Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Receptores Linfocitos B

Receptores Linfocitos T

Texta Palomeque Itzel

Es un marcador celular personal, el grupo más grande de moléculas de membrana

Funciones:

- Presentar antígenos – activan células

- Marcador de la identidad de células propias del sujeto

- Rechazo de trasplantes

- Inhiben NK

- Regulan la homeostasis del hierro

- Presentación de lípidos

Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Tipo I: muestran los péptidos a los linfocitos TCD8+

Tipo II: muestran los péptidos a los linfocitos TCD4+

Tipo III: codifica FACTOR DE NECROSIS TUMORAL y complemento C2, C4 y B

Para un gen del MHC dado, cada sujeto expresa los alelos que se heredan de cada uno de los progenitores. Para el sujeto, esto maximiza el número de moléculas del MHC disponibles para unirse a péptidos que presentan a los linfocitos T.

Genes del MHC

En los seres humanos, el MHC se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y ocupa un gran segmento de ADN, que se extiende unas 3,500 kilobases.

El grupo de alelos del MHC presente en cada cromosoma se llama Haplotipo de MHC

Loci del MHC humano

Las moléculas de la clase I se expresan de forma constitutiva en casi todas las células nucleadas:

Proporciona un sistema de muestra de antígenos víricos y tumorales, ya que la función efectora de los CTL CD8+ es matar células infectadas por microbios intracelulares, así como tumores que expresan antígenos tumorales

Las moléculas de la clase II se expresan sólo en las células

presentadoras de antígeno Proporcionan un sistema de muestra de péptidos derivados de microbios y proteínas extracelulares, ya que los linfocitos T CD4+ deben reconocer antígenos capturados y presentados por células dendríticas en los órganos linfáticos

Expresión de moléculas del MHC

Cada molécula del MHC consta de una hendidura o surco extracelular de unión al péptido, seguida de dominios de tipo IG y dominios transmembranario y citoplásmico

Los aminoácidos polimórficos de las moléculas del MHC se localizan en la hendidura de unión al péptido y al lado de ella

Los dominios de tipo IG no polimórficos de las moléculas del MHC contienen zonas de unión para las moléculas CD4 y CD8 del linfocito T

Propiedades generales de las moléculas del MHC

Consiste en dos cadenas de polipéptidos unidas de forma no covalente:

a) Una cadena α codificada por el MHC (o cadena pesada) b) Una subunidad no codificada por el MHC llamada

Microglobulina β2

MHC tipo I

Clásica

No Clásica

(presentadora)

(no siempre en superficie

de células, pero sí de vesículas)

A

B

C

E

F

G

H

- activa o inhibe NK

- inhibe NK – trofoblasto, timo y ojo

- Absorción de Fe++ Si no funciona = acumulación =

Hemocromatosis

Presenta cadenas de

8 – 10 aa

Antígenos extraños en el citosol (productos de

virus u otros microbios intracelulares)

Digestión proteolítica de proteínas citosólicas en:

Proteosoma

Péptidos generados en el citosol pasan al RE por acción de un transportador especializado:

TAP

(transportador asociado al procesamiento del antígeno)

Transporte activo y dependiente de ATP

En el lado luminal de la membrana del RE, la TAP se asocia a una proteína

llamada:

TAPASINA

Tapasina tiene afinidad por moléculas de la clase I

del MHC recién sintetizadas

Péptidos trasladados al RE se unen a moléculas

de la clase I del MHC

Calnexina y Calreticulina ayudan a unir

microglobulina β2

Los péptidos que entran en el RE se recortan hasta el tamaño adecuado para que se unan al MHC por medio

de:

Aminopeptidasa ERAP

Una vez que las moléculas MHCI se cargan con el péptido, ya no tienen

afinidad por la tapasina, por lo que sale del RE hacia el aparato de Golgi

Desde Golgi son transportados a la

superficie celular mediante vesículas exocíticas

Una vez expresados en la superficie celular, pueden

ser reconocidos por linfocitos TCD8+

MHC tipo I

Compuesta por dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente:

a) Una cadena α b) Una cadena β

Los genes que codifican las dos cadenas de moléculas de la clase II son polimórficos y están en el locus del MHC

MHC tipo II

Clásica

(presentadora)

A

B

C

D No Clásica M

O D

- CLIP (restos de Lip)

- Ayuda a M

Presenta cadenas de 10 – 20 aa

MHC tipo II

Células dendríticas y macrófagos reconocen

PAMP’s

Las APC usan los receptores para unirse a microbios e

interiorizarlos

Tras su interiorización, los antígenos se localizan en vesículas intracelulares

rodeadas de membrana:

