citocinas(interleu5)
TRANSCRIPT
Citocinas.
* Alfredo Prieto, * Marco Jondee, * Leticia Muñoz, *Esperanza Perucha, * ‡
Melchor Alvarez-Mon.
* Departamento de Medicina, Universidad de Alcalá
‡ Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario
“Príncipe de Asturias” Universidad de Alcalá
Las citocinas son factores solubles no antígeno específicos que son producidos
mayoritariamente por leucocitos e intervienen en la regulación de las células del sistema
inmune y los procesos inflamatorios. Estas moléculas están implicadas en las respuestas
frente a agentes infecciosos, pero en ocasiones pueden ser responsables de procesos
patológicos. Las citocinas incluyen a las interleucinas (IL), linfocinas, interferones,
monocinas y quimiocinas. Las quimiocinas son proteínas implicadas en la atracción
específica de los leucocitos hacia tejidos en donde se está produciendo un proceso
inflamatorio y son tratadas en otro capítulo de esta obra.
Las citocinas son polipéptidos o glicoproteínas con un peso molecular menor de 30 kDa,
aunque algunas pueden formar oligómeros de mayor peso molecular. La clonación de los
genes de estas citocinas ha permitido su producción en masa y actualmente está siendo
explorada la utilidad terapéutica de la administración de citocinas o moléculas
antagonistas (anticuerpos anticitocina, receptores solubles) en enfermedades infecciosas,
tumorales o autoinmunes.
Las citocinas ejercen su función actuando sobre receptores específicos de membrana y
contribuyen a la activación, blastogénesis y/o diferenciación en células efectoras,
regulando también otros procesos como la apoptosis, adquisición de capacidad citotóxica
y la recirculación de los leucocitos.
Los efectos y la síntesis de las citocinas no se limitan al sistema inmune, ya que se ha
observado que estas moléculas pueden regular la función de las células de otros órganos y
tejidos. Por otro lado, el estado funcional de las células del sistema inmune es modulado
por moléculas aparentemente propias de otros sistemas tales como el sistema nervioso o
el endocrino (1), sugiriendo la integración global de todos ellos dentro del organismo.
Las citocinas originariamente se definieron por las actividades biológicas que eran
capaces de promover en distintos ensayos in vitro. Con posterioridad estas diversas
actividades se fueron asociando a una determinada citocina a medida que fue
conociéndose su secuencia de aminoácidos. Sólo en algunos casos, se ha mantenido la
denominación original, como por ejemplo, interferones (IFN) o factores estimuladores de
colonias (CSF), debido a la unanimidad y universalidad de su empleo (Tabla 1).
Características genéricas de las citocinas
Las citocinas presentan una serie de características funcionales comunes que son
mostradas en la Tabla 2: 1) La secreción de citocinas es un suceso breve y autolimitado.
En general no se almacenan en la célula, y su síntesis se inicia por una nueva
transcripción génica de corta duración. La síntesis de citocinas es por tanto un proceso
transitorio. 2) El radio de acción de las citocinas es corto, siendo su modo de acción
autocrino, yuxtacrino o paracrino. 3) Las citocinas producen sus efectos uniéndose a
receptores específicos de alta afinidad alterando en las células diana los patrones de
expresión génica. 4) Muchos tipos individuales de citocinas, pueden producirse por
diversos tipos celulares. Por ello, se tiende cada vez más a denominar a estas moléculas
como citocinas, en vez de linfocinas o monocinas. 5) Sus acciones se solapan ya que son
realizadas por varios tipos de citocinas diferentes. 6) Es usual que un tipo de citocina
influya sobre la síntesis de otro, produciéndose cascadas en las que una segunda o una
tercera citocina, puede mediar las mismas acciones biológicas de la primera, o
suprimirlas. Esta propiedad de aumentar o suprimir la producción de otras citocinas,
proporciona un mecanismo regulador muy importante para las respuestas inmunes. 7) A
menudo, dos citocinas pueden tener un efecto sinérgico, aunque también en ocasiones
distintas citocinas tienen efectos antagónicos. 8) Las citocinas son moléculas
pleiotrópicas, es decir actúan sobre diferentes tipos de células induciendo sobre ellas
efectos variados. En muchos casos, una citocina puede interaccionar con diferentes tipos
celulares que expresan receptores para ella. 9) Una única célula presenta receptores para
múltiples citocinas. 10) La unión de una citocina a su receptor altera la expresión de
receptores tanto para la propia citocina como para otras.
Las interacciones de los efectos de las distintas citocinas sobre las células inmunes
determinan que una mezcla de dos citocinas pueda tener acciones cuantitativa y
cualitativamente diferentes de las que tendrían ambas citocinas por separado. Por esta
razón, en condiciones naturales, las citocinas ejercen sus acciones biológicas en presencia
de otras citocinas y su acción biológica refleja las interacciones sinérgicas o antagónicas
entre las distintas citocinas a las que está expuesta la célula diana. Debido a estos hechos,
los distintos tipos celulares pueden activarse de forma diferencial en un ambiente que
presenta una misma combinación de citocinas.
