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PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ


Las sustancias con actividad farmacolgica solo excepcionalmente se administran de forma directa con fines teraputicos.La mayora de los principios activos se incorporan a una forma farmacutica o unidad posologica que le confiere unas caractersticas adecuadas para su administracin y correcta dosificacin , asegurando una liberacin completa que garantice su eficacia teraputica.


RAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICA

Entre las razones podemos mencionar :

1.- Mejorar las caractersticas organolpticas desagradables que presentan algunos principios activos .

Por ejemplo : Comprimidos Recubiertos.


2.- Proteger al frmaco de una degradacin en su paso a travs del tracto gastro intestinal .Ejemplo: comprimidos gastro-resistentes.

GP- Dom CapEach Enteric coated Tablet contains: PANTOPRAZOLE Sodium Sesquihydrate,Eq.to Pantoprazole 40mg + DOMPERIDONE BP 10mg


EVITAR DAO A MUCOSA ESTOMACAL


3.- Evitar la degradacin por accin de agentes externos ( luz , oxigeno etc.) . Ejemplo : cpsulas.



4.- Facilitar la incorporacin del frmaco directamente a la sangre u otros tejidos. Ejemplo : disoluciones inyectables.



5.- Conseguir el acceso del frmaco a determinadas cavidades corporales. Ejemplo : supositorios.




SUPOSITORIOS


6.- Facilitar la correcta dosificacin de frmacos de elevada potencia . Ejemplo : Corticosteroides.



Son los transportadores ms eficaces para introducir en las clulas medicamentos, con un amplio campo de aplicacin.Aplicacin

Transportadores para liberacin de medicamento y lograr el efecto Depot

Dirigir inmuno-moduladores a las clulas del sistema inmunitario

Liberacin controlada de medicamento frente a infecciones de tipo sistmico

Reducir los efectos secundarios de algunos medicamentos

Mtodos de diagnstico

Sustitutivos de clulas en sangre. Son pequeas vesculas con un diametro del orden de nanometros con diferentes formas y tamaos. Consta de una fase acuosa rodeada por varias capas lipdicas.El uso como transportador tiene la ventaja de que se puede programar de forma que el medicamento se pueda liberar durante largo tiempo. Tiene una tendencia natural a ligarse a clulas y tejidos, permite lograr la mxima eficacia terapeutica y reducir los efectos secundarios no deseados.Quimicamente son similares a clulas que circulan en la sangre con las que son compatibles. Los liposomas conjugados con anticuerpos se unen a clulas diana con ms facilidad que las formas solubles de los anticuerpos. Son un mtodo til de proteccin de productos lbiles, no sufren degradacin y actuan eficazmente.


7.-Alcanzar una gran distribucin selectiva de frmacos con elevada toxicidad. Ejemplo: LIPOSOMAS.


En la ciencia se sabe que los liposomas son molculas importantes en nuestro cuerpo humano. Se encargan de transportar sustancias por nuestro cuerpo con una gran exactitud, incorporandoce en clulas vivientes entregando sustancias o medicamentos.Un laboratorio aliado a el laboratorio La Sant, Biozone Labs ha descubierto lo que seria o llamara un liposoma de segunda generacin. Este lpido con auto-formacin llamado QuSomes presentan una mayor efectividad que los mismos liposomas, convirtindolos en excelentes vehculos inteligentes recorriendo nuestros cuerpos transportando distintos componentes donde deseemos.Los QuSomes es la puerta a el uso de la nanotecnologa en la medicina actual, al punto que ya se estn desarrollando medicamentos en los que se han conseguido excelentes resultados. Uno de estos es el llamado Lysto, producido por el laboratorio La Sant y que utiliza la nanotecnologa de los QuSomes para hallar una solucin a la disfuncin erctil.



8.- Controlar el proceso de liberacin del principio activo. Ejemplo : matrices polimericas.

Las formas farmacuticas de liberacin modificada que permiten una liberacin del frmaco sostenida en el tiempo son interesantes, desde el punto de vista teraputico, ya que proporcionan concentraciones plasmticas ms constantes, y desde el punto de vista del paciente, ya que favorecen el cumplimiento teraputico.

