clasificacion biofarmaceutica

Implicancias de la clasificacin biofarmacutica de los frmacos en las regulaciones sobre equivalencia

farmacutica y bioequivalencia y en la prctica farmacutica.

Prof. Dr. Ruben H. Manzo

Departamento de FarmaciaFacultad de Ciencias Qumicas

Universidad Nacional de CrdobaARGENTINA

Sistema de clasificacin Sistema de clasificacin biofarmacuticabiofarmacutica de los frmacos de los frmacos (SCB)(SCB)

El SCB (BCS en ingles) fue propuesto por el Prof. GordonAmidon y col1 en 1995.

Desde entonces su impacto en las regulaciones sobre bioequivalencia se ha incrementado progresivamente en todo el mundo.

El SCB se aplica a formulaciones slidas orales de liberacin inmediata (FSOLI)

Las FSO constituyen la forma mas utilizada de administracin de frmacos.

1 Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.


El SCB permite establecer los requerimientos que deben satisfacer las FSOLI, para garantizar eficacia y seguridad, sobre la base de las propiedades fisicoqumicas de los frmacos y de la fisiologa del tracto gastrointestinal.


Contexto

La problemtica de la coexistencia de medicamentos innovadores y no innovadores

La produccin de legislaciones que promovieron la introduccin de medicamentos genricos

Desarrollo del soporte cientfico-tcnico

FDA/USP de EEUU: definiciones de Equivalencia Teraputica, Bioequivalencia (BE) y Equivalencia Farmacutica

Legislaciones similares en Europa y otros pases

En Argentina: introduccin de medicamentos similares (Decreto PEN 150/92). Prescripcin de los medicamentos por el nombre genrico de sus principios activos (Res. Ministerial 326/2002)

Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma Equivalencia entre dos medicamentos del mismo PA, la misma FF, la misma dosis y va de administracinFF, la misma dosis y va de administracin


BAJABAJAIV

BAJAALTAIII

ALTABAJAII

ALTAALTAI

PERMEABILIDAD INTESTINAL

SOLUBILIDAD relativa a la dosisCLASE

Definicin de la OMS de alta Definicin de la OMS de alta solubilidad de un solubilidad de un p.ap.a..

Cociente Dosis /solubilidad < 250 Cociente Dosis /solubilidad < 250 mlmlsobre el intervalo de sobre el intervalo de pHpH 1.2 1.2 --6.8 a 6.8 a 37oC37oC

Se utiliza la dosis ms alta indicada en Se utiliza la dosis ms alta indicada en la lista modelo de la OMSla lista modelo de la OMS

Definicin de la OMS de alta Definicin de la OMS de alta permeabilidad de un permeabilidad de un p.ap.a..

Cuando la absorcin de un Cuando la absorcin de un p.ap.a. es del . es del 85% o mayor se considera altamente 85% o mayor se considera altamente permeablepermeable

La relacin entre la solubilidad y la dosisDigoxina vs Griseofulvina

133.00.08Nmero de dosis (Do)

33,33020.8Volumen necesario para disolver la dosis (ml)

0.0150.024Solubilidad (mg/ml)

500.00.5Dosis (mg)

GRISEOFULVINADIGOXINA

El escenario fisiolgico: los procesos de liberacin y absorcin

Secuencia LADME

DISTRIBUCIN

LIBERACIN

ABSORCIN

BIOFASE

EXCRECIN

METABOLISMO

Secuencia de eventos previos a la absorcinSecuencia de eventos previos a la absorcin

FORMA NO IONIZADA

FORMA IONIZADA

FORMA NO

IONIZADA

FORMA IONIZADA

LUMENLUMEN MEMBRANAMEMBRANA

GASTROINTESTINALGASTROINTESTINAL

PLASMAPLASMA

FRMACO EN

SOLUCIN

desagregacin

disgregacin

Disolucin lenta

Disolucin

Disolucin rpida

PRECIPITADO MICELAR

disgregacindisgregacin disolucindisolucin difusindifusin

Adaptado de: Biofarmacia y farmacocintica. Vol. 2

pH gastro intestinal en adultos sanos

7,57,4Ileon

5,2 - 6,06,6Yeyuno

5,46,5Duodeno(medio distal)

4,91,3Estmago

pHpost- prandial

pHen ayunoLocalizacin

Tomado de: Horter, D. and Dressman, J.B., 2001. Adv. D. Del. 46, 75-87.

