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Cómo manejar los psicofármacos y no morir
en el intento: Guía para el tratamiento
psicofarmacológico en los pacientes con VIH
Jordi Blanch
Consultor en Psiquiatra
Hospital Clínic de Barcelona
Parc Sanitari Sant Joan de Déu.
Universitat de Barcelona
CIBERSAM
Conclusiones
• Depresión: citalopram 20 – 40 mg, 6 meses
• Trastornos de ansiedad: citalopram 20 – 40 mg, 6-12 meses
• Psicosis / manía: paliperidona 3-9 mg/dia
• Insomnio: lorazepam / zolpidem
• Ansiedad adaptativa: pregabalina 25 mg /12 h
• Trastorno bipolar: litio / ácido valproico
Tipos de interacciones
• Interacciones farmacodinámicas: cuando
aumenta o disminuye el efecto fisiológico
de un fármaco (alcohol y BDZ)
• Interacciones farmaconcinéticas: cuando
se modifica la absorción, la distribución,
el metabolismo o la eliminación de una
sustancia
Inhibición enzimática
(Inicio immediato)
Inducción enzimática
(Inicio lento)
Con
ce
ntr
ació
np
lasm
ática
de
fá
rma
co Toxicidad
Eficacia
LüllmannH et al. Altas
de Farmacología.1992
Concentraciones
terapéuticas
Interacciones farmacocinéticas
http://www.interaccionesvih.com
Consideraciones en el tratamiento
psicofarmacológico en VIH+
• Alteración del sistema neurotransmisor cerebral
– Sistema dopaminérgico: alta tendencia a efectos extrapiramidales, sd neuroléptico maligno, discinesias, delirium, convulsiones
– Sistema serotonérgico
• Interacciones: citocromo P450
– Inhibidores de la proteasa (RIT, COBI): inhibe 3A, 2D6, 2C9/19
– INNTI (NEV, EFV): inducen 3A i 2B6
– Inhibidores de la fusión: Enfuvirtide: Ausencia de interacciones
clínicamente importantes.
– Antagonistas CCR5 (MRV) No es de esperar interacciones.
– Inhibidores de la Intergrasa del VIH (DOL, RAL): no interacciones
Tratamiento de la depresión y de los trastornos de ansiedad
Inhibidores Selectivos de la
Recaptación de Serotonina (ISRS)
• Ferrando et al (1997): primeros estudios con fluoxetina,
sertralina, and paroxetina
– Todos mostraron mejoría, pero no diferencias entre ellos
• En general són los fármacos de primera linea (Wolff 2010,
Freudenreich 2010)
• Tienen efecto positivo sobre la función inmunitaria en
personas con VIH (Evans 2008, Benton 2010, Greeson 2016)
SSRIs Metabolic
Site(s)
Inhibit Clinical Considerations,
Side Effects and ToxicitiesCommon All may cause sexual dysfunction, carb craving
Apathy, withdrawal syndrome, serotonin syndrome
Citalopram
(Celexa)
CYP 2C19, 2D6,
3A4
CYP2D6 Least potential for clinical interactions
Possible arrhyhythmia >40mgs
May inhibit 2D6 >40mgs
Escitalopram
(Lexapro)
CYP 2C19, 2D6,
3A4
CYP2D6 Least potential for pharmakokinetic interactions
? arrythmia
Fluoxetine
(Prozac)
CYP2C9, 2C19,
2D6, 3A4
CYP2D6, 2C19,
2B6, 2C9,
3A4, 1A2
Very-long acting active metabolite that inhibits
Increaed serum levels and risk for SEs and
serotonin syndrome with PIs, esp ritonavir’s
pan-inhibition
Advantage in non-adherent populations
Fluvoxamine
(Luvox)
CYP1A2, 2D6 CYP1A2, 2C19,
2B6,
2C9,3A4,
2D6
Great potential for multiple drug interactions
Requires BID dosing
Tenofovir induces 1A2, reducing fluvoxamine
Paroxetine
(Paxil)
CYP2D6, 3A4 CYP2D6, 2B6,
3A4,
2C19,1A2
Sedating, wt gain
Most severe withdrawal syndrome, especially in
neonates
Sertraline
(Zoloft)
CYP2B6, 2C9,
2C19, 2D6,
3A4
CYP2D6 , 2B6,
2C9, 2C19,
3A4, 1A2
Least potential for pharmacokinetic interactions,
esp doses <200mgs
?ritonavir’s pan-inhibition
Efecto antiviral de citalopram?
