Nivel tóxico

Tmáx

Nivel útil (concentración Mínima efectiva)

Tiempo

[Fár

mac

o] Rango Terapeútico

Curva de evolución de la concentración del fármaco en la sangre despés de su administración

Tiempo de latencia

Vida Media Plasmática (t 1/2)

Tiempo transcurrido en disminuir en un 50% la cantidad total de Fármaco en la sangre.Medida de decaimientoUtilidad clínica: Determinación de la frecuencia de administración deUn fármaco (5 vidas medias).

Lgc

T

T 1/2=Ln 2 / Ke

Ke= C1-C2/t1-t2=pendiente

                                                                                                                                

Distribución: Cinética de Primer Orden

Velocidad de eliminación = Kel x Cantidad de fármaco en el cuerpo

Velocidad de eliminación = CL x Plasma Concentración

Por lo tanto,

Kel x Cantidad = CL x Concentración

Kel = CL/Vd

0.693/t1/2 = CL/Vd

t1/2 = 0.693 x Vd/CL

Relación entre vida media y clearance

Cl=Vd*Ke

T1/2= 0.693/Ke

T1/2=0.693*Vd CL

Clr= Cu*Qu = ml/min Cp

Vd=X/Cp lt o lt/kg

Circulación Enterohepática

Objetivo Terapéutico

Conseguir que el fármaco se encuentre en el organismo a una concentración efectiva osea dentro del rango terapéutico (no tóxica y no bajo el mínimo). Para ello se debe tener en cuenta:

1. Forma de administración (oral , iv, subcutánea, etc).2. Farmacocinética para una dosis (AUC) y dosis múltiples (Cee)3. Tipo de cinética de eliminación del fármaco: de orden cero y de primer orden4. Distribución del fármaco: Modelo de uno o dos compartimento.

Parámetros FarmacocinéticosPara determinar la CEE requerida para la terapia de tratamiento crónicoSe requiere saber los parámetros Farmacocinéticos que son independientes de la dosis de fármaco y sólo dependen de las propiedades intrínseca de las drogas

Parametros Farmacocinéticos

AbsorciónBiodisponibilidad (F)

DistribuciónVolumen de distribución (Vd=Q/Cp)

Excreción-Clearance ([Cu*Qu]/Cp)y vida media (t1/2=0.693/Kel)

Monitoreo de la Farmacocinética

Existen drogas con rango terapeutico estrecho.

Ej: 2 a tres veces la diferencia de concentración entre la Dosis efectiva y la dosis tóxica. POR LO TANTO LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS REQUIEREN SER MONITOREADAS EN LOS PACIENTESEj: Digoxina, teofilina, lidocaina, ciclosporina anticonvulsionantes.

Dosis de mantención Vel adm=Vel elim

Dosing rate= Cp(target)*Cl/F

Efecto de la frecuencia de administracion del farmaco

Tipos de Cinetica

Cinetica de orden cero:

dC/dt= - K

Cinetica de primer orden

dC/dt=-CK

Farmacocinética

ABSORCIONBiODISPONIBILIDADDosis de administración AUC

Efecto de la velocidad de absorcion sobre la concetracion plasmaticaDel farmaco

Discutir AUCPick de la curva

Parámetro que mide la extensión de la absorción: Biodisponibilidad

Biodisponibilidad (F): fracción o porcentaje de droga administrada que Llega al plasma.

Importante parámetro para determinar la dosis de administración.Ej: si la biodisponiblidad de una droga es 0.1 esto implica dar una dosis Oral 10 veces mayor que el valor dentro del rango terapeutico.