Las familias estructurales de citocinas y de sus receptores
La clasificación de las citocinas de acuerdo a su estructura y a la estructura de sus
receptores se muestra en la Tabla 3. Los receptores de citocinas están formados por varias
cadenas que a su vez están formadas por varios dominios. Se distinguen varias familias de
receptores para citocinas, la mayoría de ellos pertenecen a la superfamilia de receptores
de citocinas que contienen un dominio característico de unión al ligando que se denomina
dominio hemopoyetina. Los receptores de esta superfamilia están formados por un
componente específico que se une a una citocina específica y otro componente común a
varios receptores que es capaz de transducir las señales de una familia de citocinas.
Dentro de esta superfamilia, se distinguen tres familias: la del receptor de IL-2, la del
receptor de GM-CSF y la del receptor de IL-6. Los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-
9,IL-13 e IL-15 pertenecen a la primera familia y están formados por un componente
especifico de cada uno y una cadena compartida por todos y encargada de transducir la
señal de ocupación del receptor. (2).. En la mayoría de los casos el componente específico
es un monómero, sin embargo en el receptor para la IL-2 esta formado por 2 cadenas y
que se unen a la IL-2 con distinta afinidad. La segunda familia incluye los receptores
de IL-3, IL-5 y GM-CSF que comparten una cadena común que transduce la señal de
ocupación, las citocinas de esta familia se unen a cadenas específicas de sus receptores.
La tercera familia incluye los receptores de IL-6 e IL-11 que comparten una subunidad
común, la cadena gp130.
Los dos receptores de IL-1, IL-1RI, IL-1RII están formados por dominios de la
superfamilia de las inmunoglobulinas, el receptor de la IL-18 comparte cadenas que
forman parte del receptor de IL-1. Los interferones también se unen a un dominio
especifico de su receptor. Los receptores de TNF y TNF forman parte de la familia del
receptor de TNF. Algunos de los miembros de esta familia de receptores como CD27,
CD30, CD40, y FasL tienen ligandos que no son moléculas solubles sino proteínas de
membrana.
Papel de las citocinas en la determinación del tipo de respuesta inmune.
Las citocinas TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IFN e IFN son mediadoras de la inmunidad
natural y del reclutamiento linfocitario necesario para la respuesta inmune específica. Las
respuestas inmunes específicas requieren de la activación y proliferación de los linfocitos
T que son estimuladas por la IL-2 y la IL-15. Las respuestas inmunes específicas se han
dividido clásicamente en función de los mecanismos efectores implicados en respuestas
mediadas por células y en respuestas humorales. Las citocinas participan en la
determinación de estos dos tipos de respuesta inmune (tabla 4). Las respuestas mediadas
por células requieren que los linfocitos CD4 proinflamatorios estimulen el crecimiento y
la diferenciación de linfocitos T citotóxicos, así como la activación de los macrófagos. La
acción proinflamatoria de estos linfocitos es estimulada por la producción de las citocinas
IL-12, IL-16, IFN y TNF. En las respuestas mediadas por anticuerpos los linfocitos T
CD4 cooperan con los linfocitos B estimulando su proliferación y diferenciación hacia
células productoras de inmunoglobulinas. La acción cooperadora de los linfocitos CD4 es
estimulada por las citocinas IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 y IL-14.
Mosmann y cols. demostraron que los clones de células T cooperadoras de los ratones
podían ser divididos en dos tipos, definidos por distintos patrones de producción de
citocinas (3). Los linfocitos T cooperadores de tipo1 (Th1) producirían IL-2, IFN y
TNF y serían por tanto los responsables de la promoción de las respuestas celulares que
pasaron a denominarse respuestas inmunes de tipo 1.
Los linfocitos T cooperadores de tipo 2 (Th2) producirían IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 y IL-13
y serian los responsables de la cooperación con las células B en las respuestas humorales,
que pasaron a denominarse respuestas inmunes de tipo 2 (4).
La existencia de una división dicotómica entre los linfocitos Th humanos es objeto de
controversia. Los estudios de los patrones de secreción de citocinas en células
individuales han demostrado que en los linfocitos humanos, sólo un pequeño porcentaje
de los linfocitos encaja en las categorías Th1 y Th2 (5). La mayoría de los linfocitos T
cooperadores humanos presenta patrones de secreción de citocinas que combinan la
secreción de algunas citocinas tipo 1 con la de otras tipo 2; por ejemplo la IL-10, una
citocina Th2 por excelencia, es producida tanto por linfocitos T productores de IL-4,
como por los productores de IFN (6). Es un hecho generalmente admitido que las
células T que secretan IL-4 no secretan IFN y viceversa, pero también es cierto que en
los linfocitos Th humanos existen células que secretan cualquiera de las combinaciones
del resto de citocinas según patrones de asociación aleatorios (7). Por tanto, podemos
concluir que aunque existen respuestas inmunes de tipo1 y de tipo 2, éstas no se basan (al
menos en la especie humana) en el predominio de clones de Th1 o Th2, sino en el
predominio de clones productores de IL-4 o IFN. Actualmente el concepto ha
evolucionado y al referirse a linfocitos humanos se denomina Th1 a los linfocitos
productores de IFN y Th2 a los productores de IL-4.