Los comprimidos matriciales se encuadran dentro de dichas formulaciones. Estn formados por principio activo y polmeros que actan regulando la liberacin del primero, encontrndose dispersos por toda la formulacin. Su fabricacin, desde el punto de vista industrial, es clave para conseguir el efecto teraputico que se les demanda. As, partiendo del principio activo y los polmeros, se deben realizar las etapas de pulverizacin, tamizacin, anlisis granulomtrico (para determinar el tamao de partcula) y mezclado, siendo sta una de las etapas ms importantes, antes de someter todo al proceso de compresin.



El desarrollo de una forma farmacutica frecuentemente esta supeditada a exigencias clnicas debe ir precedido del conocimiento de determinadas propiedades :

Fsicas , Qumicas y Biofarmaceuticas

del principio activo y la influencia sobre estas de los excipientes y el proceso tecnolgico.



La caracterizacin de estas propiedades constituye la etapa de pre-formulacion farmacutica necesaria para conseguir tres cualidades fundamentales del medicamento:

ESTABILIDAD , SEGURIDAD Y EFICACIA.



PRE FORMULACION

DE MEDICAMENTOS


MEDICAMENTOS SEGUROS



MEDICAMENTOS EFICACES



MEDICAMENTOS ESTABLESPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS



MEDICAMENTOS ESTABLES


La pre-formulacin implica la realizacin de diferentes estudios destinados a conocer :


a)Pureza..b)Solubilidad.c) Capacidad de absorcin.d)Estabilidad.e)Compatibilidad con excipientes.f) Otras propiedades especificas de la forma

farmacutica.


Adems la preformulacion debe incluir la caracterizacin del perfil biofarmacutico y farmacocinetico de nuevos principios activos en diferentes especies animales. Este tipo de estudios , incluidos tradicionalmente dentro de la investigacin preclinica suministran la informacin necesaria para el correcto diseo de una forma de dosificacin.



BIODISPONIBILIDAD



BIOEQUIVALENCIAPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS



Las formulaciones orales , especialmente comprimidos y cpsulas son las formas farmacuticas mas frecuentemente utilizadas, representando casi un 85% , razn por la cual se dedica mayor atencin al estudio de las formas slidas.


Los estudios de estabilidad constituyen la problemtica mas importante de las formulaciones liquidas y constituyen el 10 %, las restantes formas farmacuticas no superan el 5% y plantean problemticas mas especificas.



Una exigencia fundamental para iniciar los estudios de pre- formulacin es la disponibilidad de tcnicas analticas que renan unas caractersticas adecuadas para la correcta determinacin cuali y cuantitativa del frmaco en la realizacin de los diferentes estudios.



As la mayora de las propiedades fisicoqumicas pueden ser caracterizadas mediante :- Tcnicas espectroscopicas , mientras que otras exigen tcnicas mas especificas y sensibles :- Cromatografa en fase gaseosa , - Cromatografa liquida de alta eficacia,que permitan la determinacin del frmaco en presencia de productos de degradacin o metablicos.



Espectroscopia PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS


Cromatografia de gases y espectrmetro de masas



HPLCPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS


PUREZAUna vez que la estructura qumica de un principio activo es conocida , es necesario establecer su grado de pureza , as como sus posibles variaciones en los distintos lotes de produccin. La mayora de los frmacos contienen cantidades variables de impurezas inorgnicas como cloruros , sulfatos , fosfatos , metales pesados etc. Estos contaminantes proceden habitualmente de las:

MATERIAS PRIMAS , DISOLVENTES UTENSILIOS

empleados en los procesos de obtencin.



PUREZAPara muchos frmacos algunas de estas impurezas son bien conocidas y las farmacopeas incluyen los ensayos para su deteccin y evaluacin as como los limites mximos permitidos para las impurezas mas habituales. La determinacin del agua , aunque no se considera una impureza , resulta esencial por sus implicaciones en la evaluacin de la potencia y la degradacin de numerosos frmacos .



