crónica
PRES
Disfunción Cerebelar
AFECCIÓN DE SNCFÁRMACO EFECTO EN SNC
Ifosfamida Agente alquilante (Tx de tumores sólidos)Altas dosis: síndrome de encefalopatía aguda > 1.5 g/m2 (10-15 % de muerte)Sx: confusión, alucinaciones, convulsiones y somnolenciaTx: suspender fármaco (recupera 48-72 h)Terapia con tiamina 100 mg IV cada 4 a 6 horas (profilaxis) y Azul de metileno 50 mg IV cada 4 horas (Tx)
Busulfan Epilepsia generalizada3 a 4to día de TxFenitoína vs Benzodiacepinas
Metotrexate
Antimetabolito. Leucemia y linfomaEncefalopatía Aguda y Convulsiones a las 24 horas de TxMetotrexate IT => meningitis aséptica (hrs). Cefalea, rigidez nucal, vómitos y letargiaLCR: pleocitosis linfocítica y Proteínas elevadas con cultivos negativosLa mayor complicación tardía: leucoencefalopatíaMRI: hiperintensidades periventriculares difusas que no refuerzan con contraste. Extensión no igual a Severdidad
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
AFECCIÓN DE SNC
FÁRMACO EFECTO TÓXICO
Citarabina (ARA-C)
AntimetabolitoLeucemia y linfomaSíndrome cerebeloso. (marcha atáxica e inestabilidad de la marcha)Confusión y encefalopatía previo a Sd cerebelosoAtrofia cerebelar por pérdida de Cél de PurkinjeDescontinuar altas dosisARA-C IT => meningits aséptica y mielopatía. Dolor de espalda de días a semanas, paraparesia flácida ascendente rápida. MRI de ME normal o con edema en regiones focalizadas y reforzamiento intramedular. (rara vez recuperan)
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
ENCEFALOPATÍA AGUDA
De horas a días
Desorientación, confusión, agitación o coma
Mioclonías, alucinaciones, convulsiones
Se debe descartar otras etiologías: virales, estatus epiléptico no convulsivo, paraneoplásicos, metástasis cerebrales, trastorno metabólico.
Fármacos más relacionados: metotrexate e ifosfamida
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
ENCEFALOPATÍA SUBAGUDA
Días a semanas
Fármacos más relacionados: MTX y Cisplatino
Confusión, convulsiones, signos de focalización, hemiparesia y afasia.
MRI: en ausencia de cambios en la perfusión o vasculares se interpreta como edema citotóxico de la materia blanca que respeta la corteza cerebral
En niños: dextrometorfano (antagonista no competitivo de NMDA) 1-2 mg/kg oral ha ayudado a mejoría de los síntomas
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
ENCEFALOPATÍA CRÓNICA
MESES A AÑOS
Irreversible y progresiva
Fármacos más relacionados: MTX y CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona)
Factor de riesgo más importante: radiación cerebral previa al inicio de QMTx
Síntomas: afección de la memoria, desorientación, pérdida de la iniciativa, apatía y demencia.
MRI: leucoencefalopatía y atrofia importante de materia blanca
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
FÁRMACOS Y TRASTORNOS RELACIONADOS A SNC
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
ENCEFALOPATÍA POR MTX
Masculino de 35 años
Linfoma NH de Células B grandes
Leucoencefalopatía y atrofia cerebral
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
SÍNDROME DE ENCEFALOPATÍA POSTERIOR REVERSIBLE (PRES)
Agudo o subagudo
Confusión, cefalea, convulsiones y defectos visuales (visión borrosa a ceguera cortical)
MRI: regiones focales de edema hemisférico simétrico de regiones focales, visibles en T2.
Lóbulos parietal, occipital, frontal, unión inferior temporo-occipital y cerebelo.
Autoregulación del flujo cerebral y disfunción endotelial
Asociado a HTA, eclampsia y medicamentos inmunosupresores (tacrolimus y ciclofosfamida) y posterior a trasplante de órganos o M.O.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
PRES
Drogas + asociadas: cisplatino, ciclofosfamida , cortiocoides (altas dosis), L asparaginasa, gemcitabina, bevacizumab, sorafenib y factor de crecimiento.
