ALDEHÍDOS Y CETONAS IIALDEHÍDOS Y CETONAS IIANIONES ENOLATO, CONDENSACIONES ALDÓLICAS Y OTRAS 

REACCIONES DE ALDEHÍDOS Y CETONASREACCIONES DE ALDEHÍDOS Y CETONAS

Enolización de aldehídos y cetonas.

Como ya hemos mencionado a lo largo del curso los hidrógenos de los átomos de carbonoComo ya hemos mencionado a lo largo del curso,los hidrógenos de los átomos de carbonocontiguos al grupo carbonilo son relativamente ácidos y pueden ser capturados con basesadecuadas. Cuando tiene lugar esta reacción ácido‐base el compuesto carbonílico se convierteen un anión enolato, que es una especie nucleofílica capaz de reaccionar con un buen númeroen un anión enolato, que es una especie nucleofílica capaz de reaccionar con un buen númerode electrófilos. En el esquema de reacción que se da a continuación se indica la conversión delcompuesto carbonílico en su base conjugada, el anión enolato, que deslocaliza la carga negativaentre el átomo de carbono y el átomo de oxígeno del grupo carbonilo contiguo.y g g p g

El pKa para la eliminación de un protón de un aldehído o de una cetona es del orden de 20, locual indica que una cetona o un aldehído típicos son mucho menos ácidos que el agua(pKa=15.7) o los alcoholes (pKa = 16 a 19), y por tanto, la reacción con las bases conjugadas deéstos, el anión hidróxido o el anión alcóxido, provoca la formación de un equilibrio ácido‐baseque está poco desplazado hacia el anión enolato. Por ejemplo, cuando la ciclohexanona seañade a una disolución de etóxido sódico en etanol se establece un equilibrio ácido‐base, que seindica a continuación, y que está poco desplazado hacia la derecha porque se combina un ácidomuy débil, la ciclohexanona, con una base relativamente poco fuerte.

A pesar de que la concentración de ión enolato en el equilibrio es pequeña se puede aprovecharla nucleofília inherente a esta especie para la reacción con electrófilos. Si este segundo procesoes irreversible, o tiene una constante de equilibrio elevada, el equilibrio global de la reacción sedesplazará hacia la derecha.

En algunas reacciones es necesario que todo el compuesto carbonílico se conviertaEn algunas reacciones es necesario que todo el compuesto carbonílico se conviertacompletamente en el enolato y por ello se emplean bases mucho más fuertes que el iónhidróxido o que los alcóxidos. Una de estas bases fuertes es el diisopropilamiduro de litio,abreviado LDA, que se genera por reacción ácido‐base entre la diisopropilamina y el butil‐litio.abreviado LDA, que se genera por reacción ácido base entre la diisopropilamina y el butil litio.

La diisopropilamina tiene un pKa de unos 40, lo que significa que es mucho menos ácida que unaldehído o una cetona. La LDA es una base muy fuerte pero muy poco nucleofílica debido a lapresencia de los voluminosos grupos isopropilo que impiden que se acerque a un carbonopresencia de los voluminosos grupos isopropilo, que impiden que se acerque a un carbonocarbonílico o que participe en reacciones de tipo SN2. Cuando la LDA reacciona con una cetona,sustrae cuantitativamente el protón en a al grupo carbonilo para formar el correspondienteenolato líticoenolato lítico.

Reacciones de condensación Reacciones de condensación aldólicaaldólica..Como ya se ha comentado, los enolatos generados por ionización de un compuesto carbonílicoson especies nucleofílicas y pueden atacar a especies electrofílicas Uno de los electrófilos queson especies nucleofílicas y pueden atacar a especies electrofílicas. Uno de los electrófilos quepuede ser atacado por el anión enolato es el propio compuesto carbonílico. Cuando estoocurre se obtiene un compuesto ß‐hidroxicarbonílico denominado genéricamente aldol. Bajodeterminadas condiciones de reacción el aldol se puede deshidratar para dar lugar a undeterminadas condiciones de reacción, el aldol se puede deshidratar para dar lugar a uncompuesto carbonílico alfa,ß‐insaturado. Este proceso recibe el nombre de condensaciónaldólica. Por ejemplo, cuando la acetona se trata con una disolución acuosa de hidróxidosódico se forma la 4‐hidroxi‐2‐pentanona (el aldol) Si la reacción se lleva a cabo a reflujo elsódico se forma la 4 hidroxi 2 pentanona (el aldol). Si la reacción se lleva a cabo a reflujo elaldol se deshidrata in situ para dar lugar a la 3‐penten‐2‐ona (el compuesto carbonílico alfa,ß‐insaturado).