• citalopram disminuye la expresión de CD4, CCR5 y CXCR4 en células monocíticas y macrófagos ex vivo
• independiente del diagnóstico de depresión o estado de depresión
• puede reducir la susceptibilidad de las células inmunes a la infección por VIH y disminuir la inflamación
Greeson JM et al. Biological Psychiatry 2016
Bupropion
• Inhibe 2D6
• Metabolizado por 2B6, 3A4 y otros
• IPs pueden elevar niveles plasmáticos
• Efavirenz puede inducir la metabolización
de bupropion
• Puede reducir el umbral convulsivo– Sin embardo no se reportado hasta ahora
Cozza KL, Wynn GH, Wortmann GW, Williams SG, Rein R: Psychopharmacologic Treatment Issues in HIV Psychiatry in Cohen MA,
Gorman JM, Jacobson JM, Volberding P, Letendre S (Eds) Comprehensive Textbook of AIDS Psychiatry (2nd Ed). New York, New York,
Oxford University Press, in press.
Cozza,KL: “Treating depression in Persons with HIV/AIDS (PWHA)” presenter, and chair for the American Academy of Psychosomatic
Medicine (APM) HIV Special Interest Group (SIG) Sponsored Symposium “Depression in Patients with HIV: Current Research and Clinical
Approaches to Screening, Management, and Treatment” 61st Annual Meeting of the Academy of Psychosomatic Medicine, Ft.
Lauderdale, FL, Nov 14, 2014
Duales (Inhibidores de la recaptación de
serotonina y noradrenalina)
Drug Metabolic
Site(s)
Inhibits Important Issues:
Duloxetina 2D6, 1A2 2D6 (moderate),
1A2 (in vitro)
diabetic neuropathic pain
Serum levels may be
increased by 1A2 inhibitors
like fluvoxamine
Venlafaxina 2D6,3A4,
2C19
2D6 Hypertension
Serum levels may be
increased by 2D6 inhib
Desvenlafaxina 3A4 2D6 (min inhib) Less side effects than VLF ?
Cozza KL, Wynn GH, Wortmann GW, Williams SG, Rein R: Psychopharmacologic Treatment Issues in HIV Psychiatry in Cohen MA, Gorman JM,
Jacobson JM, Volberding P, Letendre S (Eds) Comprehensive Textbook of AIDS Psychiatry (2nd Ed). New York, New York, Oxford University Press, in
press.
Cozza,KL: “Treating depression in Persons with HIV/AIDS (PWHA)” presenter, and chair for the American Academy of Psychosomatic Medicine (APM)
HIV Special Interest Group (SIG) Sponsored Symposium “Depression in Patients with HIV: Current Research and Clinical Approaches to Screening,
Management, and Treatment” 61st Annual Meeting of the Academy of Psychosomatic Medicine, Ft. Lauderdale, FL, Nov 14, 2014
Mirtazapina (NaSSA)
• Se metaboliza por CYP1A2, 2D6, 3A4, glucuronidación
• No induce / inhibe enzimas hepàticos: poco riesgo de
interacción con ART
• Evita efectos secundarios: menos disfunción sexual
• Efecto antihistamínico: somnolencia y aumento de peso
• Se tolera bien en VIH– antidepresivo
– tratamiento de la ansiedad y el insomnio
– no efectos sobre la función sexual
• para el tratamiento de leucoencefalopatia multifocal
progressiva (anti virus JC) (Loignon et al. Expert Review of Anti-infective Therapy 2016)
Cozza KL, Wynn GH, Wortmann GW, Williams SG, Rein R: Psychopharmacologic Treatment Issues in HIV Psychiatry in Cohen
MA, Gorman JM, Jacobson JM, Volberding P, Letendre S (Eds) Comprehensive Textbook of AIDS Psychiatry (2nd Ed). New
York, New York, Oxford University Press, in press.
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Psychosomatic Medicine (APM) HIV Special Interest Group (SIG) Sponsored Symposium “Depression in Patients with HIV:
Current Research and Clinical Approaches to Screening, Management, and Treatment” 61st Annual Meeting of the Academy of
Psychosomatic Medicine, Ft. Lauderdale, FL, Nov 14, 2014
Trazodona
• Se metaboliza por: 3A4, 2D6
• No induce / inhibe enzimas hepáticos
• Ritonavir aumenta los niveles plasmáticos,
empeorando la sensación de fatiga y el rendimiento
• Fármacos inductores pueden reducir niveles de
trazodona
• Efecto antihistamínico: somnolencia y aumento de
peso
Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. (2003). Short-term exposure to low-dose
ritonavir impairs clearance and enhances adverse effects of trazodone. J Clin Pharmacol
43(4):414–422.