PUREZA


Los residuos de algunos solventes procedentes de distintas etapas en la sntesis , extraccin , purificacin etc. constituyen impurezas cuya concentracin debe ser establecida.Otro tipo de impureza son aquellas constituidas por productos estructuralmente relacionados con el principio activo y que pueden tener diferente procedencia .As puede tratarse de productos intermedios en la sntesis, sustancias procedentes de una extraccin no selectiva o productos de degradacin formados en las ultimas etapas de obtencin del frmaco.



EXCIPIENTS


USP Residual Solvent Class 2 Mixture A standard solution on an Rtx-624 (G43) column.




Los problemas toxicolgicos que han desencadenado algunas impurezas llevaron a los fabricantes a perfeccionar las tcnicas de produccin con el fin de suministrar un producto final de mayor pureza y por tanto de mejor calidad.


Ante un nuevo producto cuyas impurezas no son conocidas debe realizarse un cuidadoso anlisis sobre los mtodos de produccin: Materias primas, Vas de sntesis Productos intermedios a fin de ayudar a establecer las estructuras de los posibles contaminantes.



La presencia de impurezas debe ir seguida de su aislamiento o sntesis para realizar los correspondientes estudios toxicologicos , especialmente ante estructuras qumicas asociadas a algn tipo de actividad.



El estudio de la pureza de materias primas farmacuticas es de un gran inters en la actualidad , debido al registro de numerosos frmacos al amparo de las patentes y por el impulso que estn recibiendo los medicamentos genricos



SOLUBILIDADLa solubilidad de los principios activos constituye un parmetro fisico-quimico fundamental con implicaciones tanto tecnolgicas como biofarmaceuticas.As una baja solubilidad plantea dificultades en la preparacin de formulaciones liquidas, tales como disoluciones orales o inyectables. Por otra parte una baja solubilidad es un factor limitante de la velocidad de disolucin , pudiendo comprometer la absorcin de frmacos administrados por va extravascular.



SOLUBILIDADSoluble contraceptive liquid formulation

This invention provides a convenient process for preparing an oral contraceptive liquid formulation having improved solubility, bioavailability and stability useful as a reference standard.



Perfil pH Solubilidad :La mayora de los frmacos son cidos o bases dbiles que en disolucin acuosa se encuentran parcialmente disociados . As se calcula que aproximadamente , un: 75% de las sustancias activas son bases dbiles , 20% cidos dbiles y 5% restante , molculas de carcter no ionico ,

anfoterico o alcoholes.



Perfil pH Solubilidad :PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS


Perfil pH Solubilidad :

Solubility of repaglinide (g/mL) in different pH buffers with differing percentages of SDS added to the buffer. SDS indicates sodium dodecyl sulfate



Morfologa cristalinaLos principios activos y los excipientes pueden presentarse en estado amorfo o cristalino. La Forma Amorfa se presenta cuando las molculas de una sustancia al estado slido no estn dispuestas de forma regular , sino que presentan una disposicin desordenada y aleatoria , claramente diferenciada en su estructura de las formas cristalinas. Las Formas Cristalinas pueden presentar diferentes disposiciones moleculares en estado slido , dando lugar a diferentes formas polimorficas.



Morfologa cristalinaEstas diferencias en la disposicin molecular de sustancias con la misma composicin qumica se traducen en modificaciones de algunas propiedades tales como:

Solubilidad Punto de fusin Densidad Comportamiento ptico Estabilidad.

que tienen importantes implicaciones tanto en operaciones FARMACOTECNICAS como en aspectos BIOFARMACEUTICOS .Las diferentes propiedades de solubilidad de las formas amorfas y cristalinas pueden resultar de inters para su seleccin cuando la velocidad de disolucin constituye un factor limitante del proceso de absorcin.