El mecanismo de la condensación aldólica se inicia con la reacción ácido‐base entre la acetona yel anión hidróxido lo que genera un equilibrio en el que está presente el ión enolato. En elel anión hidróxido lo que genera un equilibrio en el que está presente el ión enolato. En elsegundo paso del mecanismo, el ión enolato ataca nucleofílicamente a la acetona para formaruna ß‐alcoxicetona que, por reacción ácido‐base con las moléculas de agua del disolvente,genera el aldol. Para llevar a cabo la reacción se necesitan cantidades catalíticas de base, puestog pque tal y como se pone de manifiesto en el mecanismo que se da a continuación, la base no seconsume en el proceso pero es necesaria para la generación del ión enolato.

La condensación aldólica es reversible y las concentraciones de los productos en el equilibriosuelen ser pequeñas. La forma de aumentar el rendimiento del proceso es eliminar alguno delos productos de la reacción, por ejemplo el agua, para desplazar el equilibrio hacia la derecha.los productos de la reacción, por ejemplo el agua, para desplazar el equilibrio hacia la derecha.

Las condensaciones aldólicas también se pueden efectuar bajo catálisis ácida. En este caso laespecie nucleofílica no es el ión enolato, sino el enol, que ataca al carbonilo protonado. Elmecanismo de la condensación aldólica en medio ácido se indica a continuación:mecanismo de la condensación aldólica en medio ácido se indica a continuación:

Deshidratación de los productos aldólicos.

Al calentar en medio ácido o básico una disolución que contenga un aldol, se produce ladeshidratación para generar un aldehído o cetona alfa,ß‐insaturados.En medio ácido, la reacciónde deshidratación sigue normalmente un mecanismo de eliminación E2.

En medio básico la deshidratación del aldol no tiene lugar mediante un proceso concertado, taly como ocurre en medio ácido. La reacción se inicia con la sustracción por parte de la base delprotón en a respecto al grupo carbonilo. El anión generado en este proceso forma un dobleenlace y al mismo tiempo expulsa al ión hidróxido. Este proceso puede parecer extraño porqueel ión hidróxido no es un buen grupo saliente en una reacción de eliminación E2. Sin embargo, elión hidróxido puede funcionar como grupo saliente en un paso muy exotérmico como el que dalugar al compuesto carbonílico alfa,ß‐insaturado. A este tipo de reacciones de eliminaciónasincrónica inducidas por base se les denomina eliminación E1cB.

La reacción de deshidratación es exotérmica porque forma un sistema termodinámicamenteestable, que es el del compuesto carbonílico alfa,ß‐insaturado, y en consecuencia el equilibrio sedesplaza hacia la derecha aumentando los rendimientos de la reacción.

Condensaciones aldólicas cruzadas.

Si se mezclan dos compuestos carbonílicos en presencia de una cantidad catalítica de base, o deácido, se generarán los correspondientes enolatos de cada compuesto carbonílico. Por ejemplo,si el propanal y el etanal se mezclan en una disolución etanólica que contiene una pequeñacantidad de NaOH acuosa se obtienen cuatro productos de reacción:

L f ió d t t t li d l i i t d C d l l dLa formación de estos cuatro compuestos se explica del siguiente modo. Cuando la mezcla deetanal y propanal se pone en contacto con la disolución básica se genera una mezcla formadapor los dos aldehídos y sus correspondientes enolatos.