Metabolic
Site(s)
Enzymes
Inhibited/
Induced
Potential DDIs
Agomelatina CYP1A2
(90%),
CYP2C9 y
CYP2C19
None known Potent CYP1A2 Inhibitors may
increase serum levels
Risk of transaminases increase
Vortioxetina CYP2D6, 2B6,
3A4, 2C9,
2C19,2A6,
2C8
None known Potent CYP pan-inhibitors like
ritonavir may increase serum
levels
CYP pan-inducers may effect
vortioxetine serum levels
Nuevos antidepresivos
Cozza KL, Wynn GH, Wortmann GW, Williams SG, Rein R: Psychopharmacologic Treatment Issues in HIV Psychiatry in Cohen MA, Gorman JM,
Jacobson JM, Volberding P, Letendre S (Eds) Comprehensive Textbook of AIDS Psychiatry (2nd Ed). New York, New York, Oxford University Press, in
press.
Cozza,KL: “Treating depression in Persons with HIV/AIDS (PWHA)” presenter, and chair for the American Academy of Psychosomatic Medicine
(APM) HIV Special Interest Group (SIG) Sponsored Symposium “Depression in Patients with HIV: Current Research and Clinical Approaches to
Screening, Management, and Treatment” 61st Annual Meeting of the Academy of Psychosomatic Medicine, Ft. Lauderdale, FL, Nov 14, 2014
Antideprsivos tricíclicos
• Se metabolizan CYP 2D6 (la mayoría) y 3A4
• La mayoría son inhibidores leves de enzimas
hepáticos del citocromo
• Muchos efectos secundarios: – La sequedad de mucosas puede facilitar las infecciones
– Riesgo de toxicidad: arítmia, sd confusionalium
• Todos los inhibidores de la proteasa pueden
incrementar los niveles de ADT y pueden provocar
toxicidad (especialmente RIT)
• Los inductores pueden reducir los niveles de ADT
Cozza KL, Wynn GH, Wortmann GW, Williams SG, Rein R: Psychopharmacologic Treatment Issues in HIV Psychiatry in Cohen MA, Gorman JM,
Jacobson JM, Volberding P, Letendre S (Eds) Comprehensive Textbook of AIDS Psychiatry (2nd Ed). New York, New York, Oxford University Press,
in press.
Cozza,KL: “Treating depression in Persons with HIV/AIDS (PWHA)” presenter, and chair for the American Academy of Psychosomatic Medicine
(APM) HIV Special Interest Group (SIG) Sponsored Symposium “Depression in Patients with HIV: Current Research and Clinical Approaches to
Screening, Management, and Treatment” 61st Annual Meeting of the Academy of Psychosomatic Medicine, Ft. Lauderdale, FL, Nov 14, 2014
Interacciones farmacológicas entre ART y antidepresivos (Giua
EACS 9ª edición, 2017)
Mechanism of
action
Clinical
Considerations
Potential DDIs
Common appear to be effective adjuncts
to anti-depressant therapy in
those suffering from HIV related
fatigue
Dextroamphetamine blocks NE and
dopamine
reuptake
promotes the release of NE
within the CNS, and at higher
doses can stimulate the release
of dopamine and serotonin
no significant data regarding
drug interactions with ART
Methylphenidate blocks NE and
dopamine
reuptake
no significant data regarding
drug interactions with ART
Atomoxetine selective NE
reuptake inhibitor
no studies to date have
documented the effects of
atomoxetine in patients with HIV
potential drug interactions
with pan-inhibiting protease
inhibitors as well as with
integrase inhibitors
Estimulantes
BENZODIACEPINAS
• Mecanismo de acción:– Potenciación del GABA (NT inhibidor)
– Unión a receptores GABA A en el receptor BZ-1
– Aumento del canal de cloro
• La mayoría se metabilizan por CYP3A4 (Ohno, et al., 2007)
– Mayor riesgo de interacciones significativas con inhibidores e inductores
– Diazepam se metaboliza via CYP2C19, 3A4, 2B6, 2C9
– lorazepam, oxazepam, and temazepam no se metabolizanmediante el citocromo P450 (sólo por glucuronidación)