Mayor reporte de casos en anti VEGF y su receptor (bevacizumab, sorafenib y sunitinib), mayor inducción de HTA
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
DISFUNCIÓN CEREBELOSA
Ataxia, nistagmo y disartria
Fármaco más relacionado: ARA-C (citarabina) dosis > 36 g/m2
Pérdida generalizada de células de Purkinje
Factores de riesgo: edad avanzada, elevación de creatinina sérica y fosfatasa alcalina
Raramente acompañado por encefalopatía aguda
Es reversible (mayoría)
5-FU: reversible con retiro del medicamento y regresa al re-exponer al paciente.
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
DISFUNCIÓN COGNITIVA
Efecto adverso más relacionado a IT o IV
También en QMTX sistémica
factores de riesgo: edad, nivel cognitivo previo a la QMTX , nivel de función cognitiva previo al tratamiento, anomalías metabólicas-tóxicas, fatiga y otras comorbilidades médicas.
Autolimitada
Pérdida leve de memoria a severa demencia
MRI: cambios estructurales y funcionales en SNC por la QMTX
Pacientes susceptibles: edad menor de 5 años al dx y sexo femenino.
Se debe ajustar tratamiento.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
EVENTOS CEREBROVASCULARES
Variedad de mecanismos: defectos de coagulación, infección, infiltración tumoral
Medicamentos causa poco común de ECV (isquemia hasta TEP)
L-asparaginasa, imatinib, bevacizumab, sunitinib, sorafenib, cisplatino y metotrexate.
Complicaciones trombóticas serias de L-asparaginasa es Trombosis de senos venosos. Cefalea, alteración del estado de conciencia y déficit neurológico focal
TSV de seno sagital => signo del delta vacío en CT cerebral contrastado
Microangiopatía trombótica luego de Mitomicina C, gemcitabina y ciclosporina
MRI; infartos tempranos
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
EVENTOS CEREBROVASCULARES
Aumento de casos con antiVEGF/VEGFR (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
Seguridad al combinar con ACO y/o heparina
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
FÁRMACOS Y AFECCIÓN DE SNC
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
MIELOPATÍA
Mielopatía aguda con Tetraparesia ascendente Rara
Complicación de terapia intratecal con MTX, ARA-C y corticoides
Puede ocurrir a partir de una sola dosis
Posibles factores de riesgo: extremos de la vida, afección meníngea, irradiación de SNC,
Hallazgo patológico: mielopatía necrotizante
Probable beneficio S-Adenosimetionina (SAM) 200 mg/d
Ácido fólico 20 mg/d
Cianocobalamina 100 ug/d
Metionina 5 g/día
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
MIELOPATÍA
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Toxicidad mayor limitada a la dosis del fármaco
Fármacos más relacionados: platinos (cisplatino, oxaliplatino), taxanes (paclitaxel), alcaloides de la vinca (vincristina), bortezomib, talidomida.
Dosis dependiente, crónica, simétrica
Hallazgos clínicos + relevantes: parestesias de manos y pies, pérdida de reflejos en tobillos, propiocepción y vibración.
Vincristina, paclitaxel y talidomida cursan con debilidad motora de extremidades distales
Oxaliplatino: neuropatía sensorial crónica + neuropatía relacionada a la infusión ( parestesias o disestesia de extremidades, garganta, boca o cara exacerbado por el frío o líquidos)
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Síntomas deben mejorar al reducir dosis o detener el medicamento
Algunos con secuelas crónicas que pueden durar años
Cisplatino produce neuropatía periférica inducida que continúa empeorando aún con el retiro del medicamento
Estudios de VCN: Disminución de potenciales de acción de N. sensoriales
Leve disminución de VCN
Disminución de potenciales de acción de N. motores
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
DIFERENCIALES EN NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Descartar otras etiologías de NP: DM, alcohol, vitamina B12, sífilis, enfermedad de Lyme y uremia.
Neuronopatía sensorial paraneoplásica Anticuerpos anti Hu
Inicio subagudo, multifocal, asimétrica, rápidamente progresiva con parestesias y dolor.
Ca de células pequeñas pulmonar y LH
Discrasias de células plasmáticas: radiculopatía compresiva, por amiloidosis o POEMS y la PNP desmielinizante debido a glicoproteína asociada a anticuerpos anti-mielina.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
¿PODEMOS PREVENIRLO O PREVEER QUIEN LO TENDRÁ?
