clásicamente se reconocen 2 tipos de muerte celular
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• Clásicamente se reconocen 2 tipos de muerte celular:
necrosis y muerte celular programada o apoptosis.
• La apoptosis requiere energía en forma de ATP y es
notable la ausencia de inflamación local.
• La necrosis es el resultado final de una catástrofe
bioenergética producto de la depleción de ATP que se
caracteriza por la inducción de inflamación local.
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Necrosis
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La aparición morfológica de la necrosis es
consecuencia de la desnaturalización de las
proteínas intracelulares y la digestión
enzimática de la célula con daños mortales.
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Necrosis
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Necrosis
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En la necrosis, la célula es digerida por sus propias
enzimas lisosomales activas en el citoplasma
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• Dilatación de las organelas.
• Ruptura de la membrana
plasmática.
• Liberación del contenido
citoplasmático.
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Necrosis - Ultraestructura
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Morfología del Citoplasma en la Necrosis
• Aumento de eosinofilia: pérdida de RNA y
desnaturalización proteica.
• Vacuolización: Espacios en el citoplasma por la digestión
enzimática de las organelas.
• Figuras de mielina (ultraestructura): masas de
fosfolípidos originadas por la lesión de las membranas.
• Calcificación: degradación de los fosfolípidos y
saponificación con calcio.
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Cambios Citoplasmáticos en la Necrosis
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Sección de hígado de un paciente intoxicado con paracetamol
Eosinofilia
Vacuolisación
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Morfología del Núcleo en la Necrosis
• Picnosis: condensación de la cromatina en una masa basófila
sólida (también en la apoptosis).
• Cariorrexis: el núcleo picnótico se fragmenta.
• Cariolisis: desaparece la basofilia de la cromatina por
degradación del DNA. Finalmente el núcleo desaparece . La
célula anucleada remanente se ve como una masa
homogénea y eosinófila.
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Cambios Nucleares en la Necrosis
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Riñón necrótico Picnosis (P)
Cariorrexis (C)
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Aspectos Macroscópicos de la Necrosis
• Coagulación: El tejido aparece firme. Isquemia. La
desnaturalización proteica incluye a las enzimas hidrolíticas.
• Licuefacción: El tejido tiene aspecto semilíquido. En el
encéfalo, la relativa falta de proteínas extracelulares provoca
una rápida pérdida de la arquitectura.
• Caseificación: El tejido presenta consistencia blanda.
Granuloma. Masa proteinácea amorfa rodeada de margen
inflamatorio neto.
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Necrosis por Coagulación
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Área de infarto renal
A pesar de la disolución del
material nuclear, la
arquitectura del glomérulo y
los túbulos se reconoce
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Necrosis por Coagulación
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A: Infarto renal; B: Imagen microscópica del margen del infarto. N: riñón
normal; I: células necróticas del infarto.
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Necrosis por Licuefacción
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Fase de licuefacción en un infarto
cerebral
No se conserva la arquitectura tisular.
Se ven restos celulares eosinófilos
F: células fagocíticas
H: Pigmentos de hemosiderina
(producto catabólico de
homoglobina)
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• Las hidrolasas se activan y degradan los componentes
citoplasmáticos y nucleares.
• Liberación masiva de materiales intracelulares y aflujo
masivo de calcio.
• Diseminación de enzimas celulares potencialmente
destructivas al espacio extracelular con daño de tejidos
adyacentes.
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Necrosis grasa - Páncreas
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Formación de jabones de
calcio debido a
degradación de lípidos
por las enzimas
pancreáticas liberadas al
intersticio
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La Necrosis Induce Inflamación Local
• Las células necróticas son incapaces de mantener la
integridad de la membrana y sus contenidos se extravasan
y estimulan la inflamación en el tejido circundante.
• Las enzimas que digieren las células necróticas derivan de
los lisosomas de las células moribundas y de los lisosomas
de los leucocitos que son atraídos como parte de la
reacción inflamatoria.
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Infiltrado Inflamatorio en Pancreatitis
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La liberación a la circulación periférica de proteínas
intracelulares a través de la membrana celular
degradada proporciona un medio de detectar la
lesión y muerte celular específica del tejido utilizando
muestras de suero sanguíneo.
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• La evidencia histológica más precoz de la necrosis no
se hace manifiesta hasta 4 a 12 horas mas tarde de
iniciado el proceso.
• Las enzimas específicas del corazón y las proteínas que
se liberan del músculo necrótico pueden detectarse en
sangre tan pronto como 2 horas después de la muerte
de la célula miocárdica.