Morfologa cristalinaFormula: Magnesium Carbonate

Appearance: White, monoclinic crystal or amor phous powder

CAS No: 53678-75-4

Product features Industrial aqueous Basic Magnesium Carbonat e, its abbreviation Slight Magnesium Carbonat e. Molecular formula is 4MgCO3.Mg(OH)2.8H 2O.White monoclinic crystal or amorphous powder , innocuous, odourless, stable in air. Slightly di ssolvable in water, makes water alkalescence. Light Magnesium Carbonate usually decompos es into H2O, CO2 and Magnesium Oxide at ov er 300Uses:

It may be used as a material for thermal insulation and fire resistance. Asbestos Light Magnesium Carbonate is a fine in sulating material, and may be applied to areas of shipbuilding and boiler manufacture etc, and also applied to manufactu re chemicals for daily service and medicine, such as top grade glasswork, magnesium salts, pigment, paint, fire retardan t coating, printing ink, ceramics, cosmetics, toothpaste etc. Eatable grade Light Magnesium Carbonate may be used as flour additive, and drier, color fixing agent, carrier, and anti-agglomeration

Packaging: Woven bags lined with plastic bag. 20Kg net each

Magnesium Carbonate Light- First ClassQ.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ

Estado de hidratacin :Los frmacos pueden cristalizar incluyendo en sus redes cristalinas molculas de solvatos con una estequiometria fija , dando lugar a molculas solvatadas o hidratadas cuando el solvente es el agua. En trminos generales las formas anhidras presentan una mayor solubilidad que las formas hidratadas.



Estado de hidratacin :La SOLVATACIN es el proceso de asociacin de molculas de un disolvente con molculas o iones de un soluto.

Al disolverse los iones en un solvente, se dispersan y son rodeados por molculas de solvente.

A mayor tamao del ion, ms molculas de solvente son capaces de rodearlo, y ms solvatado se encuentra el ion. SOLVATACIN DE UN ION DE

SODIO CON AGUA



Tamao de partcula :El tamao de partculas de frmacos y excipientes constituye otra propiedad de gran inters , por sus repercusiones en los procesos tecnolgicos y en las caractersticas biofarmaceuticas.Son numerosas las formas farmacuticas que recurren al empleo de partculas slidas finamente divididas como :Polvos , Suspensiones , Aerosoles , Cpsulas ,

Granulados , Comprimidos , etc.



Tamao de partcula :El tamao y su distribucin influye fundamentalmente sobre los siguientes aspectos :

Propiedades Organolepticas. Uniformidad de Contenido. Estabilidad Fsica y Qumica. Propiedades Reologicas. Velocidad de Disolucin. Velocidad de Absorcin.



ABSORBABILIDADLa absorcin de frmacos administrados por va extravascular al estado slido requiere la realizacin de dos procesos consecutivos :

Disolucin del principio activo en los fluidos biolgicos y

Transporte del producto disuelto a travs de las bio- menbranas para alcanzar la circulacin sistmica.



ABSORBABILIDADPara algunos frmacos el proceso de disolucin constituye el factor limitante del proceso de absorcin.Durante la etapa de PRE-FORMULACION deben caracterizarse aquellas propiedades que condicionan el proceso de absorcin de los frmacos en disolucin , as como transporte a travs de membranas biolgicas mediante ensayos in vitro.



ESTABILIDADSe admite que las formulaciones farmacuticas deben presentar un periodo de validez para los frmacos de aproximadamente cinco aos.Durante este tiempo su potencia no debe descender por debajo del 95% bajo las condiciones recomendadas de almacenamiento.Los estudios de PRE-FORMULACION deben encaminarse a la caracterizacin de la estabilidad del producto , as como , caso de ser necesario , al planteamiento de las medidas necesarias para mejorar su estabilidad. Las causas responsables de la alteracin de frmacos pueden ser de origen QUMICO , FSICO O BIOLGICO.



ESTABILIDADLas reacciones qumicas que con mayor frecuencia son responsables de la inestabilidad de frmacos incluyen :

Hidrlisis

Oxidacin

Reduccin

Fotolisis

Descarboxilacion

Polimerizacion



ESTABILIDADLas reacciones de hidrlisis y oxidacin son las que afectan a un mayor numero de principios activos. Ejemplos de hidrlisis tenemos a la Procaina , Cefazolina , Penicilina , Eritromicina.Ejemplos de oxidacin tenemos a la Adrenalina , Vitamina A , Acido Ascrbico , Prednisolona.