Partculas de hasta 1 mm pasan a travs del ploro sin dificultades.

La secrecin de sales biliares puede tener incidencia en la solubilizacin de molculas del principio activo.

Permeabilidad intestinal

Tomado de Modern Biopharmaceutics, Version 4.0 with Capsugel Library

Absorcin y permeabilidad intestinal

1) Estudios de la extensin de la absorcin en humanos

2) Mtodos de permeacin intestinal

Estudios de perfusin intestinal in vivo en humanos

Estudio de perfusin intestinal in vivo o in situ en animales

Experimentos de permeacin in vitro sobre segmentos aislados de intestino

Experimentos de permeacin in vitro sobre una monocapa de cultivo de clulas intestinales

L2R

Modelo dinmico de disolucin y permeacin

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.

Fraccin de dosis absorbida en funcin de su Fraccin de dosis absorbida en funcin de su permeabilidad en humanospermeabilidad en humanos

Tomado de: Amidon G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., 1995. Pharm. Res. 12, 413-420.

Modelo dinmico de disolucin-permeacin

relaciona:

la velocidad de absorcin con la velocidad de disolucin y la dosis

lo que permite estimar:

el tiempo medio de residencia del frmaco disuelto la probabilidad de absorcin de la dosis administrada

La relacin entre la solubilidad y la velocidad de disolucin

Ecuacin de Noyes-Whitney

Velocidad =d CF

d t= kNWA. . ( SF Ct )

La velocidad de disolucin es proporcional a la solubilidad del frmaco y a la superficie de contacto partculas-medio de disolucin

Implicancias del SCB y expectativa de correlacin in vitroin vivo en cada categora

Los requerimientos de equivalencia

BAJA

BAJA

ALTA

ALTA

Permeabilidad intestinal

LimitadaBAJAIV

No. La vabsorcin estara limitada por la permeabilidad

ALTAIII

Si. Si los ensayos in vitroreflejan la situacin in vivo

BAJAII

Slo si: vdisolucin< vabsorcinALTAI

Expectativa de correlacin iv-iv

Solubilidad relativa a la dosisClase

Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucindisolucin de formas farmacuticas slidas de formas farmacuticas slidas

orales de liberacin inmediata (FFSOLI)orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

Disolucin muy rpidaDisolucin muy rpida: : disolucin > disolucin > 85% de la cantidad rotulada de 85% de la cantidad rotulada de p.ap.a. en 15 . en 15 min. min.

Se aplica a productos con Se aplica a productos con p.ap.a. clase . clase III. III.

Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucindisolucin de formas farmacuticas slidas de formas farmacuticas slidas

orales de liberacin inmediata (FFSOLI)orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

Disolucin rpidaDisolucin rpida: disolucin > : disolucin > 85% de la cantidad rotulada de 85% de la cantidad rotulada de p.ap.a. . en 30 min.en 30 min.