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• Músculo cardíaco:
Isoforma específica de la enzima creatinquinasa
Proteína contráctil troponina.
• Hígado
Hepatocito: Transaminasas
Vías biliares: Forma termorresistente de la enzima
fosfatasa alcalina
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• Se llama muerte celular programada a aquella que es
controlada genéticamente. Implica cambios en la expresión
génica. Necesita energía (ATP).
• La apoptosis y la muerte asociada a autofagia se consideran
mecanismos de muerte celular programada.
• Existen evidencias que la necrosis, considerada una muerte
accidental puede en ciertas circunstancias ser iniciada o
modulada mediante un mecanismo programado
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Se describió en 1972 por su morfología distintiva.
El nombre proviene del griego antiguo y significa hojas
cayendo del árbol.
Sin apoptosis, 2 toneladas de hueso y 16 km de intestino
estarían acumulados en el organismo a los 80 años de edad.
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Apoptosis
Constituye un mecanismo
intrínseco de suicidio celular,
el que es regulado por una
variedad de caminos de
señalización intracelular. La
morfología principal es la
contracción del citoplasma y
el núcleo.
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• Se caracteriza por la
condensación del citoplasma y
la cromatina, la fragmentación
del DNA y la fragmentación de
la célula formando cuerpos
apoptóticos, seguido de la
remoción de las células
muertas por fagocitosis
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RECEPTOR DE MUERTE
• Miembros de la familia del
TNF se unen al receptor de
muerte iniciando una cascada
de señalización intracelular
que activa la caspasa 8, un
iniciador central de la
apoptosis, la cual finalmente
activa a la caspasa 3, el
ejecutor clave de la apoptosis.
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CAMINO MITOCONDRIAL
• El daño celular detectado por la
familia Bcl2 conduce a la
permeabilización de la
membrana mitocondrial
promoviendo la liberación de
proteínas apoptóticas que
activan la caspasa 9 (iniciadora),
la que finalmente activa la
caspasa ejecutora 3
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• Esta formada por proteínas anti-apoptoticas
(BCL2, BCL-XL) y por proteínas pro-
apoptóticas (BAX-BAK)
• El balance entre las pro-apoptoticas y las anti-
apoptoticas determinan la vida o la muerte
celular
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• Activación de caspasas.
• Destrucción del citoesqueleto.
• Activación de DNAsas.
• Fragmentación del DNA. Múltiplos de 180 a 200 pares
de bases.
• Trasposición de fosfatidilserina a la capa externa de la
membrana plasmática.
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Las alteraciones bioquímicas en la membrana celular permiten
el reconocimiento precoz de la célula apoptótica por los
macrófagos tisulares.
Permite la fagocitosis sin liberación de componentes celulares
proinflamatorios.
La respuesta apoptótica dispone de las células lesionadas, con
afectación mínima del tejido circundante.
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Apoptosis en Situaciones Patológicas
• Lesión del DNA.
• Acumulación de proteínas mal plegadas.
• Infecciones virales. Los linfocitos T inducen apoptosis de las
células infectadas
• Rechazo celular a los trasplantes, mediada por linfocitos T.
• Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras
obstrucción de un conducto (páncreas, parótida, riñón).
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Apoptosis en Glándulas del Cólon
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Paciente con trasplante de
médula ósea que presenta
enfermedad del injerto
(células inmunes del
donante atacan los tejidos
del huesped
A: Cuerpos apoptoticos
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• Más del 50% de las neoplasias tienen defectos en la maquinaria molecular de apoptosis.
• Entre los más caracterizados están el incremento de la expresión de las proteínas anti-apoptoticas BCL2 y las mutaciones en el gen supresor de tumor TP53, el cual codifica la proteína tumoral p53.
• El gen TP53, llamado el “guardián del genoma”, inicia la apoptosis en respuesta al daño del DNA.
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• Muchos agentes quimioterapeuticos inducen apoptosis en
las células tumorales.
• El inhibidor de la tirosin-quinasa (imatinib – Gleevec)
induce la expresión de miembros pro-apoptoticos de la
familia BCL2 .
• Otras moléculas como el ABT-737 se unen a miembros
anti-apoptoticos de BCL2 favoreciendo la apoptosis.
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Única forma de trafico de membranas que entrega
macromoléculas y organelas del citoplasma a los
lisosomas para su degradación.