Cada anión enolato nucleofílico ataca a cada uno de los dos aldehídos dando lugar a la mezcla de los cuatro productos de condensación.

La anterior condensación aldólica cruzada es ineficaz desde el punto de vista sintético porque dalugar a una mezcla de productos. Sin embargo, una condensación aldólica cruzada puede tenerg p g putilidad en síntesis orgánica si se planea de tal modo que sólo uno de los dos compuestoscarbonílicos pueda formar un ión enolato, y que el otro compuesto carbonílico sea máselectrofílico que el compuesto carbonílico que ha generado al enolato.

Por ejemplo, la reacción de condensación aldólica cruzada entre el benzaldehído y el propanalproporciona el 2‐metil‐3‐fenil‐2‐propenal con un rendimiento del 80%. En este caso, elbenzaldehído no puede enolizarse porque no tiene átomos de hidrógeno en el C alfa y sólobenzaldehído no puede enolizarse porque no tiene átomos de hidrógeno en el C‐alfa y sólopuede actuar como electrófilo. El propanal se ioniza a su correspondiente enolato, que atacanucleofílicamente al benzaldehído. La deshidratación proporciona el compuesto carbonílicoalfa ß‐insaturadoalfa,ß‐insaturado.

Mecanismo:

Alquilación de enolatos.El enolato es una especie nucleofílica que puede reaccionar con halogenuros alquilo enEl enolato es una especie nucleofílica que puede reaccionar con halogenuros alquilo enreacciones de tipo SN2.

El ión hidróxido o los alcóxidos no pueden emplearse como bases en el proceso de alquilación por dos motivos.

) E i l t b li l t t l t la) En primer lugar porque estas bases no enolizan completamente a las cetonas, y lacetona no enolizada, que es un compuesto electrofílico, competiría con el halogenuro dealquilo en la reacción con el enolato.

b) En segundo lugar porque el ión hidróxido o los iones alcóxido son bases nucleofílicas y podrían atacar al halogenuro de alquilo.

Por ello, la base que hay que emplear para la enolización de cetonas en los procesos dealquilación es la LDA (diisopropilamiduro de litio). La LDA es una base muy fuerte y conviertecuantitativamente a las cetonas en sus correspondientes enolatos. Como además es una basemuy voluminosa en muy poco nucleofílica y no ataca al halogenuro de alquilo. A continuación sedan los pasos mecanísticos implicados en el proceso de alquilación de la fenil isopropil cetona

b d lilcon bromuro de alilo.

Reacciones de halogenación de compuestos carbonílicos.

Las cetonas se pueden halogenar en el carbono contiguo al grupo carbonilo mediante reacción p g g g pcon halógeno molecular y una base.

En esta reacción se necesitan cantidades estequiométricas de la base porque ésta se consume en la reacción. El mecanismo es el siguiente.

En muchos casos la halogenación promovida por base no se detiene en la sustitución de unosólo de los hidrógenos porque la α‐halogenocetona que se forma en el proceso es más ácidaque la cetona de partida y se enoliza con más facilidad Esto se debe al átomo de halógeno queque la cetona de partida y se enoliza con más facilidad. Esto se debe al átomo de halógeno, queal ser electrón‐atrayente estabiliza al ión enolato, aumentando su concentración:

La reacción del haloformo.

La reacción del haloformo es la que tiene lugar cuando una metilcetona reacciona con halógenomolecular en presencia de base, y se denomina de este modo porque uno de los productos de lareacción es haloformo (HCX3). Por ejemplo, cuando la fenil metil cetona se hace reaccionar conbromo en presencia de hidróxido sódico acuoso se obtiene bromoformo (HCBr3) y benzoatosódico.

El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la halogenación de la fenil metil cetona. Lacorrespondiente fenil bromometil cetona se enoliza rápidamente y ataca al bromo para formarla fenil dibromometil cetona. Esta cetona es más fácilmente enolizable que las otras dos debidol d l d á d b l d l l b da la presencia de los dos átomos de bromo. El correspondiente enolato ataca al bromo para dar

lugar a la fenil tribromometil cetona.