F=C(oral)/C(iv)

Curva de evolución de la concentración plasmática de un fármaco después de su administración oral una sola dosis

Cambios en la Absorción

Absorción

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 10 15 20

TIME (hours)

Pla

sma

con

cen

trat

ion Ka/Ke=10

Ka/Ke=0.1

Ka/Ke=0.01

Ka/Ke=1

Tiempo

DISTRIBUCIONModelo de un CompartimentoModelo de dos CompartimentosVolumen de distribución

              

                                                                                                                                

Módelo de un Compartimento

              

                                                                                                                                

MODELO DE DOS COMPARTIMENTOS

              

                                     

              

                                                                                                                                

Cinética de una droga que se distribuye en dos Compartimentos

A partir de información como el Vd podemos determinar la cantidad de droga a administrarEj:Si una droga tiene u volumen de distribución de 50 lt y su concentración efectiva es de 5ug/lt en el plasma. ¿Que cantidad de droga se debe administrar al paciente para alcanzar la concentración plasmática efectiva?Vd=Q/Cp

IMPORTANTE:El número de compartimentos de distribución de la droga.Dos compartimentos:Vd=Q/Cp(d)Vd= Dosis/ Concentracion al punto D

ELIMINACIONVelocidad de eliminación (vida media)Clearance

Eliminación

Importante los parámetros: velocidad de eliminación, constante de eliminacion, clearance, vida media

Velocidad de eliminación determinada finalmente por la Vida media

Proyección para determinar Cee: es el clearance

Clr= Cu*Qu = ml/min Cp

Cinética de Primer Orden: La velocidad de eliminación de una droga depende de su concentración.

dC/dt=-k*C(t)

C(t)=C(0)ekt

K=tiempo

lnC(t)=lnC(0)-kt

Vida media: Es el tiempo que debe transcurrir para que una concentración determinada de fármaco alcance la mitad de la concentración

T1/2=0.693/kel

Vida Media

t 1/2=0.693*kel= 0.693Vd/Cl

Clearance, Volumen de distribución y Velocidad de Eliminación

Cinética de orden Cero: La velocidad es constante.Ej: etanol : 4mm/lt/hr

dC/dt=-k k=mg/min

Cinética de saturación o de orden cero

              

                                                                                                                                                                                                                            

Concentración en el Estado-Estable Cee

Velocidad de administración=Velocidad de eliminación

En el estado estable:Dosis (velocidad de administración)=Clearance*Cp

IN

OUT

Flujo sanguíneo = Q

CA CV

Sangre

Sangre

ELIMINADO

Velocidad de eliminación = QCA – QCV = Q(CA-CV)

Clearance hepático= Q(CA-CV)/CA = Q x EF

Clearance renal= Ux•V/Px

Clearance = CLhígado + CLrinón + CLpulmón + CLx

•

ConcenConcentracióntración and Ef and Efectoecto vs. vs. TiTieemmpopo

0

2

4

6

8

10

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25

0

2

4

6

8

10

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25

Conc./ Conc./ AmountAmount

EffectEffect[% of E[% of EMAXMAX]]

TimeTime

Central Central CompartmentCompartment

Peripheral Peripheral CompartmentCompartment

Effect CompartmentEffect Compartment

EffectEffect

Non-Steady StateNon-Steady State

Velocidad constante de administración (i.v.)

Aministración oral v/s Intravenosa

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30

Time

Pla

sma

Co

nce

ntr

atio

n

Repeated doses –Maintenance dose

Therapeutic level

Single dose – Loading dose

TherapeuticTherapeuticRangeRange

Repeated Drug Dosing to Maintain SS LevelsRepeated Drug Dosing to Maintain SS LevelsWithin a Therapeutic RangeWithin a Therapeutic Range

•Lower limit set by the drug level giving perhaps 50% of the maximum therapeutic effect.

•The upper limit is defined by toxicity NOT therapeutic effect and is the level causing toxicity in <5-10% patients.

Múltiple dosis

• Administración continua de una droga, al comienzo aumenta rápido y después el aumento es más suave hasta alcanzar el plateu

Velocidad de administración= velocidad de eliminación.

Se alcanza el estado estable En el estado estable

Dosis (Velocidad de administración) = clearance x Concentración plasmática blanco.

Concentration due to a single dose

Concentration due to repeated doses

The time to reach steady state is ~4 t1/2’s

Parámetros farmacocinéticos

• Volume of distribution Vd = DOSE / C0

• Plasma clearance Cl = Kel .Vd

• plasma half-life t1/2 = 0.693 / Kel

• Bioavailability (AUC)x / (AUC)iv