En la tabla 5 se muestran los factores que influyen en la diferenciación de los linfocitos T
cooperadores hacia la producción de IL-4 o IFN. Es destacable el papel de la IL-12 y la
IL-4 en este proceso. La IL-12 producida por los macrófagos actúa sobre los linfocitos Th
en los que activa tres factores de transcripción Stat1, Stat3 y Stat4 que favorecen su
diferenciación en linfocitos T productores de IFN, que aumentarán la actividad
microbicida de los macrófagos. El desarrollo de las células productoras de IL-4 es
inducido por la IL-4. Su señal es transducida por el factor de transcripción Stat 6 que se
une a la región promotora de la expresión del gen de la IL-4. El tipo de células
presentadoras de antígeno también influye en la regulación de la expresión de los genes
de IFN e IL-4. Las células dendríticas y los macrófagos (que producen IL-12 y no IL-4)
estimulan preferentemente el desarrollo de linfocitos T productores de IFN mientras que
las células B (que producen IL-4 y no IL-12) inducen la diferenciación de los linfocitos
Th hacia la producción de IL-4. En conclusión los estímulos inmunológicos que activan a
los macrófagos o a las células dendríticas inducen respuestas inmunes de tipo Th1
mientras que los antígenos que son captados por las Inmunoglobulinas de superficie de las
células B inducen respuestas de tipo Th2.
Las respuestas inmunes dominadas por IFN (Th1) estimulan a los macrófagos
aumentando su potencial fagocítico microbicida y también favorecen la producción de
anticuerpos de los isotipos IgG1 e IgG3 que son los de mayor capacidad para la
activación del complemento y mayor afinidad por los receptores Fc de las células
fagocíticas. Las respuestas Th1 favorecen la opsonización, la fagocitosis y la presentación
antigénica por células fagocíticas. Por tanto estas respuestas Th1 están asociadas a
activación de macrófagos, inflamación y daño tisular y son esenciales en la defensa frente
a bacterias intracelulares como Mycobacteria.
Las respuestas dominadas por IL-4 (Th2) inducen la producción de niveles elevados de
IgM y también de isotipos de IgG que no fijan complemento como IgG4. También
favorecen el cambio de isotipo hacia la producción de IgE y la activación de eosinófilos,
basófilos y mastocitos que son las células efectoras con receptores de alta afinidad para
IgE. Estos mecanismos son importantes en las respuestas inmunes frente a helmintos y en
las reacciones alérgicas. Las respuestas Th2 antagonizan los efectos proinflamatorios de
IFN sobre los macrófagos por lo que suprimen tanto las reacciones inflamatorias agudas
como las crónicas.
La heterogeneidad de los patrones de producción de citocinas por los linfocitos Th
también se refleja en sus patrones de expresión de receptores de quimiocinas. Se ha
demostrado en modelos murinos, que la expresión de CCR3 y su interacción con la
eotaxina sobre linfocitos T de sangre periférica identifica una pequeña población de
células productoras de IL-4 con capacidad de expansión in vitro, indicando una
polarización de respuesta inmune hacia la producción de IL-4 (8). De este modo la
eotaxina y su receptor CCR3 se implican no sólo en la atracción de basófilos y
eosinófilos sino también en la de los linfocitos T productores de IL-4 que estimulan las
respuestas inmunes mediadas por basófilos y eosinófilos.
Finalmente, la acción reguladora de las citocinas sobre las respuestas inmunes también
puede ser negativa. Existen citocinas inhibidoras como TGF y IL-1Ra, así como formas
solubles de los receptores, que inhiben específicamente la acción de las citocinas a las que
se unen. Los linfocitos productores de TGF responsables de la inhibición de las respuestas
inmunes y de la inducción de tolerancia se han denominado como TH3 para resaltar su
importancia en la regulación del sistema inmune. Asimismo se producen relaciones de
antagonismo reciproco, las citocinas IL-4 e IL-10 inhiben los efectos de IL-12 e IFN ,
que a su vez inhiben los efectos de las primeras.
A continuación se exponen con más detalle los efectos de las citocinas sobre la regulación
del sistema inmune. Las células productoras de cada citocina se muestran en la Tabla 6.
En la Tabla 7 se muestran las células diana de cada citocina así como sus efectos más
importantes.
I. Citocinas mediadoras de inmunidad natural.
Son aquellas que protegen frente a la infección viral (interferones de tipo I, MIP 1-,
RANTES) y las que inician las reacciones inflamatorias que defienden frente a las
infecciones bacterianas (IL-15, TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-18).
Los Interferones de tipo I (IFN), se sintetizan en respuesta a la infección vírica e
incluyen dos grupos serológicamente distintos de proteínas, denominados y . Los
interferones o leucocitarios son producidos preferentemente por fagocitos
mononucleares. Los interferones o fibroblastoideos son producidos preferentemente
por fibroblastos. Ambos interferones interaccionan con un mismo receptor. Sus
principales acciones biológicas son la inhibición de la replicación viral mediante la
inducción en las células diana de un estado de resistencia a la infección viral y la
inhibición de la proliferación celular. Los interferones aumentan el potencial lítico de las
células NK y de los monocitos. También aumentan la expresión de moléculas clase I e
inhiben la expresión de moléculas de clase II (tabla 7).