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• La autofagia es un proceso en el cual las células
generan energía y metabolitos mediante la digestión
de sus propias organelas y macromoléculas.
• La autofagia permite la sobrevida a las células
privadas de nutrientes o de factores de crecimiento.
Sin embargo, si esta situación se prolonga, la célula
consume todos sus sustratos y finalmente muere.
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Cytoplasmic components including organelles
Lysosome
Preautophagosomalstructure
Isolationmembrane
Autophagosome Autolysosome
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• Ocurre a niveles basales en varios tejidos
(cerebro, hígado).
• Recambio fisiológico de componentes
citoplasmáticos.
• Desarrollo, la diferenciación y la
remodelación del tejido.
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• Se induce durante el
ayuno o por la falta
de factores de
crecimiento.
• Insulina e IGF
inhiben la autofagia
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La autofagia esta mediada por un set de proteínas llamadas Atg descriptas originalmente en lavaduras
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Beclin1
LC3 (MAP1 light chain 3) es un marcador altamente específico de autofagia.
Beclin1 gen supresor de tumor necesario para el proceso de autofagia
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Cytoplasmic components including organelles
Lysosome
Preautophagosomalstructure
Isolationmembrane
Autophagosome Autolysosome
3-methyladenine Bafilomycin A1
Chloroquine
Vinblastine
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• La autofagia fue relacionada a muchos procesos patológicos.
• El hallazgo de estructuras autofágicas en esos procesos
patológicos relacionó la autofagia con la muerte celular.
• La muerte celular por autofagia parece ocurrir primariamente en
el desarrollo, en procesos homeostáticos que requieren
eliminación masiva de células, en un proceso patológico o en
respuesta a agentes antineoplásicos.
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Sobrevida celular
Muerte celular
Apoptosis Necrosis
Autofagia
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• No se rompe la membrana plasmática.
• No genera inflamación local.
• Degradación temprana de las organelas citoplasmáticas.
• Preservación del citoesqueleto.
• Independiente de caspasas.
• Ausencia de cromatina condensada.
• Fragmentación del DNA ocurre muy tarde.
• Utiliza la maquinaria lisosomal endógena.
• Presencia de autofagosomas.
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• Cancer
• Enfermedades hepáticas
• Miopatías
• Enfermedades neurodegenerativas
• Diabetes tipo II
• Infarto de miocardio.
• Infecciones
• Pancreatitis
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• La autofagia tiene un rol complejo en cancer.
• La autofagia presumiblemente funcione como un mecanismo
supresor de tumor.
• Muchos oncogenes (PTEN, TSC2 ) promueven la autofagia.
• La pérdida individual de genes de autofagia (Beclin1) resultan
en linfomas y tumores gastrointestinales en modelos murinos y
los mismos genes estan frecuentemente mutados en cancer.
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• Respuesta celular a la excesiva producción de proteínas (Estrés
de RE) que conduce a proteínas no plegadas que se acumulan
en el RE .
• Esta mediada por proteínas que residen en la membrana del
RE.
• Los dominios del lumen captan las alteraciones en el
plegamiento proteico.
• Los dominios citoplasmáticos activan vías de señalización que
reducen los niveles de proteínas mal plegadas en la célula.
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• Las chaperonas protegen a las proteínas plegadas o semiplegadas y las guían hacia las organelas.
• Las chaperonas reparan proteínas mal plegadas.
• Las proteínas mal plegadas son marcadas para su degradación en el proteasoma.
• Los acúmulos de proteínas mal plegadas desencadenan autofagia.
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Reparación celular
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Si persiste la generación de proteínas mal plegadas:
•Se afecta el flujo autofágico y conduce a necrosis o apoptosis
•Se activa la caspasa 12 (residente en el RE) y se desencadena apoptosis.
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Muerte celular
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Es el resultado de:
• la declinación progresiva en la capacidad
proliferativa
• los efectos de la exposición continuada a influencias
exógenas
• acumulación progresiva de daño celular y molecular.
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• Se reduce la fosforilación oxidativa.
• Se reduce la síntesis de ácidos nucleicos, de proteínas estructurales y
enzimáticas, de receptores y factores de transcripción.
• Capacidad disminuida para captar nutrientes y reparar daño cromosómico.
• Glucación avanzada de proteínas que induce acumulación de proteínas mal
plegadas.
• Se acortan los telómeros progresivamente y se inhibe la proliferación
celular (senescencia replicativa).
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Disminución de la
capacidad de depuración
lisosomal (LAMP2)