Endosomas

Los microbios particulados se interiorizan en fagosomas

Las vesículas endocíticas pueden fusionarse con

lisosomas

Las proteínas interiorizadas son degradadas por enzimas de endosomas tardíos yd e

lisosomas

Las proteasas más abundantes son:

CATEPSINAS, que son tiol y aspartilo proteasas

Las moléculas MHC II se sintetizan en el RE y se

transportan a los endosomas con una proteína asociada:

Cadena Invariante Li

Las moléculas MHCII se encuentran con péptidos

antigénicos que se han generado por proteólisis

Dentro de las vesículas endosómicas, la Li se disocia de las moléculas MHCII por

acción de:

HLA-DM

Al degradarse la Li, queda un péptido de cadena invariante

de la clase II:

CLIP

Los péptidos antigénicos son capaces de unirse a la hendidura de unión al

péptido disponible de las MHCII

Los péptidos unidos estabilizan a las moléculas

MHCII

Los MHCII estables se llevan a la superficie de la APC

Se muestran los MHCII para su reconocimiento por los

linfocitos T CD4+

Receptores

Son una familia única de complejos de receptor que suelen estar compuestos de proteínas integrales de membrana de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig) que participan en el reconocimiento del ligando, asociadas a otras proteínas transmembranarias transmisoras de señales que tienen estructuras tirosínicas especiales en sus colas citoplásmicas

Receptores inmunitarios

Suelen ser distintas a las implicadas en el reconocimiento del ligando, en algunos escasos miembros de la familia, el receptor consiste en una sola cadena en la que el dominio extracelular participa en el reconocimiento del ligando y la cola citoplásmica contiene tirosinas que transmiten la señal.

Las proteínas transmisoras están situadas a menudo cerca de tirosina cinasas de la familia Src diferentes al receptor.

Las estructuras tirosínicas citoplásmicas situadas en las proteínas transmisoras de señales de la familia de receptores inmunitarios suelen ser de dos tipos:

Proteínas transmisoras de señales

Estructuras tirosínicas de activación del receptor inmunitario

Se encuentran en los receptores implicados en la activación celular y tienen la secuencia:

YxxL/I(x)6-8YxxL/I

Donde: Y = tirosina, x = cualquier aminoácido, L = leucina, I = isoleucina

ITAM

Se activan los receptores

Forsforilación de las ITAMs

Por cinasas de Src

Las ITAMs fosforiladas reclutan una tirosina cinasa de la familia Syk/ZAP-70

Se une una Syk (o ZAP-70) a una fosfo-

ITAM

Cambio tridimensional de la cinasa = activación

Activación de la célula inmunitaria

Estructuras tirosínicas inhibidora del receptor Tiene la secuencia de consenso V/L/IxYxxL Donde: V = valina

ITIM

Se activan los receptores Forsforilación de las ITIMs

Por cinasas de Src

Las ITMs fosforiladas reclutan tirosina

fosfatasas o inositol fosfatasas

Estas enzimas eliminan el fosfato de las estructuras

fosfotirosínicas o de ciertos fosfatos lipídicos

Se contrarrestan la activación de receptores

inmunitarios que contienen ITAMs

B T CD22

FcγRII – Receptor tipo II al unirse una Ig a RII = Inhibe

CTLA-4

PD-1 (Programmed Death)

Inmunoreceptor Tyrosine – Based Switch motif

Cambia de activación inhibición

Cambia de inhibición activación

ITSM

Familia CD2

CD2 – adherencia de linfocitos – ligando LFA-3

SLAM (Signaling Lymphocytic Activation Molecule)

Forma transmembranaria de una molécula de anticuerpo asociada a dos cadenas transmisoras de señales

Los receptores para el antígeno de los linfocitos B vírgenes son: IgM e IgD Tienen colas citoplásmicas cortas que consisten en sólo tres aminoácidos (lisina –

valina – lisina) Estas colas son demasiado pequeñas para transmitir señales generadas tras el reconocimiento del antígeno Las señales las transmiten otras dos moléculas: Igα e Igβ (CD79) Unidas por enlaces disulfuro entre sí, se expresan en los linfocitos B asociadas de forma no covalente a la Ig de membrana Contienen una estructura ITAM en sus colas citoplásmicas El complejo receptor del linfocito B en los linfocitos que han cambiado de clase,

incluidos los linfocitos B memoria, contienen inmunoglobulinas membranarias que pueden ser de las clases IgG, IgA o IgE

Receptor de B

Ig de membrana

IgM o IgD

Proteínas Igα e Igβ

(CD79)

Complejo receptor

del linfocito B (BCR)

