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CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO 2015

Pilar Zamora

Sesiones Interhospitalarias de Madrid

Marzo de 2015

“considerar positivo si hay al menos 1% de nucleos tumorales positivos en la muestra”

ASCO/CAP guía. JCO 2010.

CMTN vs CMBL

Definición IHQ

Definición molecular

(array ADN) Tumores

BRCA

Características del subtipo basal-like

• Baja expresión de

genes HER2

• Baja expresión de genes

relacionados con RH

• Usualmente “triple negativos”

• Alta expresión de genes

basales

– basal CK (5, 6, 14, 17)

– EGFR, c-kit

– otros…

• Muy proliferativos

• Frecuentes mutaciones

en p53

• Evidencia de inestabilidad

genómica

HE2 cluster

Cluster de genes

Basales

Cluster Luminal

(relacionados con

receptores hormonales)

Cluster de

proliferación

Subtipo basal-like

Prat A, et al. Mol Oncol. 2011;5(1):5-23.

CMTN

CARACTERISTICAS HISTOLÓGICAS, EPIDEMIOLÓGICAS Y CLÍNICAS DEL CMTN

CMTN: heterogeneidad histológica

• Ductales NOS

• Carcinoma Metaplásico (morfología escamosa o mesenquimal)

Clasificación WHO (2012)

• Células escamosas

• Células fusiformes

• Con diferenciación mesenquimal

– condroide, oseo, otros

• Fibromatosis-like

• Adenoescamoso de bajo grado

• Carcinoma con diferenciación apocrina:RA

• Carcinoma medular

• Carcinoma adenoide quístico

• Carcinoma secretor

Pronóstico

-

+

Lehmann B, et al. JCI, 121:2750, 2011

Subtipos moleculares en CMTN

Utilidad de los subtipos

Epidemiología del CMTN

Suponen el 12-17% de todos los tumores mamarios

Personas mas jóvenes

Mujeres afro-americanas

No se incrementa su incidencia con la edad

Obesidad

Multiparidad

Mutación BRCA1/2

Con frecuencia son cánceres de intervalo

Patrón de presentación y recurrencia

La mayoría de las mujeres con CMTN son diagnosticadas en estadios precoces de la enfermedad

Las recurrencias son más frecuentes en los 3 primeros años después del diagnóstico inicial

Las metástasis son más frecuentes en

Pulmón, hígado, cerebro

Y son menos comunes en

hueso

Patrón de recurrencia

Dent R, et al. Clin Cancer Res. 2007;13(15 Pt 1):4429-4434.

La mayor incidencia de recaídas esta en los tres primeros años

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

¡No hay una diana especifica en las celulas de los tumores TN!

Debemos usar la quimioterapia, la cirugía y la irradiación.

El CMTN responde a QT

Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281

El CMTN responde a QT

P. Zamora 2015

Liedtke C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281

RCp: CMTN 20-30%; CM no TN 5-15% (p =0.034)

SLE y SG a los 3 años menor en el CMTN vs CM no TN (p<0,0001)

N > 1000

Los Tumores TN son quimiosensibles

EL CMTN responde mejor a las antraciclinas o antraciclinas/taxanos que los subtipos luminales

Los pacientes que consiguen respuestas

completas a la QT tienen mejor pronóstico

independientemente del subtipo

A pesar de esto, CMTN tiene peor prónóstico, menor SLE y mayor riesgo de enfermedad a distancia

Alto riesgo de recaida

Ensayos aleatorizados de Bevacizumab en CMTN avanzado

Estadio IV Regimen SLE HR (95% CI)

ECOG 2100 Paclitaxel semanal + bevacizumab

0.53 (0.41-0.70)

AVADO Docetaxel + bevacizumab 0.68 (NR~1.00)

RIBBON-1 QT + bevacizumab 0.72 (0.49-1.06

SG HR (95% CI)

Meta-analisis 3 estudios en primera línea QT+ bevacizumab

0.96 (0.79-1.16)

Grupo CMTN RIBBON II QT + bevacizumab

HR (95% CI)

SLP 0.494 (0.33–0.74)

SG 0.624 (0.39–1.007)

O’Shaughnessy J et al, ASCO 2011; Brufsky A, et al. BCRT 2012

BEATRICE: Fase III Trial de Bevacizumab adyuvante en CMTN

Cameron et al., SABCS 2012; abstract S6-5

Resultado

QT (n=1290)

QT+ bevacizumab (n=1301)

HR (95%CI)