La interleucina 15 (IL-15), estimula la generación y proliferación de linfocitos T
citotóxicos. Sus efectos se solapan con los de la IL-2, su receptor comparte la cadena
con el receptor de IL-2. Sin embargo es mayoritariamente producida por monocitos y
fibroblastos. En los últimos tiempos se ha resaltado su participación como factor
proinflamatorio en la sinovitis asociada a la artritis reumatoide. En experimentos in vitro
la IL-15 activa linfocitos T sinoviales que a su vez inducen la producción de TNF por
macrófagos sinoviales. Esto supone que la IL-15 producida en la sinovial puede reclutar y
activar a los linfocitos T sinoviales que una vez activados amplifican la inflamación
mediante la activación de monocitos que producen grandes cantidades de TNF. De este
modo la IL-15 tiene un papel central en la regulación de la inflamación sinovial y podría
ser un factor primordial en su perpetuación. La interleucina 15 se detecta en los agregados
de linfocitos de la membrana sinovial inflamada, su expresión se correlaciona con los
niveles de TNF en liquido sinovial y disminuye con el tratamiento inmunosupresor. Por
todo lo anterior los anticuerpos anti-TNF o antiIL-15 tienen un gran potencial
terapéutico en el tratamiento de las sinovitis de etiología autoinmune.
El factor de necrosis tumoral (TNF), es una proteína que existe en una forma libre
y también como molécula de membrana. El TNF es producido por células T activadas,
mastocitos y macrófagos tras estimulación por endotoxinas bacterianas, factor
estimulador de colonias de macrófago (M-CSF), IFN IL-2 ó IL-15. El TNF fue
descrito como factor tóxico para algunas células en cultivo, y causante de necrosis
hemorrágica de tumores in vivo. El TNF es el principal mediador de la respuesta inmune
frente a bacterias Gram negativas y que el estímulo más potente para su producción son
los lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Después de la actuación por LPS, el IFN
regularía positivamente su síntesis.
El TNF ejerce numerosos efectos in vivo que son muy dependientes de su
concentración. A concentraciones bajas el TNF actúa localmente como un mediador
paracrino que provoca aumento de la adhesividad de las células endoteliales de los vasos,
activación leucocitaria y estimulación de la producción de IL-1, IL-6 e IL-8 en los
fagocitos mononucleares. También coestimula la activación de linfocitos T y B. En
células del endotelio vascular y fibroblastos, estimula la producción de CSFs y aumenta la
expresión de moléculas del MHC de clase I. Cuando las cantidades de TNF son
mayores, éste actúa de modo endocrino y provoca acciones sistémicas: estimula la
producción de reactantes de fase aguda por el hígado y la producción de IL-1 e IL-6 en
células del endotelio vascular; activa el sistema de coagulación e induce fiebre; suprime la
proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas de la médula ósea y contribuye
a la inducción del estado caquéctico. En las sepsis por bacterias Gram negativas se
producen grandes cantidades de TNFlas concentraciones extremadamente elevadas de
TNF deprimen la contractilidad del miocardio con la consiguiente reducción de la
perfusión tisular, relajan el tono del músculo liso vascular, contribuyendo a la
disminución de la presión sanguínea y provocan coagulación intravascular diseminada.
Sobre los monocitos el TNF induce un aumento de la expresión de moléculas de clase I
del MHC y liberación de IL-1, cuyas propiedades biológicas se solapan a las del TNF.
Los linfocitos T en reposo carecen de receptores para TNF, que aparecen tras su
estimulación antigénica. Sobre las células T activadas el TNF incrementa el número de
receptores para la IL-2, aumenta la proliferación y la producción de IFN inducidas por la
IL-2. Los linfocitos T activados secretan simultáneamente TNF e IFN. También los
linfocitos B producen TNF cuando son activados por el antígeno (10). En presencia de
IL-2, el TNF incrementa la expresión de receptores para IL-2 en células NK y LAK, así
como su actividad citotóxica. Parece probable la existencia de algún lazo de regulación
autocrino, ya que las células NK son capaces de producir TNF.
La Interleucina 1 (IL-1), ejerce una amplia gama de efectos en una extensa variedad de
células (Tablas 6 y 7). Las diferentes actividades de la IL-1 son el resultado de los efectos
de dos proteínas diferentes (IL-1e IL-1) (11). A pesar de tener menos de un 30% de
homología en su secuencia aminoacídica, ambas moléculas se unen a dos receptores muy
similares entre sí: IL-1RI (CDw121a) e IL-1RII (CDw121b) y tienen similares
actividades biológicas (12). La IL-1 es segregada por muchos tipos de células (Tabla 6),
tras su estimulación por diferentes señales activadoras. Los monocitos y los macrófagos
secretan IL-1 en respuesta a productos bacterianos tales como endotoxinas,
inmunocomplejos, fragmentos moleculares de degradación del complemento, en
particular C5a, y citocinas, como el M-CSF, el TNF y el IFN. Los receptores para la
IL-1 se encuentran en diversos tipos celulares (tabla 7).
La IL-1 en bajas concentraciones tiene funciones inmunoreguladoras a nivel local
actuando como coestímulo para la activación de las células T, incrementando la
proliferación de los linfocitos CD4 y el crecimiento y la diferenciación de células B.
Además induce el aumento de su propia síntesis y la producción de otras citocinas, tales
como IL-6 e IL8 por monocitos y células endoteliales, IL-6 por los fibroblastos o la IL-2
por células T, y estimula la expresión de receptores de citocinas en diferentes tipos
celulares, incluyendo células hematopoyéticas y células T. La IL-1 durante la activación
del linfocito B, actúa sinérgicamente con otras linfocinas, favoreciendo su progresión en
el ciclo celular. También actúa sobre las células endoteliales promoviendo la coagulación
y la adhesión linfocitaria.
