cilostazol

CILOSTAZOL

Actualización

Marzo 2010

CILOSTAZOL

• Mecanismo de Acción

• Farmacocinética

• Ensayos clínicos

• Evaluación de la eficacia (distancia recorrida)

• Eficacia en distancia recorrida

• Evaluación de la mejoría general (calidad de vida)

• Eficacia en la mejora de la calidad de vida

• Seguridad de cilostazol

• Consideraciones prácticas (ficha técnica)

• Conclusiones

• Reacciones adversas

MECANISMO DE ACCIÓN

CILOSTAZOL

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE CILOSTAZOL

Inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III)

Células(Tejidos)

PlaquetasMúsculocardíaco

Células MLvasculares

Tejidoadiposo

Endoteliovascular

Riñones Neutrófilos

Dominante III III III III IV IV IV

Subordinado II V I II IV IV I II I II

Selectividad de cilostazol1Selectividad de cilostazol1

Familia de PDE

PDE I PDE II PDE IIIA PDE IIIB PDE IV PDE V

CI50(µM) > 100 45,2 0,2 0,38 88,0 4,4

Concentración plasmática terapéutica de cilostazol = 3-5 µM2

1. Biochemical Pharmacology. 2000;59:347-3562.Thromb Res. 1999;93:137-143

Clasificación y Clasificación y distribución de las isoenzimas fosfodiesterasasClasificación y Clasificación y distribución de las isoenzimas fosfodiesterasas

Sheng Wang et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2001;38:775-783

Cardiocito CML vascular

Plaqueta

Contractilidad

A2

A2↑Adenosina

A1AMP

AMP

AMPcAMP

PKA

PKA

cAMP

cAMP

PKA

Inhibición

AC

Gi

GS

_

+

+

_GS

AC

AC

relajación

ACCIÓN DE LA ADENOSINA

Inhibición de la fosfodiesterasa-III (IFD-3)/Inhibición de captación de adenosina

Inhibición de la agregación plaquetaria/inhibición de la trombosis Vasodilatación Menor respuesta inotrópica y cronotrópica que con la milrinona (debido a la

selectividad de IFD-3 y a la inhibición de captación de adenosina)

Efectos beneficiosos adicionales

• Inhibición de la proliferación de células musculares lisas

• Metabolismo lipídico (triglicéridos colesterol HDL )

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DEL CILOSTAZOL

FARMACOCINÉTICA

CILOSTAZOL

Se absorbe bien con escaso metabolismo de primer paso. Tmáx = 2,7 h.Se absorbe bien con escaso metabolismo de primer paso. Tmáx = 2,7 h.

Se metaboliza extensamente, principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C19. Dos metabolitos activos.

Se metaboliza extensamente, principalmente por CYP3A4 y en menor medida por CYP2C19. Dos metabolitos activos.

Fijación a proteínas plasmáticas alrededor de 95 -98%.Fijación a proteínas plasmáticas alrededor de 95 -98%.

Tiempo de vida media 10,5 h. Se elimina en forma de metabolitos: 74% vía renal, resto por secreción biliar.

Tiempo de vida media 10,5 h. Se elimina en forma de metabolitos: 74% vía renal, resto por secreción biliar.

Sin diferencias por razones de edad o sexo.Sin diferencias por razones de edad o sexo.

La farmacocinética en pacientes con enfermedad arterial periférica es similar a la de voluntarios sanos.

La farmacocinética en pacientes con enfermedad arterial periférica es similar a la de voluntarios sanos.

FARMACOCINÉTICA

Cilostazol3,4 Dehidrocilostazol4’- Trans- hidroxicilostazol

Conc

entr

ació

n pl

asm

átic

a (n

g/m

l)

Tiempo (horas)

FARMACOCINÉTICA

ENSAYOS CLÍNICOS

CILOSTAZOL

RESUMEN DE LOS 8 ENSAYOS DE FASE III

Todos los estudios son aleatorizados, multicéntricos, y controlados con placebo.

Dos estudios con control activo: Pentoxifilina 400 mg 3 v/día.

Criterio principal de valoración: Distancia máxima recorrida en cinta ergométrica.

Criterio secundario de valoración: Distancia recorrida sin dolor.

5 estudios con carga constante en cinta ergométrica (12,5% de pendiente en 4, 10% de pendiente en 1), 3 estudios con carga variable en cinta ergométrica.

Seguimientos de entre 12 y 24 semanas.

Todos los estudios: 100 mg 2 v/día.