Se aplica a productos con Se aplica a productos con p.ap.a. clase I . clase I y de la clase II que son cidos dbiles y de la clase II que son cidos dbiles y cumplen el requerimiento de alta y cumplen el requerimiento de alta solubilidad (dosis/solubilidad < 250 solubilidad (dosis/solubilidad < 250 mlml) a ) a pHpH 6.86.8

Requerimientos de la OMS para la Requerimientos de la OMS para la velocidad de velocidad de disolucindisolucin de formas farmacuticas slidas de formas farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata (FFSOLI)orales de liberacin inmediata (FFSOLI)

En ambos casos el requerimiento se En ambos casos el requerimiento se debe cumplir en los 3 medios (debe cumplir en los 3 medios (pHspHs: : 1.2, 4.5 y 6.8) a 371.2, 4.5 y 6.8) a 37CC utilizando 900 utilizando 900 mlml y agitacin mediante paleta a 75 y agitacin mediante paleta a 75 rpmrpm o canastilla a 100 o canastilla a 100 rpmrpm en el en el equipo USP.equipo USP.

EximicinEximicin de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalencia FSOLI con FSOLI con p.ap.a. clase I (alta solubilidad . clase I (alta solubilidad alta alta

permeabilidad) si demuestran:permeabilidad) si demuestran:

Disolucin rpidaDisolucin rpida y el perfil de disolucin del y el perfil de disolucin del producto producto multifuentemultifuente es es similarsimilar al del producto de al del producto de referencia en los 3 medios (referencia en los 3 medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y 6.8).: 1.2, 4.5 y 6.8).

Disolucin muy rpida Disolucin muy rpida de ambos el producto de ambos el producto multifuentemultifuente y el producto de referencia. En ese y el producto de referencia. En ese caso no es necesario establecer la similitud de los caso no es necesario establecer la similitud de los perfiles.perfiles.

EximicinEximicin de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalenciaFSOLI con FSOLI con p.ap.a. clase III. clase III (alta (alta

solubilidad solubilidad baja permeabilidad) si baja permeabilidad) si demuestran:demuestran:

Disolucin muy rpida Disolucin muy rpida de ambos, el de ambos, el producto producto multifuentemultifuente y el producto de y el producto de referencia en los 3 medios (referencia en los 3 medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y : 1.2, 4.5 y 6.8). 6.8).

EximicinEximicin de los estudios de los estudios de de bioequivalenciabioequivalencia FSOLI con FSOLI con p.ap.a. con alta solubilidad a . con alta solubilidad a

pHpH 6.8 pero no a 6.8 pero no a pHspHs 1.2 o 4.5 y con 1.2 o 4.5 y con alta permeabilidad alta permeabilidad (compuestos de (compuestos de clase clase IIII con propiedades de cido dbil) si con propiedades de cido dbil) si demuestran:demuestran:

Disolucin rpidaDisolucin rpida (85% en 30 min.) a (85% en 30 min.) a pHpH 6.8.6.8.

Perfil de disolucin similar Perfil de disolucin similar entre el productoentre el productomultifuentemultifuente y producto de referencia en los 3 y producto de referencia en los 3 medios (medios (pHspHs: 1.2, 4.5 y 6.8).: 1.2, 4.5 y 6.8).

Amidon,G. et. al.1

SOLUBILIDAD: fuentes secundarias y (aproximaciones por nomenclatura y sin tener en cuenta la temperatura)

PERMEABILIDAD: coeficiente de particin estimado

Lindenberg, M., Kopp, S. andDressman, J.2

SOLUBILIDAD: fuentes primarias, determinacin experimental y clculos tericos a partir de datos experimentales (teniendo en cuenta la Temperatura)

PERMEABILIDAD: biodisponibilidad absoluta (humanos), permeabilidad intestinal (lock-I-gut) y permeabilidad en cultivos celulares

1 Kasim, N.A., Whitehouse, M., Ramachandranm, C, Bermejo, M, Lennernas, H., Hussain, A, Junginger, H., Stavchansky, S., Midha, K., Shah, V. and Amidon, G., 2004. Mol. Pharm., 1, 85-96.2 Eur. J. Pharm. Biopharm. 2004,

Clasificacin del listado de medicamentos esenciales

Principios activos Clase I (46 Principios activos Clase I (46 p.ap.asobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))