Predisposición genética Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth no deben usar vincristina
Polimorfismos de un nucleótido predispone a NP por talidomida o paclitaxel
Prevención Modificación de la dosis o retiro del medicamento
Para cisplatino datos inconsistentes para neuroprotección
Oxaliplatino en Cáncer Colorectal, tratados con infusión de calcio y magnesio podía disminuir la NP sensorial crónica, estudios detenidos de manera temprana.
Estudios aleatorizados, doble ciego, placebo controlado con Antidepresivos tricíclicos, gabapentina y lamotrigina han fallado en demostrar beneficio sobre placebo.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
TABLA copiada de: Argyriou et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive update of the literature. Cancer Management and Research 2014:6 135–147
COMPLICACIONES NEUROMUSCULARES
Menos frecuentes
Medicamentos: doxorubicina, csiplatino, etopósido, dexametasona interferón alfa, IL-2
Síndrome de debilidad reversible
Miopatía inflamatoria Injerto contra huésped
Imatinib Inhibidor de bcr-abl en Tx de cromosoma Ph para leucemia.
Debilidad muscular y mialgias
Sx leves que responden a calcio, magnesio o quinina.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
EN RESUMEN…
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
EN RESUMEN…
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
Agente CLÍNICA Mecanismo de Neuropatía
Epidemiología
Pronóstico
Bortezomib
Neuropatía sensorial
desconocido Acumulativo > 26 mg/m2
Típicamente reversible
Cisplatino NS de fibras largas
Desconocido, causa daño axonalSe propone formación de productos platinados del DNA en las células del ganglio dorsal
Dosis relacionada, acumulativa, > 400 mg/m2
Fuera de terapia puede empeorar hasta 2.5 a 5.5 meses después. Eventualmente reversible
Oxaliplatino
Neuropatía aguda asociada a la infusiónNS de fibras largas
Aguda: canalopatía de sodioCrónica: acumulación de productos platinados del DNA en células del ganglio dorsal
Crónica: dosis acumulativa, 10-15 % luego de 780-850 mg/m2
Aguda: horas a 1 díaCrónica: típicamente reversible en 3 a 4 meses de parar la terapia.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
Agente CLÍNICA Mecanismo de Neuropatía
Epidemiología
Pronóstico
Vincristina NSM de pequeñas fibrasMononeuropatía y parálisis de PCNeuropatía Autonómica
Inhibición de transporte axonal rápido al prevenir polimerización de los microtúbulos
Dosis acumulativa, > 5 a 6 mg
Típicamente reversible a los pocos meses de cesar terapia
Paclitaxel NSM de pequeñas y largas fibrasMialgias y artralgias agudas
Inhibición de transporte axonal rápido al prevenir polimerización de los microtúbulos
Poco tiempo luego del inicio de TxDosis acumulativa, 100 mg/m2 a 200 mg/m2
Típicamente reversible
Talidomida
NSM Poco claro. Daño axonal de fibras largas y pequeñasAntiangiogenisis con efecto tóxico directo en raíces ganglionares posteriores y disregulación de la actividad de neurotrofina
Con tratamiento prolongado.> 50 g
Típicamente reversible
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
CONCLUSIONES
Siempre plantearse un diagnóstico diferencial ante la afección neurológica en un paciente con cáncer que ha iniciado tratamiento con QMTx o Radioterapia
Recordar los fármacos más relacionados a afección de SNC: MTX, citarabina e ifosfamida
Las principales afecciones de SNC: encefalopatía aguda, subaguda y crónica, PRES, disfunción cognitiva y cerebelosa, mielopatía
Los fármacos más relacionados a neuropatía periférica: platinos, taxanes, alcaloides de la vinca, talidomida, bortezomib
Recordar siempre descartar otros diagnósticos como causa subyacente de NP: DM, déficit de Vit B12, uremia, abuso de alcohol
El tratamiento apropiado para todas estas afecciones: disminución de la dosis o retiro del medicamento. Todo lo demás no siempre ha demostrado que funciones más allá que el mismo placebo.
MUCHAS GRACIAS