Canal para el cloro, receptor GABA
y receptor benzodiacepínico
Canal para el cloro, con el receptor
ocupado por el GABA
Canal para el cloro, con el receptor
ocupado por el GABA y BZD
dirigiéndose a su receptor
Canal para el cloro, con el receptor
ocupado por el GABA y por la BZD
mostrando máxima apertura
BENZODIACEPINAS: Mecanismo d de acción
• Acciones: – Ansiolítica
– Anticonvulsivante
– Relajante muscular
– Sedante-Hipnótica
– Anestésica
• Diferencias:– Potencia
– Vida media
• En función de la sintomatología del paciente
BENZODIACEPINAS: efectos adversos
• Exceso de dosis: sedación, somnolencia, ataxia, disartria, descoordinación motora, enlentecimiento psicomotor, alteraciones mnésicas, hipotensión, depresión respiratoria
• más raramente: Conducta agresiva / hostil (desinhibición)
• tolerancia / dependencia– también tolerancia cruzada con el alcohol
– dependencia psíquica y FÍSICA
– más dependencia a mayor potencia y menor vida media
• Corta: – Bentazepam, Brotizolam, Oxazolam
– Triazolam (Halcion)
– Alprazolam (Trankimazin)
– Flunitrazepam (Rohipnol)
– Lormetazepam (Noctamid, Loramet)
• Media– Bromazepam (Lexatin)
– Ketazolam (Sedotime)
– Lorazepam (Orfidal, Idalprem)
• Larga: – Clonazepam (Rivotril)– Clorazepato dipotásico (Dorken, Tranxilium)– Diazepam (Valium)
BENZODIACEPINAES: según vida media
HIPNÓTICOS NO-BDZ
• Agonistas receptor GABA no BDZ
• Menos efectos sobre la ansiedad y sobre la
relajación muscular
• Menos riesgo de abuso o dependencia
• Zolpidem 5-20 mg, Zopiclona 5-20 mg, (Zaleplon)
• Metabolizados preferentemente por CYP3A4
ANTIDEPRESIVOS
• TRAZODONA 50 - 100 mg:, 3-6 meses
y retirar
• MIRTAZAPINA 15 mg, 3-6 meses y
retirar
ANTIPSICÓTICOS
• En pacientes
– de edad avanzada
– con deterioro cognitivo
– con afectación orgáncnia cerebral
– con transtornos de conducta
• Olanzapina (Zyprexa): 2,5-5 mg
• Quetiapina (Seroquel): 25-100 mg
Antipsicóticos típicos Metabolismo Efecto inductor/ inhibidor
enzimático
Haloperidol Mayoritarios 2D6, 3A4
Minoritario 1A2
Inhibidor moderado de 2D6 y 3A4
Perfenacina Mayoritario 2D6
Minoritarios 1A2, 2C8/9, 2C19,
3A4.
Inhibidor débil de 2D6
Trifluoperacina Mayoritario
1A2
Flufenacina Mayoritario
2D6
Inhibidor débil de 2D6, 1A2, 2C8/9,
2E1.
Clorpromacina Mayoritario 2D6
Minoritarios
1A2 y 3A4
Tiene metabolitos activos
Inhibidor potente de 2D6
Inhibidor débil de 2E1
ANTIPSICÓTICOS
Antipsicóticos atípicos Metabolismo Efecto inductor/ inhibidor enzimático
Clozapina Mayoritario 1A2Minoritarios 3A4, 2D6, 2A6, 2C8/9,
2C19
Inhibidor moderado de 2D6
Inhibidor débil de 1A2, 2C8/9, 2C19,
2E1, 3A4
Olanzapina GlucuronidaciónMinoritarios 1A2 y 2D6
Inhibidor débil de 1A2, 2C8/9, 2C19,
2D6 y 3A4.
Quetiapina Mayoritario 3A4Minoritario 2D6
Ziprasidona Aldehido oxidasaMinoritarios 3A4 y 1A2
Inhibidor débil de 2D6 y 3A4.
Risperidona Mayoritario 2D6 a
paliperidona
Minoritario 3A4.
Inhibidor débil de 2D6 y 3A4.
Aripiprazol Mayoritario 3A4 y 2D6
Metabolito activo
Paliperidona Minoritario 2D6 Inhibidor débil 2D6
ANTIPSICÓTICOS
Síndrome metabólico
Eutimizantes (estabilizadores del humor)
• Indicaciones:
– Trastorno bipolar
– Trastorno límite de la personalidad
– Ciclotimia
• Fármacos indicados
– carbonato de litio
– antiepilépticos
Carbonato de litio
• Mecanismo de acción– Restaura y genera conexiones sinápticas
– Incrementa el volumen de sustancia gris
– Neuroprotección (eliminación de metabolitos tóxicos)
• Limitación de beneficios en estudios naturalísticos.