A concentraciones mayores la IL-1 ejerce una acción endocrina y provoca, a nivel
sistémico, algunos de los efectos que produce el TNF: fiebre, síntesis de proteínas de
fase aguda y caquexia. Por otro lado, tiene efectos diferentes a los del TNFya que no
produce daño tisular por sí misma y no es letal, tampoco causa necrosis hemorrágica de
tumores, ni lisa células tumorales in vitro. Tampoco incrementa la expresión de moléculas
del MHC ni inhibe el crecimiento de las células hematopoyéticas de médula ósea sino que
potencia las acciones de los CSF sobre estas células. Finalmente, la acción IL-1 es más
potente que la del TNF como coestimulador de las respuestas de los linfocitos T. La IL-
18 presenta acción proinflamatoria y muchas similitudes con la IL-1.
La interleucina 6 (IL-6), es una glicoproteína producida por diversos tipos celulares
(Tabla 6) tras su activación por virus, IL-1 o TNF. El receptor de IL-6, CD126, está
presente en las células T en fase quiescente, y su expresión no aumenta tras la
estimulación antigénica (13). Por el contrario, las células B en reposo carecen de
receptores para la IL-6, adquiriéndolos después de su activación. La IL-6 favorece la
diferenciación de células B humanas, sobre las células B in vitro aumenta la síntesis y
secreción de Igs sin estimular cambios en el isotipo de las Igs producidas (13). La IL-6
precisa de la IL-2, aunque sea en cantidades mínimas, para ejercer su acción favorecedora
de la diferenciación. La IL-6 actúa como coestimulador de la activación de las células T y
de los timocitos. También actúa sobre los hepatocitos, estimulando la síntesis de
diferentes proteínas plasmáticas, como el fibrinógeno, que contribuyen a la respuesta
inflamatoria de fase aguda.
La interleucina 8 (IL-8), es un miembro de la familia de las quimiocinas y es
producida por una amplia variedad de células (Tabla 6), tras su estimulación con
diferentes señales que incluyen a la IL-1, TNF, endotoxina y diferentes virus; también es
producida por las plaquetas. Los receptores para la IL-8 IL-8R se encuentran en diversos
tipos celulares 7). Esta quimiocina ejerce un papel primordial en la iniciación de la
respuesta inflamatoria al promover la quimiotaxis y posterior degranulación de los
neutrófilos. Además, desarrolla una acción quimiotáctica sobre otras células entre las que
se encuentran los linfocitos T y los basófilos. Sobre estos últimos estimula la liberación de
histamina. Algunas de las acciones proinflamatorias del TNF y la IL-1 son mediadas por
la secreción de IL-8, que por tanto actúa como un mediador secundario de los procesos
inflamatorios. Dentro de las quimiocinas de la familia podemos destacar MIP-1 que
es un factor quimiotáctico para monocitos, eosinófilos, células B y NK. MIP-1 es un
mediador importante en la inflamación inducida por virus (12). RANTES es otro
miembro de esta familia que es quimiotáctico para células T memoria y eosinófilos.
II. Citocinas que regulan la activación y la diferenciación linfocitaria T
Son producidas principalmente por linfocitos activados por el antígeno. Promueven tanto
las respuestas humorales como las mediadas por contacto celular directo.
La interleucina 2 (IL-2), es capaz de mantener el crecimiento de los linfocitos T en
cultivo y es producida exclusivamente por células T y NK. El receptor de alta afinidad
está formado por tres cadenas () y ejerce su acción por activación de una tirosina
quinasa lck dependiente de las cadenas y (14). Los linfocitos T y B así como los
macrófagos en reposo expresan pequeñas cantidades de receptores de afinidad baja () y
las células NK los presentan de afinidad intermedia (). Las células T y B al activarse
expresan un gran número de moléculas de la cadena que se traduce en la formación de
mayor número de receptores de alta () y de baja afinidad().La actividad biológica de
la IL-2 es esencial en la regulación de la proliferación de los linfocitos T, en los que
induce la síntesis de TNF, IFN entre otras citocinas. Activa a los precursores
citotóxicos de las células NK, así mismo promueve el crecimiento de las células NK e
incrementa su potencial lítico. También promueve el crecimiento de las células B, y
estimula su diferenciación a células productoras y secretoras de Igs.
III. Citocinas promotoras de respuestas de anticuerpos
La interleucina 4 (IL-4), es producida por linfocitos CD4+ activados, mastocitos
activados y macrófagos. Se han detectado sus receptores CD124 en los linfocitos T, en los
linfocitos B, en los macrófagos y en otras células no pertenecientes al sistema inmune,
tales como fibroblastos, hepatocitos, células hematopoyéticas, etc. La IL-4 actúa sobre los
linfocitos B en reposo modulando el efecto de activación subsiguiente a la interacción con
el antígeno, pero no induce proliferación. También aumenta la expresión de moléculas del
MHC de clase II, CD23 y CD40. Por otro lado, el aumento en la expresión de CD23
inducido por IL-4 puede inhibirse por IFN (15). También, induce el cambio de isotipo
de Ig hacia la producción de IgE. La IL-4 antagoniza varios de los efectos de la IL-2 en
los linfocitos B. Sobre los macrófagos inhibe la expresión de los tres tipos de receptores
para la región Fc de la IgG y bloquea la producción de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF. Sobre
los linfocitos T activados inhibe la producción de IFNaumenta la capacidad lítica de
los CTLs. y sobre las células NK induce proliferación y actividad LAK, pero antagoniza
los efectos de IL-2.