La fenil tribromometil cetona ya no se puede enolizar más porque no tiene hidrógenos en loscarbonos contiguos al grupo carbonilo, pero la presencia del grupo tribromometilo, fuertementeelectrón atrayente incrementa la reactividad del grupo carbonilo que resulta atacado por elelectrón ‐ atrayente incrementa la reactividad del grupo carbonilo que resulta atacado por elanión hidróxido. El intermedio tetraédrico regenera el doble enlace con expulsión del anióntribromometano y formación de ácido benzoico. Una reacción ácido‐base entre estas dosespecies proporciona el bromoformo y el anión benzoatoespecies proporciona el bromoformo y el anión benzoato.

En contraste con la reacción en medio básico, las cetonas se pueden halogenar de maneracontrolada en medio ácido, reemplazándose solamente uno de los hidrógenos en alfa por unátomo de halógeno. Por ejemplo, la reacción de la fenil metil cetona con bromo en unad l ó d b d l f l b ldisolución de AcOH proporciona con buen rendimiento la fenil bromometil cetona.

El mecanismo de la halogenación en medio ácido se inicia con la protonaciòn del oxígenocarbonílico lo que facilita la formación del correspondiente enol.

A diferencia de las cetonas, los aldehídos no suelen dar buenos rendimientos en los productos de alfa‐halogenación porque se oxidan con facilidad a ácidos carboxílicos.

Oxidación de aldehídos y cetonas.Los aldehídos se pueden oxidar con oxidantes fuertes, como el KMnO4, y también con oxidantessuaves como el Ag2O. En estas oxidaciones el aldehído pierde el átomo de hidrógeno enlazadoal grupo carbonilo. Las cetonas son resistentes a la oxidación por la ausencia de este enlace C‐H.

La facilidad con la se oxidan los aldehídos es el fundamento de unas pruebas químicas quepermiten diferenciarlos de las cetonas. Cuando se mezcla el nitrato de plata (AgNO3) conamoniaco acuoso se genera una disolución conocida como el reactivo de Tollens. El reactivocontiene el ión diamina de plata Ag(NH3)2+. Aunque este ión es un agente oxidante muy débil,

d id l ld híd i b il L A (I) l id des capaz de oxidar a los aldehídos a aniones carboxilato. La Ag(I), que es el oxidante, se reduce aplata metálica, Ag(0). Si el test de Tollens se efectúa en un tubo de ensayo, la plata metálica sedeposita en las paredes del mismo formando un espejo de plata. A veces, la oxidación delaldehído es m rápida enton es la plata metáli a se deposita en forma de pre ipitado risaldehído es muy rápida y entonces la plata metálica se deposita en forma de precipitado grisoscuro.

Las cetonas, excepto las alfa‐hidroxicetonas, no dan positivo el test de Tollens.

La reacción de oxidación de Baeyer‐Villiger.Los aldehídos y las cetonas se pueden convertir en ésteres mediante la reacción con perácidos (RCO3H) La reacción es particularmente útil con cetonas porque permite obtener ésteres con(RCO3H). La reacción es particularmente útil con cetonas porque permite obtener ésteres con buenos rendimientos.

Por ejemplo, la reacción de la acetofenona con ácido m‐cloroperoxibenzoico (MCPBA) permite la obtención de acetato de fenilo:

El mecanismo de esta reacción se inicia con la protonación del oxígeno carbonílico, que loconvierte en un compuesto mucho más reactivo. A continuación, se produce el ataquenucleofílico del oxígeno peroxídico. El ión oxonio resultante se desprotona fácilmente para dar

l b íl d l d ó d l f l áun compuesto neutro. El oxigeno carbonílico de la parte de peróxido se protona, lo que facilitarásu eliminación como grupo saliente.

Finalmente, la regeneración del grupo carbonilo fuerza la migración del grupo fenilo, con el parde electrones de enlace, al átomo de oxígeno adyacente con eliminación simultánea del ácidocarboxílicocarboxílico.