• No interacciones farmacocinéticas
• Puede alterar la función renal y tiroidal
Tivarus et al. 2015; Ramadan et al. 2012; Dou et al. 2005; Letendre et al. 2006
Litio y VIH
• El VIH produce un desequilibrio en el metabolismo
del glutamato que puede llevar a excitotocicidad.
• VIH interfiere con la receptación de glutamato de
microglía/astrocitos, incrementando la
concentración de glutamato en la sinapsis
(toxicidad).
• Litio es un regulador ionotrópico de los receptores
glutamatérgicos, protegiendo a las neuronas.
Friedman et al.2014; Du et
al. 2004
Antiepilépticos y VIH
• Existe un sustancial potencial de interacciones entre
ARV y antiepilépticos, pudiendo alterar la función
hepática.
• Hasta un tercio de los pacientes tratados con
anticonvulsivantes presentan alteraciones del perfil
hepático.
• La mayoría de las alteraciones son leves
(hepatotoxicidad grado 1)
• En estudios in vivo no se observan cambios
significativos en el control inmunológico de la infección.
Friedman et al.2014; Du et al. 2004
Friedman et al.2014; Du et al. 2004
Ácido Valproico
• In vitro, el valproato incrementa la replicación viral (se
desconoce mecanismo). → abordaje de reservorios?
• In vitro parece suprimir la proliferación de linfocitos T:
influye probablemente en la capacidad de los linfocitos
para dividirse.
• In vivo, no se han documentado efectos negativos en el
control inmunológico (replicación viral/CD4+).
• Propiedades antiinflamatorias en SNC?
Davidson et al. 2013;
Routy et al. 2012; Lee et
al. 2010; Sagot-Lerolle et
Otros antiepilépticos• Lamotrigina
– Generalmente bien tolerada y segura.– Aunque no se metaboliza vía CYP, es necesario ajuste de dosis con IP.– Se ha especulado con su potencial analgésico en dolor neuropático, pero
los estudios aleatorizados no han demostrado eficacia.
• Carbamazepina– metabolizado vía CYP3A4.– Inductor enzimático.– Las alteraciones con ARV son más frecuentes que con otros estabilizadores– Es recomendable evitar su uso.
• Topiramato
Silver et al. 2007
Estabilizador
ATV/c ATV/r DRV/c DRV/r LPV/r
ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART
LAMOTRIGINA 50%
CARBAMAZEPINA
LITIO
ÁC. VALPROICO 38%
Estabilizador
EFV ETV NVP RPV MVC
ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART
LAMOTRIGINA
CARBAMAZEPINA
LITIO
ÁC. VALPROICO HEPATOTOX? (CR)
Estabilizador
DTG EVG RAL ABC FTC
ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART
LAMOTRIGINA
CARBAMAZEPINA
LITIO
ÁC. VALPROICO
Estabilizador
3TC TAF TDF ZDV
ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART ESTAB ART
LAMOTRIGINA
CARBAMAZEPINA +TOX HEMAT
LITIO Vigilar toxicidad renal MEJORA NEUTROP?
ÁC. VALPROICO 80
3TC lamivudina
ABC abacavir
ATV atazanavir
COBI cobicistat
DRV darunavir
EFV efavirenz
ETV etravirina
EVG elvitegravir
FTC emtricitabina
LPV lopinavir
MVC maraviroc
NVP nevirapina
RAL raltegravir
RPV rilpivirina
RTV ritonavir
TAF tenofovir alafenamida
TDF tenofovir disoproxil fumarato
ZDV zidovudina
Tratamientos alternativos
• HYPERICUM, sam-e, KAVA KAVA,
VALERIANA, GINKGO BILOBA
• Hypericum:
– Tratamiento de la depresión
– Inductor 3a
– FDA lo desaconseja junto con IP e ITINN
Conclusiones
• Depresión: citalopram 20 – 40 mg, 6 meses
• Trastornos de ansiedad: citalopram 20 – 40 mg, 6-12 meses
• Psicosis / manía: paliperidona 3-9 mg/dia
• Insomnio: lorazepam / zolpidem
• Ansiedad adaptativa: pregabalina 25 mg /12 h
• Trastorno bipolar: litio / ácido valproico
Gracias por la atención