P-valor

SLE invasivo a 3 años

82.7% 83.7% 0.87 (0.72-1.07) .18

SG -- -- 0.84 (0.64-1.12) .23

LAS MUTACIONES EN BRCA PUEDEN SER UNA DIANA

Relación entre CMTN y mutación en BRCA

Aproximadamente 75-80% de las

mutaciones BRCA1 se asocian a CM con

subtipo molecular tipo basal-like o TN1,2

En poblaciones no seleccionadas de

CMTN, la frecuencia de mutaciones

BRCA1/2 puede ser hasta de 19.5%3

1. Sorlie, et al. PNAS, 2003

2. Foulkes WD, et al. Cancer Research, 2004

3. Gonzalez-Angulo AM, et al. Clinical Cancer Research, 2011

Inactivación de BRCA1 en CMTN

esporádico: “BRCAness”

• Existe hipermetilación del promotor del

gen BRCA1 en carcinomas “medulares” y metaplasicos1,2

• Hay una baja expresión de BRCA1 por – ID4 (sobreexpresado en CM Basal/ CMTN1,3) – algunos microRNAs (sobreexpresados en Basal/ CMTN) • miR146a4, miR146-b-5p4, miR-3355

1. Turner NC et al. Oncogene 2007

2. Esteller M et al . J Natl Cancer Inst 2000

3. Wen YH et al. Breast Cancer Res Treat. 2012

4. Garcia AL et al. EMBO Mol Med. 2011

5. Heyn H et al. Int J Cancer 2011

“BRCAness”

Prueba de concepto

Revisión retrospectiva

Birsky. JCO 2010. 28:375-379

P. Zamora 2015

P= 0.0001

p = 0.00002

Respuestas favorables

INHIBIDORES DE LA POLI (ADP RIBOSA) POLIMERASA

(PARPi)

Inhibidores de PARP

PARP: poli-ADP-ribosa polimerasa

Involucrada en reparación de ADN detectando las roturas de cadena única

Puede estar activada en células con ADN dañado

Varios tipos de cancer son mas dependientes de PARP, por lo que esta puede ser una buena diana terapeutica

Inhibidores de PARP evitan que las roturas de AND puedan ser reparadas conduciendo a la muerte celular

MECANISMO DE “SYNTHETIC LETHALITY”: PARP-1

Image from: Iglehart JD, Silver DP. Synthetic Lethality-A new direction in cancer-drug

development. NEJM 2009; 361 (2) ; 189-191. 2009 Massachusetts Medical Society..

Prueba de concepto

Tutt et al, Lancet 2010

Tutt et al, Lancet 2010

Ensayos con PARPi– Actividad detectada solo en portadores de mutación BRCA1/2

Fármaco Autor BRCA1/BRCA2 CMTN Tasa de respuestas

Olaparib (fase I; mezcla de varios tumores)

Fong 60 pacientes 37% -

mutación BRCA1/2

N/A 63% tasa de beneficio clínico

(solo en cánceres asociados a BRCA )

Olaparib 400 mg cada 12 h PO

Tutt 27 pacientes BRCA1 67% BRCA2 33%

50% 41%

ABT888 +temozolomida

Isakoff 41 pacientes BRCA1: 7.3% BRCA2: 12%

56% BRCA 1 y 2: 37.5%

No respuesta en normal BRCA

1. Fong PC, et al. N Engl J Med. 2009; 361:123-34; 2. Tutt, et all. Lancet 2010. Vol. 376 No. 9737 pp 235-244; 3. Isakoff

et al. J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 1019) ;

Resumen

El mecanismo de reparacion del ADN en las células tumorales es una diana terapeutica racional

PARP es una enzima necesaria para el mecanismo de reparacion del ADN

Los resultados iniciales muestran actividad en tumores con mutacion en BRCA (Mama y Ovario)

Resultados preliminaries parecen permitir la combinacion de los inhibidores de PARP con algunos quimioterápicos

PENDIENTE: Como, en quien y cuando utilizarlos

LOS PLATINOS PUEDEN SER LOS FÁRMACOS

P. Zamora 2015

Paclitaxel 80 mg/m2 sem x 12 ddAC x 4

Bevacizumab 10 mg/kg bisem x 9

Bevacizumab 10 mg/kg bisem x 9

Carboplatino AUC 6 trisem x 4

Carboplatino AUC 6 trisem x 4

Paclitaxel 80mg/m2 weekly x 12

Cirugía&*

RT*

No

tratamiento

adyuvante*

Paclitaxel 80 mg/m2 sem x 12



Research biopsies-

frozen and fixed

2 X 2

Aleatorizacion

ddAC x 4

ddAC x 4

ddAC x 4

Ensayo fase II CALGB-40603:

Tratamiento neoadyuvante para CMTN

Sikov WM et al. SABCS 2013;Abstract S5-01. Sikov WM et al. SABCS 2013;Abstract S5-01.