1.1. cido cido acetilsalicilicoacetilsalicilico2.2. AlopurinolAlopurinol3.3. AmiloridaAmilorida clorhidratoclorhidrato4.4. Amitriptilina Amitriptilina

clorhidratoclorhidrato5.5. AmlodipinaAmlodipina6.6. AmoxicilinaAmoxicilina (anhidra)(anhidra)7.7. cido ascrbicocido ascrbico8.8. Cloroquina fosfatoCloroquina fosfato

9.9. DiazepamDiazepam10.10. DigoxinaDigoxina11.11. DLDL--metioninametionina12.12. Doxiciclina clorhidratoDoxiciclina clorhidrato13.13. FluconazolFluconazol14.14. LevonorgestrelLevonorgestrel15.15. Lamivudina Lamivudina 16.16. Litio carbonatoLitio carbonato

PROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1


17.17. NoretisteronaNoretisterona18.18. MetronidazolMetronidazol19.19. NicotamidaNicotamida20.20. NoretisteronaNoretisterona21.21. ParacetamolParacetamol22.22. FenobarbitalFenobarbital23.23. Fenoximetilpenicilina Fenoximetilpenicilina

sdicasdica24.24. Ioduro de potasioIoduro de potasio

25.25. PrednisolonaPrednisolona26.26. Primaquina difosfatoPrimaquina difosfato27.27. Proguanil clorhidratoProguanil clorhidrato28.28. Prometazina Prometazina

clorhidratoclorhidrato29.29. Propranolol clorhidratoPropranolol clorhidrato30.30. EstavudinaEstavudina31.31. Valproato sdicoValproato sdico32.32. Piridoxina clorhidratoPiridoxina clorhidrato



33.33. Quinina sulfato o Quinina sulfato o bisulfatobisulfato

34.34. RiboflavinaRiboflavina35.35. Salbutamol Salbutamol

sulfatosulfato36.36. Warfarina sdicaWarfarina sdica37.37. ZidovudinaZidovudina38.38. Folinato clcicoFolinato clcico

39.39. ClindamicinaClindamicina40.40. CiclofosfamidaCiclofosfamida41.41. Dietilcarbamazina Dietilcarbamazina

citratocitrato42.42. Doxiciclina Doxiciclina

clorhidratoclorhidrato43.43. LevofloxacinaLevofloxacina44.44. OfloxacinaOfloxacina45.45. Tamoxifeno citratoTamoxifeno citrato


Principios activos Clase II (14 Principios activos Clase II (14 p.ap.a sobre 138 sobre 138 categorizadoscategorizados))

1.1. CarbamazepinaCarbamazepina2.2. DapsonaDapsona3.3. GriseofulvinaGriseofulvina4.4. IbuprofenoIbuprofeno5.5. cido iopanoicocido iopanoico6.6. NevirapinaNevirapina7.7. NifedipinaNifedipina

8.8. NitrofurantonaNitrofurantona9.9. Fenitoina sdicaFenitoina sdica10.10. PraziquantelPraziquantel11.11. RifampicinaRifampicina12.12. SulfametoxazolSulfametoxazol13.13. TrimetoprimaTrimetoprima14.14. Verapamilo Verapamilo

clorhidratoclorhidratoPROPOSAL TO WAIVE IN VIVO BIOEQUIVALENCE REQUIREMENTS FOR THE WHO MODEL LIST OF ESSENTIAL MEDICINES IMMEDIATE RELEASE, SOLID ORAL DOSAGE FORMS. Working document QAS/04.109/Rev.1

Principios activos Clase III (54 Principios activos Clase III (54 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 25 III / I). Incluye 25 III / I)

1.1. AbacavirAbacavir2.2. AciclovirAciclovir3.3. AtenololAtenolol4.4. BenznidazolBenznidazol5.5. CloranfenicolCloranfenicol6.6. ClorpromazinaClorpromazina

clorhidratoclorhidrato7.7. CloxacilinaCloxacilina sdicasdica8.8. Codena FosfatoCodena Fosfato