BCR

Correceptor de B: CD19

CD21 (CR2) CD81

CR2 = receptor del complemento del tipo 2

CD21 se une a C3d del complemento en el antígeno, aumentando la potencia para estimular al linfocito B

CR2/CD21 – Reconoce Virus de Epstein Barr CD81 – Reconoce Virus del Herpes y VIH

Unión al antígeno Cambio tridimensional en la ITAM asociada al BCR

Transmisión de señales en sentido 3’ del BCR

Igα e Igβ conectadas a tirosina cinasas: Lyn, Fyn y Blk

Lyn activa ITAMs y activa Syk

Syk activa ITAMs y manda señales al interior: SLP y BTK

SLP manda señal a RAS BTK manda señales a PLC

RAS manda señal a REK y JNK PLC manda señal a PIP2

Factores de transcripción

IP3 aumenta el Calcio

PIP2 activa DAG

DAG activa PKC

Núcleo

Citocinas Inmunoglobulinas

PIP2 manda señal a IP3

Deficiencia de BTK (Tirosin Cinasa de

Bruton) el linfocito no madura

completamente = Agamaglobulinemia o

Hipogamaglobulinemia

Heterodímero que consta de dos cadenas polipeptídicas transmembranarias, designado TCR α y β, unidas entre sí de forma covalente por un enlace disulfuro entre cisteínas extracelulares

Estos linfocitos se llaman Linfocitos T αβ

Un tipo menos frecuente de TCR (10%), que se encuentra en los linfocitos T γδ está compuesto por las cadenas γ y δ del TCR. Es el primero en aparecer en la vida fetal y no necesita que le presenten antígenos

Cada cadena α y β del TCR consta de un dominio variable (V) N terminal similar a una IG, un dominio constante (C) similar a la IG, una región transmembranaria hidrófoba y una región citoplásmica corta

Las regiones V de las cadenas α y β del TCR contienen secuencias cortas de aminoácidos donde se

concentra la variabilidad entre diferentes TCR, y estas forman las regiones hipervariables o determinantes de la complementariedad

- Tres CDR en la cadena α y tres CDR en la cadena β forman juntas la parte del TCR que reconoce los complejos péptido – MHC

- El dominio V de la cadena β contiene una cuarta región hipervariable es la zona de unión de superantígenos

Receptor de T

Las regiones C de las cadenas α y β continúan en regiones bisagras cortas, que contienen Cisteínas. A la bisagra le siguen porciones transmembranarias hidrófobas que son de carga positiva

Estas cargas interactúan con las cargas negativas de las porciones transmembranarias del complejo CD3 y ζ

Las proteínas CD3 y ζ se asocian de forma no covalente al

heterodímero αβ del TCR, y cuando TCR reconoce al antígeno, estas proteínas asociadas transducen las señales que llevan a la activación del linfocito T

Las proteínas CD3 y la cadena ζ son idénticas en todos los linfocitos T independientemente de su especificidad

Receptor de T

ε

γ

δ

ε

CD3

αβ

Ó

γδ

CD247

(CD3 y ζζ

Ó ζη)

Complejo receptor

del linfocito T (TCR)

TCR

Correceptor de T: CD4

Ó CD8

Célula presentadora Ligando MHC-péptido

Fosforilación de ITAMs por cinasas activas de la familia Src

Transducción de señales y activación de tirosina cinasas en sentido 3’

Correceptores CD4 y CD8 facilitan activación al llevar Lck a las ITAM del CD3

Se forma una interfaz estable entre el linfocito T y la APC = SINAPSIS INMUNITARIA

Las ITAM con las tirosinas fosforiladas en la cadena ζ se convierten en lugares de

acoplamiento para la tirosina cinasa ZAP - 70

Activación de PI3 cinasa

Fosforila un lípido inositol asociado a la membrana (PIP2) Fosforila otras moléculas citoplásmicas

transmisoras de señales

Calcio DAG PLC

Núcleo

Formación de citocinas CD4

Genera fosfatidilinositol (PIP3)

Lat

Formación de citotoxinas CD8

Son correceptores del linfocito T que se unen a regiones no polimórficas de las moléculas del MHC y facilitan la producción de señales por el complejo TCR durante la activación del linfocito T

Se llaman correceptores porque se unen a moléculas del MHC, reconocen una parte del mismo ligando (complejos péptidos – MHC) que interactúan con el TCR

Los linfocitos αβ maduros expresan CD4 o CD8 pero no ambos

Son glucoproteínas transmembranarias que pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas

Correceptores CD4 y CD8

CD4 se expresa como un monómero en la superficie de los linfocitos T periféricos y de los timocitos, también puede estar presente en los fagocitos mononucleares y en algunas células dendríticas