Dos estudios incluyeron 50 mg 2 v/día.

Un estudio incluyó 150 mg 2 v/día.

CdV: SF-36 y WIQ en 6 estudios.

RESUMEN DE LOS 8 ENSAYOS DE FASE III

CRITERIOS DE INCLUSIÓN EN LOS 8 ENSAYOS DE LA FASE III

Hombres y Mujeres ≥ 40 años.

Diagnóstico de CI moderada o grave, secundaria a arteriopatía periférica durante ≥ 6 meses y estable durante ≥ 3 meses antes de aleatorización.

Índice Tobillo/Brazo (ITB) ≤ 0,90.

Descenso de la presión arterial en el tobillo ≥ 10 mmHg en el primer minuto después de la prueba en la cinta ergométrica.

Rendimiento en la cinta estable en repetidas pruebas durante el periodo de selección.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Isquemia crítica de las extremidades.

Presión arterial > 200/100 mmHg.

Obesidad grave (> 60% del peso ideal).

Hemorragia clínicamente significativa en el último año.

Angina de pecho inestable.

IAM, repermeabilización (ACTP), o cirugía de derivación coronaria (CABG) en los últimos 6 meses.

Episodios de síncope en los últimos 3 meses.

Arritmias sintomáticas resistentes al tratamiento farmacológico.

Otra enfermedad que limite la capacidad de esfuerzo que no sea CI, como la ICC y la angina de pecho.

NÚMERO DE PACIENTES POR ESTUDIO

Placebo 150 mg 2 v/d100 mg 2 v/d50 mg 2 v/d

90-201

Pentoxifilina 400 mg 3 v/d

Cilostazol

92-202

93-201

94-201

94-203

94-301

95-201

96-202

25

89

125

111

122

66

226

139

128

52

140

86

124

108

123

60

205

53

118

212

140

EVALUACIÓN DE LA EFICACIA (distancia recorrida)

CILOSTAZOL

CRITERIO PRINCIPAL DE VALORACIÓN DE LA EFICACIA

Distancia máxima recorrida:

MWD, ACD

Distancia libre de dolor:

PFWD, ICD

PRUEBA EN CINTA ERGOMÉTRICAPRUEBA EN CINTA ERGOMÉTRICA

PRUEBAS EN LA CINTA CON PENDIENTE PROGRESIVA(Prueba utilizada en 3 estudios)

3 6

Gra

do P

orce

ntua

l

0,0

3,5

7,0

10,5

15

14,0

Minutos

2,5 MET

3,5 MET

4,5 MET

5,4 MET

6,4 MET

0 9 12

Velocidad = 3,2 Km/h

Gra

do P

orce

ntua

l

12,5

Distancia

6,0 MET

0

Velocidad = 3,2 Km/h

PRUEBAS EN LA CINTA CON PENDIENTE CONSTANTE(Prueba utilizada en 5 estudios)

EFICACIA EN DISTANCIA RECORRIDA

CILOSTAZOL

-20,0

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

Cambio porcentual respecto

al valor basal

Placebo

Pletal® 100 mg 2 v/d

Pletal® 50 mg 2 v/d

Pletal ® 150 mg 2 v/d

Pen 400 mg 3 v/d

* Cilostazol 50 mg o 100 mg 2 v/día significativamente superior al placebo‡Cilostazol 100 mg 2 v/día significativamente superior a pentoxifilinaCilostazol 150 mg 2 v/día significativamente superior a cilostazol 100 mg/12h o al placebo

*

*

*

*

** ‡

90-201 92-202 93-201 94-201 94-203 94-301 95-201 96-202

Semanas 12 24 12 24 16 24 12 24

*

Placebo

Cilostazol 50 mg/12 h



Pentoxifilina 400 mg/8 h

Cambio porcentual respecto al valor basal al final del tratamiento en 8 ensayos controlados

RESUMEN DE LA EFICACIA

Estudio 92-202: Dosis-respuesta Cilostazol, n = 516 (Beebe et al, 1999) Cilostazol 100 mg 2 veces/día

Cilostazol 50 mg 2 veces/díaPlacebo Ejercicio en cinta andadora con carga constante

Estudio 96-202: Comparación de pentoxifilina, n = 698 (Dawson et al, 2000) Cilostazol 100 mg 2 veces/día

pentoxifilina 400 mg 3 veces/díaPlacebo

Ejercicio en cinta andadora con carga variable

Períodos de tratamiento de 24 semanas en ambos estudios

ESTUDIOS SELECCIONADOS

Beebe et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–50.

Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 140)


Placebo (n = 140)

* p < 0,001 frente a placebo*

*

**

*

*

**

*

*

80100

120140160180200220240260

Met

ros

0 4 8 12 16 20 24

Semanas de tratamiento

4060200

ESTUDIO DOSIS-RESPUESTA del efecto del Cilostazol en la distancia máxima recorrida

Beebe et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2041–50.

* p < 0,01 frente a placebo

**

**

*

**

*

60

80

100

120

140

160

*

4 8 12 16 20 24

Semanas de tratamiento 20

40

0

Cilostazol 100 mg v/d (n = 140)

Cilostazol 50 mg v/d (n = 139)

Placebo (n = 140)

Met

ros

ESTUDIO DOSIS-RESPUESTA

del efecto del Cilostazol en la distancia recorrida sin dolor

3 6

Gra

do P

orce

ntua

l

0,0

3,5

7,0

10,5

15

14,0

Minutos

2,5 MET

3,5 MET

4,5 MET

5,4 MET

6,4 MET

0 9 12

Velocidad = 3,2 Km/h (2,0 mph)

307,9 m

299,6 m

349,9 m

Cilostazol 100 mg / 12 h(n = 227)Pentoxifilina 400 mg / 8 h (n =232)Placebo (n = 239)

Dawson et al, Am J Med 2000; 109: 523 - 530

RESULTADOS DE LA PRUEBA EN LA CINTA ERGOMÉTRICA Dawson et al.

Dawson et al. Am J Med 2000; 109: 523–30.

0

10

20

30

40

70

0 4 8 12 16 20 24


p < 0,05*

Dis

tanc

ia m

áxim

a re

corr

ida

Cam

bio

resp

ecto

del

val

or b

asal

(%) Cilostazol 100 mg 2 v/d (n = 227)

Pentoxifilina 400 mg 3 v/d (n = 232)

Placebo (n = 239)

50

60

*

**

**

*

CILOSTAZOL FRENTE A PENTOXIFILINA

CONVERSIÓN DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO a una pendiente de 0%

65

92

70

98109

164

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

con pendiente en superficie plana

Distancia (metros)

Placebo (n = 226)

Pentoxifilina (n = 212)

Pletal 100 mg 2 v/d (n = 205)

3,2 km/h con pendiente 3,2 km/h con 0% de pendiente

CLZ

Dawson et al, Am J Med 2000; 109: 523 - 530

METAANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS

Estudio Tratamiento Pacientes Total Duración CintaIncluidos (n) Ergométrica

1 Cilostazol, 50 mg (2/día) 171 516 24 Pendiente Constante Cilostazol, 100mg (2/día) 175 24 Pendiente Constante Placebo 170

2 Cilostazol, 50 mg (2/día) 132 394 24 Pendiente Constante Cilostazol, 100mg (2/día) 133 Placebo 129

3 Cilostazol, 100mg (2/día) 123 370 24 Pendiente Constante Pentoxifilina, 400mg (3/día) 123 Placebo 124

4 Cilostazol, 100mg (2/día) 227 698 24 Pendiente Variable Pentoxifilina, 400mg (3/día) 232 Placebo 239

5 Cilostazol, 100mg (2/día) 119 239 16 Pendiente Variable Placebo 120

6 Cilostazol, 100mg (2/día) 54 81 12 Pendiente Constante Placebo 27

7 Cilostazol, 100mg (2/día) 95 189 12 Pendiente Variable Placebo 94

8 Cilostazol, 100mg (2/día) 72 215 12 Pendiente Constante Cilostazol, 150mg (2/día) 73 Placebo 70

Thompson PD

et al. Am J Cardiol, 2002; 90:1314-19

ANÁLISIS PRINCIPAL DE LA ACD Y METAANÁLISIS AGRUPADO

Estimaciones puntuales del efecto del tratamiento en la distancia máxima recorrida en cinta ergométrica (Cilostazol frente a placebo)

Superior para placebo Superior para CilostazolSuperior para placebo Superior para Cilostazol

EFECTO ESTIMADO DEL TRATAMIENTO E IC DEL 95% SOBRE LA ACD AL FINAL DEL TRATAMIENTO EN LOG (ACD EN LA ÚLTIMA VISITA/ACD BASAL)

ESTUDIO

ÍNDICE DE MEDIAS GEOMÉTRICAS

AGRUPADOS

El efecto del tratamiento es:

- robusto y reproducible

- estadísticamente significativo

- clínicamente relevante

Descrito en las normas establecidas: ACC/AHA, TASC, SIGN, etc.