CMTN

E II-III

(N=443)

Fase II

pCR mama (ypT0/is N0) ±

Carboplatino

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

pCR mama

No Carboplatino Carboplatino

60% (54-66%) 46% (40-53%)

N = 212 N = 221

Sikov WM et al. SABCS 2013;Abstract S5-01. Sikov WM et al. JCO 2014

GeparSixto: Carboplatino

neoadyuvante + QT en CMTN

Objetivo primario: comparar pCR (ypT0 ypN0) con o sin carboplatino

Objetivo secundario: correlacionar mutaciones en linea germinal

BCRA y/o historia familiar de CM y ovario con pCR

Bevacizumab 15 mg/kg trisemanal + Paclitaxel 80 mg/m2 semanal +

Adriamicina liposomal No pegilada 20 mg/m2 semanal

Bevacizumab 15 mg/kg trisemanal + Paclitaxel 80 mg/m2 semanal +

Adriamicina liposomal No pegilada 20 mg/m2 semanal +

Carboplatino AUC 1.5-2.0 semanal

CMTN T2-T4a-d

o T1c con N+

(N = 315)[1]

Subgrupo del estudio total que

incluia HER2+ y CNTN

(N = 595)[2]

Cirugia

1. von Minckwitz G, et al. ASCO 2014. Abstract 1005.

2. von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol. 2014;15:747-756.

GeparSixto: RCp por subtipo

von Minckwitz et al. Proc ASCO 2013

P. Zamora 2015

GeparSixto: Resumen

Mutaciones en gBRCA o gRAD50/51 se detectan en

≥ 15% de las pacientes con CMTN en el ensayo

GeparSixto

Se obtienen pCR mas importantes en pacientes con

historia familiar de CM/CO(57%), mutaciones

gBRCA/RAD o ambos factores de riesgo(66%) en

comparación con el grupo de pacientes sin ningun

factor de riesgo (46%)

Las mutaciones en la linea germinal y la historia

familiar pueden ayudar a identificar pacientes que se

beneficien de añadir carboplatino a la QT

neoadyuvante.

von Minckwitz G, et al. ASCO 2014. Abstract 1005.

PLATINOS EN ENFERMEDAD AVANZADA

Importancia de las mutaciones en BRCA1/2 en la

respuesta a QT con platino en CMTN en el ensayo

TBCRC009

El ensayo fase II TBCRC009 evalua un platino en

monoterapia como primera o segunda línea de CMTN

metastásico

6 pacientes (7%) son largas supervivientes que

consiguieron respuestas duraderas y quedaron sin

tratamiento (22+ - 53+ meses); todas ellas eran BRCA1/2 WT (5) o desconocido(1), y fueron tratadas en primera

línea

Todas las pacientes

n=86

BRCA1/2 Positivo

n=11

BRCA1/2 WT

n=65

Desconocido n=10

RT 30.2% 54.6%* 26.2% 30%

Mediana SLP 88 días 96 días 86 días --

* P=.079 versus BRCA1/2 WT

Isakoff et al., SABCS 2012; abstract PD-09-03

TNT: Carboplatino vs Docetaxel en CMTN

Avanzado o BRCA1/2+

Objetivo primario: Respuestas objetivas (TRO) en

poblacion por IT

Objetivos secundarios: SLP, SG, TRO(crossover),

toxicidad

Analisis de Subgrupos : mutation BRCA1/2, subgrupo

basal-like, biomarcadores de HRD

Tutt A, et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.

Pacientes con CM

localmente avanzado

o metastásico con RE

y RP-/desconocidos,

y HER2- o BRCA1/2+

(N = 376)

Carboplatino AUC6 trisem

x 6 ciclos (n = 188)

Docetaxel 100 mg/m2 trisem

x 6 ciclos ( n = 188)

Para ambos brazos se premitio el crossover a la progresión

TNT: Carboplatino vs Docetaxel en

CMTN Avanzado o BRCA1/2+


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Respuesta

a c

iclo

3 o

6 (

%)

Todos los pacientes (n = 376)

C→D D→C Crossover*

(Total; n = 182)

BRCA1/2 mutación (n = 43)