La interleucina 5 (IL-5), es una glicoproteína producida exclusivamente por linfocitos T
activados. La IL-5 estimula el crecimiento y la diferenciación de los eosinófilos y
promueve su activación, que es necesaria para la respuesta inmune frente a parásitos (16).
Tiene actividad como factor de diferenciación de células B promoviendo la síntesis de
inmunoglobulinas, especialmente la de IgA.
La interleucina 10 (IL-10), es una proteína producida por linfocitos T, B y monocitos
activados. Tiene efectos inmunosupresores y anti-inflamatorios. A través de la inhibición
de la acción coestimuladora de macrófagos inhibe la proliferación y síntesis de citocinas
en linfocitos T. En los macrófagos inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias como la
IL-1, la IL-6, la IL-8, y el TNF y aumenta la producción de un agente anti-inflamatorio,
el factor antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) (17). El virus de Epstein Barr contiene
un gen que presenta una gran similitud con el gen de la IL-10, se piensa que de este modo
el virus estimula la proliferación de las células B infectadas por él e inhibe las respuestas
inmunes mediadas por linfocitos T contra las células B infectadas.
La interleucina 13 (IL-13) tiene una acción coestimuladora sobre las células B y de
modo similar a la interleucina 4 induce el cambio de isotipo hacia la producción de IgE.
Por otro lado inhibe en los monocitos la síntesis de citocinas inducida por LPS.
La interleucina 14 (IL-14) es producida por las células foliculares dentríticas y linfocitos
T activados. Esta citocina parece jugar un importante papel en el desarrollo de las células
B memoria, aumenta la proliferación de las células B activadas y disminuye su síntesis de
inmunoglobulinas.
IV. Citocinas proinflamatorias
Estas citocinas son producidas por linfocitos T proinflamatorios activados por el
antígeno y sirven para activar las funciones de células efectoras que participan en la fase
efectora de las respuestas inmunes mediadas por células. Aunque la interleucina 15 tiene
también efectos proinflamatorios es fundamentalmente producida por monocitos por lo
que no es incluida en este apartado.
La interleucina 12 (IL-12) tiene efectos que son recíprocos a los de la interleucina 10 y
actúa de modo sinérgico con la interleucina 2 para inducir la producción de IFNen
linfocitos T y células NK. Sus niveles correlacionan con la actividad clínica de la
enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple y son normalizados por la terapia con
ciclofosfamida.
El Interferón (IFN), es una glicoproteína secretada por los linfocitos T
proinflamatorios y por las células NK. Es el principal factor activador de macrófagos en
los que estimula la producción de IL-1 y TNF, aumenta su capacidad lítica e induce la
expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase I y II del MHC con lo que
aumenta la presentación antigénica y la activación de linfocitos CD4+ y CD8+. El IFN
tiene un efecto protector contra infecciones parasitarias y otros patógenos intracelulares y
puede contribuir a muchos de los efectos tóxicos de las endotoxinas bacterianas (18).
También regula positivamente la capacidad citotóxica de los linfocitos T y de las células
NK promoviendo su activación y maduración. Así mismo, actúa sobre los linfocitos B
inhibiendo su proliferación y favoreciendo su diferenciación hacia células productoras de
isotipos IgG2a o IgG3. El IFN activa los neutrófilos y las células endoteliales,
promoviendo la adhesión e infiltración linfocitaria.
El Factor de Necrosis Tumoral (TNF es una glicoproteína que presenta un 30% de
homología en su secuencia de aminoácidos con el TNF. El TNF es producido por los
linfocitos T activados y por algunas líneas linfoblastoideas de linfocitos B (19). El TNF
y el TNF comparten los mismos receptores y en consecuencia sus actividades
biológicas.
V Citocinas con efecto supresor de las respuestas inmunes
El factor transformante de crecimiento beta (TGF), es un polipéptido que induce en
células no neoplásicas un crecimiento no suprimible por contacto. El TGF es producido
por casi todos los tipos celulares, los fagocitos mononucleares activados por LPS y los
linfocitos B y T activados por antígenos. Inhibe el crecimiento de muchos tipos celulares
y estimula el crecimiento de otros. Aumenta la proliferación de los fibroblastos y la
síntesis del colágeno Así, en linfocitos T y B inhibe la proliferación dependiente de IL-2 y
en los linfocitos B, la secreción de Igs inducida por la IL-2 (20). También inhibe la
activación de los macrófagos y de los linfocitos citotóxicos. Su efecto como anticitocina
dota de función supresora a los linfocitos T que lo sintetizan. Favorece la diferenciación
de las células B hacia células productoras de IgA. Los linfocitos productores de TGF
tienen efectos supresores de la respuesta inmune y parece que son especialmente
importantes en la inducción de tolerancia por vía oral, ya que estos linfocitos son
especialmente abundantes en el sistema linfoide asociado a mucosas y tracto
gastrointestinal.