9.9. DidanosinaDidanosina10.10. EnalaprilEnalapril11.11. ErgocalciferolErgocalciferol12.12. EritromicinaEritromicina estearato estearato

succinatosuccinato13.13. EtambutolEtambutol clorhidratoclorhidrato14.14. Sales ferrosasSales ferrosas15.15. HidralazinaHidralazina

clorhidratoclorhidrato16.16. HidroclorotiazidaHidroclorotiazida


Principios activos Clase III (54 Principios activos Clase III (54 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 25 III / I). Incluye 25 III / I)

17.17. LevotiroxinaLevotiroxina spdicaspdica18.18. MetforminaMetformina

clorhidratoclorhidrato19.19. MetildopaMetildopa20.20. MetoclopramidaMetoclopramida

clorhidratoclorhidrato21.21. Neostigmina bromuroNeostigmina bromuro22.22. NifurtimoxNifurtimox

23.23. PenicilaminaPenicilamina24.24. Ranitidina clorhidratoRanitidina clorhidrato25.25. Tiamina clorhidratoTiamina clorhidrato26.26. Zinc sulfatoZinc sulfato27.27. Metotrexato sdicoMetotrexato sdico28.28. Piridostigmina Piridostigmina

bromurobromuro


Principios activos Clase III / IPrincipios activos Clase III / I

1.1. AmodiaquinaAmodiaquina2.2. cido clavulnicocido clavulnico3.3. Biperiden clorhidratoBiperiden clorhidrato4.4. Clorfenamina Clorfenamina

clorhidratoclorhidrato5.5. Ciprofloxacino Ciprofloxacino

clorhidratoclorhidrato6.6. Clomifeno citrato Clomifeno citrato

PenicilaminaPenicilamina

7.7. Clomipramina Clomipramina clorhidratoclorhidrato

8.8. EtinilestradiolEtinilestradiol9.9. cido flicocido flico10.10. Glicerilo trinitratoGlicerilo trinitrato11.11. IsoniazidaIsoniazida12.12. Isosorbida dinitratoIsosorbida dinitrato


Principios activos Clase III / IPrincipios activos Clase III / I

13.13. Levamisol clorhidratoLevamisol clorhidrato14.14. Morfina sulfatoMorfina sulfato15.15. PirazinamidaPirazinamida16.16. ArtesunatoArtesunato17.17. CloranbucilCloranbucil18.18. cicloserinacicloserina19.19. EtionamidaEtionamida

19.19. EtosuximidaEtosuximida20.20. FlucitosinaFlucitosina21.21. Levamisol clorhidratoLevamisol clorhidrato22.22. PentaminaPentamina23.23. Procarbazina Procarbazina

clorhidratoclorhidrato24.24. Quinidina sulfatoQuinidina sulfato


Principios activos Clase IV (24 Principios activos Clase IV (24 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 7 IV / III y 4 . Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)IV / II)

1.1. AzitromicinaAzitromicina2.2. CefiximaCefixima3.3. ClofaziminaClofazimina4.4. DiloxanidaDiloxanida furoatofuroato5.5. EfavirenzEfavirenz6.6. FurosemidaFurosemida

7.7. GlibenclamidaGlibenclamida8.8. Indinavir sulfatoIndinavir sulfato9.9. IvermectinaIvermectina10.10. IopinavirIopinavir11.11. RitonavirRitonavir12.12. MebendazolMebendazol


Principios activos Clase IV (27 Principios activos Clase IV (27 p.ap.a sobre sobre 138 138 categorizadoscategorizados. Incluye 7 IV / III y 4 . Incluye 7 IV / III y 4 IV / II)IV / II)