No BRCA1/2 mutación (n = 273)

31.4% 35.6%

22.8% 25.6%

P = .44

P = .73

68.0%

33.3%

P = .03

28.1%

36.6%

P = .16

Carboplatino

Docetaxel

Crossover

TNT: Carboplatino vs Docetaxel en

CMTN Avanzado o BRCA1/2+

Mediana SLP, meses

Carbo Doc

BRCA1/2 mutados

6.8 4.8

BRCA1/2 no mutados

3.1 4.6


Carboplatino + BRCA1/2 mutado

Carboplatino + BRCA1/2 no mutado

Docetaxel + BRCA1/2 mutado

Docetaxel + BRCA1/2 no mutado

Meses desde la aleatorización

Su

pe

rviv

en

cia

lib

re d

e p

rog

resió

n, %

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 18 0 3 6 9 12 15

Resumen

Los platinos son agentes eficaces en el tratamiento de CMTN tanto en neoadyuvancia como en enfermedad diseminada

Su eficacia aumente en poblaciones seleccionadas con mutación BRCA1/2

Esta menos clara la importancia que puede tener para la respuesta la deficiencia de HR en tumores esporádicos

Pendiente:

¿Es necesario determinar las mutaciones de BRCA en todos los casos?

Solo en poblaciones seleccionadas

• Jovenes

• CMTN

• Antecedentes familiares

¿Podemos o incluso debemos ya tratar con platinos en neoadyuvancia a todas las mujeres con CMTN?

¿Cuál es el mejor platino? ¿Cúal es la mejor pauta de administración?

LA INMUNIDAD Y LA INMUNOTERAPIA PUEDEN SER IMPORTANTES EN CMTN

TIL predicen respuesta a QT basada en antraciclinas

West et al. Breast Cancer Research 2011, 13:R126

CMTN con linfocitos infiltrantes de

tumor tiene mejor pronóstico

Loi S et al. J Clin Oncol 2013;31:860-867

Ensayo Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab

en CMTN avanzado

Pembrolizumab: AC anti–PD-1 con alta afinidad por el receptor

Aporta un doble bloqueo del ligando de PD-L1 y PD-L2

No tiene actividad citotoxica (ADCC/CDC)

Actividad clínica en muchos tumores , recientemente aprobado en

melanoma

Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.

Pacientes con

CMTN recurrente

o metastásico,

PD-L1+ (N = 32)

RC

RP o S

P

Pembrolizumab

10 mg/kg

bisemanal

Se permite interrupción

Tratar 24 meses

o hasta P o toxicidad

intolerable

Discontinuación

Ensayo Ib KEYNOTE-012: Pembrolizumab

en CMTN avanzado

Nanda R, et al. SABCS 2014. Abstract S1-09.

Pacientes Evaluables (n = 23)

RC confirmada(enfermedad ganglionar)

RP confirmada

S

P

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

Cam

bio

s d

esd

e e

l b

asal

en

la s

um

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os

dia

metr

os m

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arg

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ian

a(%

)

PERO NO OLVIDEMOS LA HORMONA

P. Zamora 2015

Tratamiento del CMTN RA +

Gucalp A, et al., Clin Cancer Research 2013

Resultados:Beneficio clínico

5/24 21%

Gucalp A, et al., Clin Cancer Research 2013

MIRANDO AL FUTURO

Alteraciones genéticas en CMTN (>2%)

Turner NC & Reis-Filho JS. Clin Cancer Res, 2013 19; 6380

Recientes perspectivas en CMTN

Buscando una diana...

¿Quimioterapia ?

¿Imnmunoterapia?

Receptor andrógeno

Alteraciones de ruta PI3K

Inhibidores de PARP

Inhibidores EGFR

Anti-angiogenicos

Inhibidores Src

Alteraciones C-Kit

Probablemente necesitaremos

combinaciones

CMTN no tiene una unica diana terapeutica identificada

Se han identificado varios subtipos moleculares dentro del

carcinoma basal-like, pero sin utilidad terapeutica hasta el

momento

CMTN responde a la QT y a varios agentes aunque la

respuesta no es igual en los distintos subtipos

Los platinos son agentes eficaces en el CMTN especialmente

si asocian mutación BRCA

Los inhibidores de PARP pueden ser útiles tambien en el

CMTN con mutación en BRCA

La inmunoterapia puede ser un tratamiento a investigar en

estos tumores

La hormonoterapia puede tener algún papel en los CMTN,

especialmente en aquellos que expresan RA

CMTN: Conclusiones

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