Los productos formados como consecuencia de la degradacin de frmacos , aunque en general carecen de actividad farmacolgica ,pueden ser potencialmente txica o dar lugar a alteraciones en las caractersticas organolpticas.Los frmacos o sus formas de dosificacin pueden experimentar alteraciones , de tipo fsico , no asociados por tanto a modificaciones en su estructura qumica que pueden tener implicaciones tanto desde un punto de vista tecnolgico como biofarmacutico.



Los fenmenos de inestabilidad fsica dependientes en su mayora de la forma farmacutica considerada , son numerosos entre estos tenemos :

Alteracin de la estructura cristalina : algunos frmacos al estado slido experimentan transformaciones polimorficas durante las etapas del desarrollo y durante el almacenamiento.

Alteraciones en la homogeneidad de distribucin : se presentan en sistemas multifasicos , como suspensiones , emulsiones , aerosoles. Siendo conocidos los fenmenos tales como la rotura de emulsin , sedimentacin de suspensiones , crecimiento de cristales en pomadas.



Alteraciones en la consistencia o estado de agregacin : afectan a las pomadas y pastas que pueden endurecer con el tiempo dificultando su aplicacin y liberacin .

Precipitacin de frmacos en disolucin .

Alteraciones en el estado de hidratacin : fenmenos de higroscopicidad



INCOMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTESLa adecuada formulacin de una forma de dosificacin depende en gran parte de una cuidadosa seleccin de los excipientes , cuyos principales objetivos son facilitar la administracin del frmaco y protegerlo de su degradacin , promoviendo una adecuada liberacin y biodisponibilidad . Esta seleccin debe ir precedida de los correspondientes estudios que confirmen la ausencia de cualquier tipo de interaccin entre los distintos componentes de la formulacin.En trminos generales los excipientes que suelen plantear mayores problemas de incompatibilidad son los CONSERVANTES , ANTIOXIDANTES , AGENTES SUSPENSORES Y COLORANTES.Una reduccin de la actividad conservadora puede producirse como consecuencia de la formacin de complejos con otros excipientes como emulsificantes , disolventes , viscosantes .



OTRAS PROPIEDADESLos estudios de PRE-FORMULACION suelen incluir la determinacin de otros parmetros como :

La densidad La capacidad de flujo La capacidad de compresin

que estn estrechamente relacionados con las exigencias del proceso tecnolgico necesario para el desarrollo de las formas farmacuticas.Estas propiedades tienen especial importancia cuando el principio activo es el componente mayoritario de la formulacin .



PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSRAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICARAZONES QUE JUSTIFICAN LA FORMULACIN FARMACUTICAPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS SEGUROSNmero de diapositiva 28MEDICAMENTOS EFICACESMEDICAMENTOS EFICACESMEDICAMENTOS EFICACESNmero de diapositiva 32MEDICAMENTOS ESTABLESMEDICAMENTOS ESTABLESPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSBIODISPONIBILIDADBIOEQUIVALENCIAPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSEspectroscopia Cromatografia de gases y espectrmetro de masasHPLCPUREZANmero de diapositiva 47PUREZAPUREZAPUREZAPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSEXCIPIENTSNmero de diapositiva 54PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSPRE FORMULACION DE MEDICAMENTOSSOLUBILIDADSOLUBILIDADPerfil pH Solubilidad :Perfil pH Solubilidad :Perfil pH Solubilidad :Morfologa cristalinaMorfologa cristalinaMorfologa cristalinaEstado de hidratacin :Estado de hidratacin :Tamao de partcula :Tamao de partcula :ABSORBABILIDADABSORBABILIDADESTABILIDADESTABILIDADESTABILIDADNmero de diapositiva 78Nmero de diapositiva 79Nmero de diapositiva 80INCOMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTESOTRAS PROPIEDADES

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