13.13. Mefloquina clorhidratoMefloquina clorhidrato14.14. Melfinavir mesilatoMelfinavir mesilato15.15. NiclosamidaNiclosamida16.16. Pirantel embonatoPirantel embonato17.17. PirimetaminaPirimetamina18.18. EspironolactonaEspironolactona19.19. SulfazalasinaSulfazalasina20.20. TriclabendazolAzatioprina TriclabendazolAzatioprina

sdicasdica

21.21. CiclosporinaCiclosporina22.22. EtoposidoEtoposido23.23. Mefloquina clorhidratoMefloquina clorhidrato24.24. MercaptopurinaMercaptopurina25.25. MiffepristonaMiffepristona--MisoprostolMisoprostol26.26. OxamiquinaOxamiquina27.27. cido pcido p--aminosaliclicoaminosaliclico28.28. SulfadiazinaSulfadiazina


Consideraciones complementarias Consideraciones complementarias sobre las bioexencionessobre las bioexenciones

Beneficio/ riesgo de la decisinBeneficio/ riesgo de la decisin

ExcipientesExcipientes

La categorizacin del listado de La categorizacin del listado de frmacos esenciales de la OMSfrmacos esenciales de la OMS

N

N

NH

NHO

NH2NH2

NH2Cl

NN+

N

O-

O

CH3

OH

Anlisis de algunos casos modelo

MetronidazolAmilorida Clorhidrato

HClHCl 0,1 0,1 NNHCl 0,1 NEnsayo de disolucin USPEnsayo de disolucin USP1 g %1 g %poco solubleSolubilidad en aguaSolubilidad en agua

200 200 5005005 DosisDosis

2,62,68,7pKapKa

IIIClaseClase

MetronidazolMetronidazolAmiloridaAmilorida ..HClHCl

Disolucin vs. BiodisponibilidadDisolucin vs. Biodisponibilidad

Tomado de: Blume, H.H. and Schug, B.S., 1999. Eur. J. Pharm. Sci. 9, 117-121.

Ranitidina Clorhidrato

Clase: IIIpKa= 8,2 Dosis: 300 mgMedio de disolucin USP: Agua

Exenciones para frmacos Clase 3

Publicacin de monografas para bioexenciones (clase 1, 2 y 3)

ltimos avancesltimos avances

Monografas para bioexencionesMonografas para bioexenciones

ParacetamolParacetamol AtenololAtenolol Amitriptilina clorhidratoAmitriptilina clorhidrato CimetidinaCimetidina Cloroquina fosfatoCloroquina fosfato Cloroquina sulfatoCloroquina sulfato Cloroquina clorhidratoCloroquina clorhidrato

IbuprofenoIbuprofeno PrednisolonaPrednisolona PrednisonaPrednisona Propranolol clorhidratoPropranolol clorhidrato Ranitidina clorhidratoRanitidina clorhidrato Verapamilo clorhidratoVerapamilo clorhidrato

Biowaiver Monographs for Inmediate Release Solid Oral Dosage Forms: Amitriptyline Hydrochloride. R. H. Manzo, M.E. Olivera, G. Amidon, J. B. Dressman, V. P. Sa and D. M. Barends. Journal of Pharmaceutical Sciences 95, 966-973(2006).

SSistema de istema de CClasificacin lasificacin BBiofarmacutica de iofarmacutica de DDisposicin de isposicin de FFrmacosrmacos

PharmPharm. Res. 22(1), 2005. Res. 22(1), 2005

Permite predecir

Ruta de eliminacin

Efecto de los transportadores de eflujo y absorcion sobe la BDO

Direccion e importancia de los efectos de las comidassobre BDO

SCBDF: ruta predominante de eliminacin por SCBDF: ruta predominante de eliminacin por ClaseClase

Clase 1

Alta solubilidad

Alta permeabilidad

Clase 2

Baja solubilidad

Alta permeabilidad

Clase 3

Alta solubilidad

baja permeabilidad

Clase 4

Baja solubilidad

Baja permeabilidad

Metab

olismo

Ren

al/b

iliar in

alterado

clasificacion biofarmaceutica

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