El producto de esta reacción muestra que el grupo fenilo tiene mayor tendencia a la migraciónque el grupo metilo, de lo contrario se hubiese obtenido el benzoato de metilo (C6H5COOCH3)‐Esta tendencia a migrar se denomina aptitud migratoria La aptitud migratoria de diferentesEsta tendencia a migrar se denomina aptitud migratoria. La aptitud migratoria de diferentesgrupos en la reacción de Baeyer‐Villieger es

El f t d l j ió t l C C C O éti l t ó i tAldehídos y cetonas alfa-beta-insaturadosEl efecto de la conjugación entre enlaces C=C y C=O es energética y electrónicamente semejante a la de dos enlaces C=C.

Una diferencia muy similar existe entre el 3-butenal (dobles enlaces aislados) y el 2-butenal (dobles enlaces conjugados). La hidrogenación revela que este último es unas6 kcal/mol más estable.

La estabilización entre los enlaces C=C y C=O conjugados se explica de la mismaforma en que vimos para entre los enlaces C=C conjugados.q p j gEl grupo carbonilo disminuye la densidad electrónica del doble enlace C=C y lo hacesusceptible de ser atacado por nucleófilos, al contario de lo que sucede con un dobleenlace normalenlace normal.

La zona con mayor densidad electrónica corresponde al átomo de oxígeno, tal y como lo sugieren las formas resonantes. El doble enlace C=C tiene una densidad electrónica mucho menor de lo normal, debido a la conjugación con el enlace C=O.

Por otra parte,la densidad electrónica de un doble enlace C=C aislado es muchomayor que cuando está conjugado con un grupo C=O Compara la coloración delmayor que cuando está conjugado con un grupo C=O. Compara la coloración deletileno (mucho más roja) con la del enlace C=C del propenal de la izquierda.

Desde el punto de vista de la Teoría de Orbitales Moleculares y como ya vimos, unalqueno normal posee su LUMO demasiado alto en energía y reacciona a través de suHOMO, cediendo electrones hacia el LUMO de un electrófilo que los recibe.q

Por el contrario en un compuesto carbonílico α β-insaturado la presencia de la

Orbitales moleculares p del etileno y del propenal

Por el contrario, en un compuesto carbonílico α,β-insaturado, la presencia de laconjugación y del átomo de oxígeno electronegativo producen una estabilización de losorbitales moleculares de tipo p, respecto de los de un alqueno normal. Por tanto, uncompuesto carbonílico α,β-insaturado reacciona a través de su LUMO, vacío decompuesto carbonílico α,β insaturado reacciona a través de su LUMO, vacío deelectrones, con el HOMO de una especie nucleófila que los proporciona.

Adición Conjugada a Compuestos carbonílicos α,β-insaturadosAparte de la reactividad normal de cada grupo funcional, un aldehído o cetona α,β-p g p , ,βinsaturado puede sufrir reacciones de adición conjugada ó 1,4.Esto es análogo a lo que sucedía en dienos, pero recuerda que en éstos la adición eselectrófila y en los aldehídos y cetonas α,β-insaturados la adición es nucleófila, debidoal efecto resonante del grupo C=O.

La adición no conjugada se produce sobre los átomos contiguos (1,2) del sistemaconjugado Puede haber dos posibilidades: ataque al C=C o al C=O La parte nucleófilaconjugado. Puede haber dos posibilidades: ataque al C C o al C O. La parte nucleófiladel reactivo (Y) se une a los centros deficientes en electrones.

La adición conjugada se procuce sobre los átomos extremos (1,4) del sistemaconjugado. Sólo hay una posibilidad de reacción, ya que la parte nucleófila del reactivo(Y) se une al carbono deficiente en electrones. Un doble enlace subsiste pero se muevea la posición central del sistema.

A la adición conjugada a un sistema carbonílico α,β-insaturado se le denominatambién adición tipo Michael

Adición de cianuro

La reacción es regioselectiva: siempre tiene lugar de forma conjugada.En la adición de cianuro la parte nucleófila es el CN- y la electrófila el potasio. Se formaun enolato que es inmediatamente neutralizado por el ácido acético, para dar un enolq p , pque, como ya sabes, está en equilibrio con la forma cetónica, mas favorecida. Elresultado final es la adición 1,4 de cianuro a la 1,3-difenilpropenona.