Interactúa con MHC tipo II

La mayoría de CD8 existe en forma de heterodímeros de dos cadenas relacionadas: CD8α y CD8β unidas por enlace disulfuro

Interactúa con MHC tipo I

Correceptores CD4 y CD8

Forma un contacto estable entre un linfocito T específico frente a un antígeno y una APC que muestra ese antígeno y se convierte en el lugar de ensamblaje de la maquinaria transductora de señales de linfocito T, incluidos el complejo TCR, los correceptores, los receptores para los coestimuladores y los adaptadores

Puede asegurar el reparto específico del contenido del gránulo secretorio y de las citocinas desde un linfocito T a una APC o a dianas que se pongan en contacto con el linfocito T

Sinapsis inmunológica

MAP = mitogen-activated protein

Pequeñas proteínas ligadoras de proteínas G activadas por el reconocimiento del antígeno estimulan al menos tres proteína cinasas diferentes activadas por MAP, que, a su vez, activan distintos factores de transcripción

Proteínas G: Ras y Rac

Vía de transmisión de señales de la cinasa MAP en los linfocitos T

RAS

Ras en su forma inactiva en la zona ligadora tiene GDP

ZAP-70 fosforila a LAT en la zona de agrupamiento del

TCR

Sirve de lugar de acoplamiento para el dominio SH2 de Grb-

2

Grb-2 unido a LAT recluta al factor de

intercambio de GTP/GDP de RAS = SOS

SOS cataliza el cambio de GDP por GTP en Ras

GDP unido es sustituido por

GTP

Ras sufre un cambio

tridimensional

Ras recluta o activa enzimas

celulares

Activa a la cascada de la

cinasa MAP de tres cinasas

La última cinasa de la cascasa se

llama ERK

Erk activada pasa al núcleo y

fosforila una proteína ELK

ELK fosforilada estimula la transcripción de c-Fos,

componente del factor de transcripción de la proteína

de activación 1 (AP-1)

Enzima fosfolipasa C PLCγ1

Unión del ligando al TCR

LAT fosfotirosínica recluta en la

membrana la PLCγ1

PLCγ1 es una enzima citosólica específica de fosfolípidos con

inositol

ZAP-70 y otras cinasas como Itk

fosforilan a la enzima

La PLCγ1 fosforilada cataliza la hidrólisis de

un fosfolípido de la membrana plasmática:

PIP2

Se generan:

- Trifosfato de azucar soluble (IP3)

- Diacilglicerol (DAG)

Ambos activan dos vías de transmisión

de señales

IP3 produce un incremento de calcio

libre citosólico

El calcio libre citosólico actúa como una

molécula transmisora de señales al unirse a

calmodulina

El complejo calcio-calmodulina activan

encimas como: calcineurina

DAG activa la enzima proteína cinasa C

La combinación del aumento del calcio

citosólico libre y el DAG activa isoformas de PKC

asociadas a la membrana

Linfocito T Linfocito B

CD2 LFA

CD3 Antígeno – CMH

CD4 CMHII

CD5 CD72

CD8 CMHI

CD28 B7

CD40L (CD278) CD40 (CD154)

CD45 (T200) Antígeno común leucocinario = tirosin fosfatasa (normalmente actúa inhibiendo, pero aquí, activa) CD22

Interacción entre linfocitos

CD44 – en ambos linfocitos une a los linfocitos con sustancias inter celulares (colágeno, ácido hialurónico, fibrina)

En linfocitos no estimulados: CD45RA Linfocitos estimulados (de memoria): CD45RO

Regulación de las señales del linfocito

Familia CD28 Familia B7

ICOS (CD278) ICOSL (CD275)

ACTIVACIÓN

CD28 B7-1 (CD80)

CTLA-4 (CD152) B7-2 (CD86)

INHIBICIÓN

PD-1 PDL-1

Se parece a MHC tipo 1

Presenta lípidos (bacterianos, de gérmenes, procedentes del metabolismo celular), ácido micólico (micobacterias) a NKT y a T

5 tipos: A, B, C, D y E

CD1

Cadena relacionada con MHC tipo I Señalador de daño celular (estrés celular es cualquier agresión o

tipo de daño) Por ejemplo: respuestas de fase aguda Presenta a TCD8, NK o Tγδ inducen citotoxinas y matan a la célula Considerado segundo linaje de MHC tipo 1 No necesita microglobulina β Predominan en las células epiteliales, queratinocitos, monoblastos y

fibroblastos Interactúan con NKG2D (receptor que expresa NK) Hay 6 tipos: a) A, B – codifican para proteínas (Funcionan como proteínas) b) C, D, E, F – funcionan como pseudogenes

Grupo MIC