CONCLUSIÓNCONCLUSIÓN

Estimaciones puntuales del efecto del tratamiento en la distancia máxima recorrida en cinta ergométrica (Cilostazol frente a placebo)

El efecto del tratamiento es:

- robusto y reproducible

- estadísticamente significativo

- clínicamente relevante

Superior para placebo Superior para CilostazolSuperior para placebo Superior para Cilostazol

ESTUDIO

AGRUPADOS

ÍNDICE DE MEDIAS GEOMÉTRICAS

EFECTO ESTIMADO DEL TRATAMIENTO E IC DEL 95% SOBRE LA ICD AL FINAL DEL TRATAMIENTO EN LOG (ICD EN LA ÚLTIMA VISITA/ICD BASAL)

CONCLUSIÓNCONCLUSIÓN

ANÁLISIS PRINCIPAL DE LA ICD Y METAANÁLISIS AGRUPADO

Analizando los resultados del subgrupo de ensayos clínicos a 24 semanas de seguimiento se obtienen las siguientes mejorías:

62% incremento de MWD

86% incremento de PFWD

Thompson PD et al. Am J Cardiol, 2002;90: 1314-9

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS (24 semanas)

ACD POR SUBGRUPOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO

Conjunto de todos los estudios doble ciego de fase III y uno de fase IV

Superior para placebo Superior para Cilostazol

Hombre

Mujer

< 65 años

≥ 65 años

Caucásicos

No caucásicos

No fumadores

Fumadores

0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

Subg

rup

o

Cilostazol 100 mg 2 v/d frente a placebo

ACD POR SUBGRUPOS AL FINAL DEL TRATAMIENTO

Conjunto de todos los estudios doble ciego de fase III y uno de fase IV

Subg

rup

o


Betabloqueantes

Sin betabloqueantes

Calcioantagonistas

Sin calcioantagonistas

Diabéticos

No diabéticos

PAD ≥ 5 años

PAD ≤ 5 años

0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

Cilostazol 100 mg 2 v/d frente a placebo

Grado máximo de evidencia según la guía de la AHA “ 1A”

(Hirsch AT et al. Circulation 2005)

Grado máximo de evidencia según la guía de la AHA “ 1A”

(Hirsch AT et al. Circulation 2005)

Recomendado en las guías internacionales de tratamiento de claudicación intermitente:

- Canadian Cardiovascular Society Consensus Conference: peripheral arterial disease - American Diabetes Association. Diabetes Care, 2003

- Norgren L et al. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007 (TASC II)

EVIDENCIA 1A

EFECTOS DE LA SUSPENSIÓN DE LA MEDICACIÓN

Dawson et al. Am J Surg 1999; 178: 141–6.


Pentoxifilina 400 mg 3 v/d (n = 13)

Placebo (n = 16)Maximal walking distance

(metres)


Suspensión de la medicación

0 4 8 12 16 20 24 26 28 30

350

300

250

200

400

150

100

50

0

Metros

EVALUACIÓN DE LA MEJORÍA GENERAL (calidad de vida)

CILOSTAZOL

Cuestionario de deterioro en la marcha (WIQ) – Puntuación de distancia recorrida– Puntuación de velocidad de la marcha– Gravedad de la claudicación– Capacidad para subir escaleras

Formulario breve de la encuesta de salud de Medical Outcomes (SF-36) sobre calidad de vida– Puntuación del componente físico– Puntuación del componente mental

HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN DE LA CdV

30 34 38 50 55

ICCEnfermedad pulmonar crónica

Adulto sano

promedio

Adaptado de Ware JE. Ann Rev Pub Health. 1995;16:327-54.

Puntuación resumida del componente físico

36

Claudicación intermitente

Nº de personas

Migraña grave

Migraña leve

Adulto promedio

4941

PUNTUACIONES EN SF-36 EN ESTADOS DE SALUD Y ENFERMEDAD

EFICACIA EN LA MEJORA DE LA CALIDAD DE VIDA

CILOSTAZOL

Comparación estadística entre Cilostazol y placebo para evaluar el cambio entre la situación basal y el final de tratamiento en los parámetros del cuestionario de deterioro en la marcha