El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) es estructuralmente homólogo a IL-1 y se
une a sus receptores pero no transduce señal por lo que bloquea la acción de la IL-1.
Los receptores solubles de las citocinas son formas truncadas de los receptores de
membrana a las que les faltan los dominios transmembrana e intracitoplásmico. Pueden
liberarse por rotura proteolítica de receptores transmembrana o bien por síntesis de
RNAm que han sido procesados y sólo contienen la secuencia que codifica la región
extracelular del receptor. Pueden ejercer una función inmunoreguladora antagonista de la
acción de las citocinas a las que se unen. Sin embargo, no sólo deben ser considerados
como agentes neutralizantes de las citocinas, ya que la presencia de receptores solubles en
circulación puede estabilizar y prolongar la vida media de las citocinas en suero
aumentando de este modo su radio de acción.
Referencias
1.Alvarez-Mon M, Kehrl JH, Fauci AS: A potential role for adrenocorticotropin in
regulating human B lymphocytic functions. J Immunol. 1985; 135: 3823-6.
2.Taniguchi T, Minami Y: The IL-2/IL-2 receptor system: a current overview. Cell. 1993;
73: 5-8.
3. Mosmann TR, Coffman RL. Th1 and Th2 cells: Different patterns of lymphokine
secrection lead to different functional properties. Annu Rev Immunol. 1989; 7:145-73.
4. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL. Two types of
murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities
and secreted proteins. J Immunol. 1986; 136:2348-57.
5. Kelso A, Trout AB, Maraskovsky E, Gough NM, Morris L, Pech MH, Thomsom JA:
Heterogeneity in lymphokine profiles of CD4+ and CD8+ T cells and clones activated
in vivo and in vitro Immunol rev 1991, 123:85-114.
6. Assenmacher M, Schmitz J, Radbruch A: Flow cytometric determination of cytokines
in activated murine T helper lymphocytes: expresion of interleukin-10 in interferon-
gamma and in interleukin-4-expressing cells. Eur J Immunol 1994,24: 1097-1101.
7. Kelso A, Th1 and Th2 subsets: paradigms lost? Immunology Today. 1995; 16: 374-9
8. Sallusto F, Mackay CR, Lanzavecchia A. Selective expression of the eotaxin receptor
CCR3 by human T helper 2 cells. Science 1997;277:2005-7.
9. Mc Innes, Liew FY. Interleukin 15: a proinflammatory role in rheumathoid arthritis
synovitis. Immunol Today 1998; 19:75-9.
10. Vassalli P: The pathophysiology of tumor necrosis factor. Annu Rev Immunol. 1992;
10 :411-53.
11.Dinarello CA Wolf SM: The role of Interleukin-1 in disease. N Eng J Med. 1993; 328:
106-13.
12. Cook DN, Beck MA, Coffman TM, Kirby SL, Sheridan JF, Pragnell IB, Smithies O.
Requirement of MIP-1 for an inflammatory response to viral infection. Science 1995;
2691583-85.
13.Hirano: “Interleukin 6”, En The Cytokine handbook 2nd ed Academic press, New
York 1994 p145-66.
14.Asao H, Takesita T, Ishii N, Kumaki S, Nakamura M, Sugamura K: Reconstitution of
functional interleukin 2 receptor complexes on fibroblastoid cells: involvement of the
cytoplasmic domain of the chain in two distinct signaling pathways. Proc. Natl. Acad.
USA. 1993; 4127-31.
15.Banchereau J Ryback ME “Interleukin 4” En The cytokine handbook 2nd ed
Academic press, New York 1994p 99-127.
16. Takatsu K Interleukin 5. Curr Opin Immunol 1992; 4:299-306.
17. Mosmann TR Properties and functions of Interleukin 10. Adv Immunol 1994; 56: 1-
26
18 Farrar MA, Schreiber RD The molecular biology of Interferón gamma and its receptor.
Annu Rev Immunol 11:571-611.
19.Kerl JH, Alvarez-Mon M, Delsing GA, Fauci AS: Lymphotoxin is an important T cell-
derived growth factor for human B cells. Science. 1987; 238: 1144-6.
20. Kehrl JH, Alvarez-Mon M, Fauci AS: Type B TGF suppresses the grow and
differentiation of human B and T lymphocytes. Clin Res. 1985; 33: 610.
Palabras clave
Citocinas - quimocinas - interleucina - TNF - interferón - Th1 - Th2 - respuesta
inflamatoria - respuesta humoral - IFN - IL - receptores solubles -MIP - RANTES -
CD27 - CD70 - CD40- CD40L -CD28- CTLA-4
Tabla 1. Nomenclatura de las citocinas y sus receptores.