Adición de reactivos de Grignard (magnesianos)

Los reactivos de Grignard no son selectivos en general. Atacan tanto de formaconjugada como al carbonilo como si estuviera aislado:conjugada como al carbonilo, como si estuviera aislado:

Adición de organolíticosLa reacción es regioselectiva: no tiene lugar de forma conjugadaLos reactivos organolíticos sí son selectivos pero tratan al grupo carbonilo como siLos reactivos organolíticos sí son selectivos pero tratan al grupo carbonilo como siestuviera aislado. Ignoran al doble enlace C=C. En el fenillitio la parte nucleófila es elfenilo y la electrófila el metal.

Adición de organocupratos de litioLos organolíticos se transforman en organocupratos de manera muy simple, poracción del iod ro c proso Los organoc pratos son reacti os organometálicos con nacción del ioduro cuproso. Los organocupratos son reactivos organometálicos con unmayor carácter covalente del enlace C-metal y, por tanto, menos reactivos que losorganolíticos.

La reacción de aldehídos y cetonas α,β-insaturados con organocupratos de litio es regioselectiva: siempre tiene lugar de forma conjugada.

El carbono unido al átomo de Cu del organocuprato es la parte nucleófila, que ataca a la2-ciclohexenona en su parte electrófila, que es el doble enlace C=C. Se forma un enlaceC-C y un enolato, cuya reacción con el agua permite obtener el enol, queinmediatamente se equilibra con la cetona, predominante en el equilibrio ceto-enólico.

Adición de hidrurosHidruro de litio y aluminio (LAH)El LAH ti ió ld hid t βEl LAH es muy reactivo y su reacción con aldehidos y cetonas α,β-insaturados es regioselectiva ataca siempre al grupo carbonilo, como siestuviera aislado. Ignora la presencia del doble enlace C=C.

Borohidruro sódicoEl borohidruro es menos reactivo que el LAH Paradójicamente resulta noEl borohidruro es menos reactivo que el LAH. Paradójicamente, resulta noser regioselectivo y su uso no es aconsejable con aldehídos o cetonas α,β-insaturados.

Hidrogenación catalíticaFrente a la hidrogenación catalítica un aldehído o cetona α,β-insaturado reaccionag ,βcomo si las dos funciones estuvieran aisladas. Como en esta reacción un doble enlaceC=C reacciona más fácilmente que un C=O, se reduce antes aquél.

La reacción de Annelación de Robinson

Ya hemos visto en las reacciones de condensación aldólica que un anión enolato puedereaccionar con otro grupo carbonilo; Si éste último es un aldehído o cetona α,β-insaturado, el ataque del anión enolato es regioselectivo y ocurre mediante unaadición conjugada, tipo Michael.

Esta reacción es muy útil en síntesis orgánica, para crear un nuevo enlace C-C entredos moléculas que conservan las funciones iniciales, que pueden seguirtransformándose.

La secuencia sintética de una adición de Michael (conjugada) seguida de unacondensación aldólica intramolecular se denomina anelación de Robinson:

En una primera etapa, el enolato de un aldehído o cetona ataca de manera conjugada a otro compuesto carbonílico (aldehído o cetona) α,β-insaturado.

En una segunda etapa, el enolato creado en la adición conjugada anterior, atacaintramolecularmente al carbonilo que inició la reacción. Se forma el anillo más estable(seis miembros en este caso), obteniéndose, después de una deshidratación muy típicad l d i ldóli i l hde las condensaciones aldólicas, una ciclohexenona.

La anelación de Robinson es un método excelente de preparación de ciclohexenonas óLa anelación de Robinson es un método excelente de preparación de ciclohexenonas, ó compuestos policíclicos condensados, si el anión enolato inicial es el de un cetona ya cíclica.