Citocina Sinónimos Peso molecularkD
Receptor Peso molecularkD
IL-1IL-1
Factor Activador de los Linfocitos (LAF) Pirógeno Endógeno (EP)
17 CD121aCD121b
8068
IL-2 Factor de crecimiento de linfocitos T (T-CGF)Factor cooperador de la citotoxicidad (KHF)
15.5 CD25CD122IL-2R
557564
IL-3 Factor de crecimiento de mastocitos 20.32IL-4 BSF-1
BCGF-118-20 CD124 140
IL-5 T cell replacing factor IFactor II de crecimiento de células BFactor potenciador de la síntesis de IgAFactor estimulador de colonias de eosinófilos
24 CD125
IL-6 Interferón b2 BSF-2
21-26 CD126CD130
80130
IL-7 Limpoyetina I 25 CD127 75IL-8 Factor activador de los neutrófilos NAF-1 8-10 CDw128 58-67IL-10 Factor inhibidor de la síntesis de citocinas
(CSIF).17-21 CD114 110
IL-12 Factor estimulador de las células NK p35p40
IL-12R 110
IL-13 P-600 9-17IL-14 50-60IL-15 14-15GM-CSF 20-30 CD116 75-85TNF Caquectina 17 CD120a
CD120b5575
TNF Linfotoxina (LT) 25 CD120aCD120b
5575
TGF 25 Tipo ITipo IITipo III
5370-85
250-350IFN Interferón leucocitario CD118IFN Interferón fibroblastoideo CD118IFN Interferón inmune, interferón tipo II 20-25 CD119 90
Tabla 2. Características comunes de las citocinas.
1.-Secrección transitoria.
2.-Radio de acción corto.
3.-Actuación a través de receptores específicos.
4.-Producción por diversos tipos celulares.
5.- Solapamiento: Hay diferentes citocinas con los mismos efectos.
6.-Cascada de Citocinas: Puede alterar la producción de otras citocinas.
7.-Sinergismo/Antagonismo: La presencia de varias citocinas puede hacer variar la respuesta de
forma cualitativa.
8.- Pleiotropismo: Una citocina tiene múltiples dianas y acciones.
9.- Cada tipo celular presenta receptores para múltiples citocinas.
10.-Transmodulación a través del receptor:
Tabla 3. Clasificación de las citocinas y sus receptores.
Familia Estructura de la citocina Clase del
receptor
Cadena
compartida
Citocina
Hematopoyéticas hélice cadena corta dominio
hemopoyetina
CD132
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10,
IL-12, IL-13, IL-15
Hematopoyéticas hélice cadena corta dominio
hemopoyetina
CDw131
IL-3, IL-5, GM-CSF
Interferones hélice cadena corta IFNR IFNIFNIFN
Hematopoyéticas hélice cadena larga dominio
hemopoyetina
CD130
(gp130)
IL-6, IL-11
Del TNF hoja plegada TNFR/NGFR TNFTNFCD27-L,
CD30-L, CD40-L, NGF
hoja plegada serina/treonina
quinasa
Dominios Ig hoja plegada Tipo IgR IL-1IL-1
Tabla 4. Patrones Th1 y Th2 de secreción de
citocinas.
Citocina
producida
Th1 Th2
IL-2 ++ -
IFN ++ -
TNF ++ -
TNF ++ +
GM-CSF + ++
IL-3 + ++
IL-4 - ++
IL-5 - ++
IL-10 + ++
Tabla 5. Polarización de los linfocitos T cooperadores hacia la producción de
IFNIL-4.
Polarización hacia
producción de IFN
Factores favorecedores Presencia de IL-2 + IFN
Presencia de CTLs CD8+ activados
APC adherentes
Antígeno que requiera fagocitosis
Patógenos intracelulares
Dosis bajas de antígenos
Presencia de IL-12
Presencia de células CD16+
Factores inhibidores Presencia de IL-10 o IL-4
Presencia de células productoras de IL-4
activadas
Polarización hacia la
producción de IL-4
Factores favorecedores Presencia de IL-4
Células B como APC
Antígenos solubles
Bajas dosis de ciclosporina A
Dosis altas de antígenos
Factores inhibidores Presencia de IFN
Presencia de CTLs CD8+ o células
productoras de IFN activadas
Presencia de IL-12
Presencia de células CD16+
La polarización de la respuesta de las células T cooperadoras hacia la producción de
IFNIL-4 viene determinada por factores todavía mal conocidos que dependen de la
naturaleza y vía de entrada del antígeno y del trasfondo genético del huésped. La
identificación de las células productoras de IL-4 o IFN depende de criterios
funcionales como la producción de citocinas, ya que no se ha logrado todavía establecer
la existencia de marcadores de superficie característicos de estos subtipos celulares.
Tabla 6. Células productoras de citocinas.
Citocina CélulasT
CélulasB
NK Monocitos Neutrófilos Célulasendoteliales
Masto-citos
Queratinocitos Otrascélulas
Immunidad naturalIFN + + + +++ +IFN Fibroblastos TNF ++ + + ++ + ++ +IL-1IL-1
+ + + ++++
++
++++
+ +
IL-6 + + + Fibroblastos IL-8 + + + + + + Fibroblastos
HepatocitosAstrocitos
IL-12 + +IL-15 + + fibroblastosActivación TIL-2 +++Cooperadoras síntesis anticuerposIL-4 + + Basófilos
IL-13 +IL-14 + Células
dendríticas foliculares
ProinflamatoriasTh1
IFN + + +TNF + + +
Th2IL-5 + + Basófilos
EosinófilosInhibidorasIL-1Ra + + +TGF + + Condrocitos
OsteoclastosOsteoblastos
Plaquetas Fibroblastos
AntiinflamatoriasIL-10 + + + +