Parámetro Valor inicial Valor FDTa Periodo basal

N Cilostazol/N placebo

Efecto del tratamiento(95% IC)b

pc

Puntuación de distancia recorrida

CLZ 50 mg 2 v/d 31,0 41,6 10,6 281/277 5,9 (3,5, 8,2) 0,0001

CLZ 100 mg 2 v/d 31,4 50,0 14,6 878/876 9,5 (5,0, 13,9) 0,0001

Placebo 28,9 34,6 5,6 - - -

Puntuación de velocidad de marcha

CLZ 50 mg 2 v/d 37,9 45,6 7,7 280/276 5,2 (3,0, 7,3) 0,0001

CLZ 100 mg 2 v/d 37,7 49,2 11,5 872/874 8,8 (4,6, 13,1) 0,0001

Placebo 36,2 39,5 3,3 - - -

Capacidad para subir escaleras

CLZ 50 mg 2 v/d 45,8 51,4 5,6 113/101 4,3 (1,4, 7,2) 0,2014

CLZ 100 mg 2 v/d 55,9 62,4 6,5 665/663 4,9 (-2,6, 12,5) 0,0035

Placebo 44,3 46,5 2,2 - - -

Dolor de claudicación

CLZ 50 mg 2 v/d 40,6 54,9 14,3 281/277 6,3 (3,9, 8,7) 0,0001

CLZ 100 mg 2 v/d 38,5 56,3 17,8 878/876 7,6 (3,2, 11,9) 0,0006

Placebo 38,1 47,5 9,4 - - -

a FDT (fin de tratamiento) hace referencia a la última visita programada, b Media de las diferencias entre cilostazol y placebo en el cambio respecto del valor basal, c Nivel de significación

CALIDAD DE VIDA

Función emocional

Función social

Componente mental

0-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-2-3 1 Superior para placebo Superior para Cilostazol

11

Salud mental

Efecto estimado del tratamiento sobre la CdVDatos procedentes de 6 ensayos estadounidenses agrupados

12 13

Vitalidad

CILOSTAZOL 100 mg 2 v/d frente a placebo

CALIDAD DE VIDA

Componentes mentales

Efecto estimado del tratamiento sobre la CdVDatos procedentes de 6 ensayos estadounidenses agrupados

Dolor corporal

Función física

Actividad física

0-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-2-3 1


11

Resumen del componente físico

CILOSTAZOL 100 mg 2 v/d frente a placebo

12 13

Componentes físicos

CALIDAD DE VIDA

Cilostazol aumenta de forma significativa la distancia máxima y la distancia recorrida sin dolor en pacientes con CI

El aumento medio porcentual de la distancia máxima recorrida, con respecto del basal:

Cilostazol 100 mg bid: entre 28% y 100%Placebo: entre 10% y 30%

El aumento medio porcentual de la distancia recorrida sin dolor, con respecto del basal:

Cilostazol 100 mg bid: entre 45% y 96%Placebo: entre 9% y 50%

RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN MATERIA DE EFICACIA

Cilostazol demostró su eficacia en varias subpoblaciones, incluyendo las definidas por edad, tabaquismo, presencia o ausencia de diabetes mellitus, duración de la arteriopatía periférica y uso concomitante de betabloqueantes o calcioantagonistas.

Cilostazol mejoró los aspectos físicos de la calidad de vida.

RESUMEN DE LOS RESULTADOS EN MATERIA DE EFICACIA

REACCIONES ADVERSAS

CILOSTAZOL

El cuerpo en su totalidadDolor abdominal 4 5 3Dolor de espalda 6 7 6Cefaleas 27 34 14Infección 14 10 8

CardiovascularesPalpitaciones 5 10 1Taquicardia 4 4 1

DigestivosHeces anómalas 12 15 4Diarrea 12 19 7Dispepsia 6 6 4

Flatulencia 2 3 2Náuseas 6 7 6

Cilostazol50 mg 2 v/d

N=303

100 mg 2 v/d

N=998

Placebo

N=973

Cilostazol

Estudios controlados de fase III

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (%)

Metabólicos y nutricionalesEdema periférico 9 7 4

MusculoesqueléticosMialgia 2 3 2

NerviososMareos 9 10 6Vértigo 3 1 1

RespiratoriosAumento de la tos 3 4 3Faringitis 7 10 7Rinitis 12 7 5

Cilostazol

50 mg 2 v/d

N=303

100 mg 2 v/d

N=998

Placebo

N=973

Cilostazol


ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (%)

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS QUE LLEVAN AL ABANDONO DEL TRATAMIENTO (%)


Cefáleas 1,3 3,5 0,3Trastorno vascular perif. 1,7 0,8 0,8Palpitaciones 1,0 1,0 0,1Infartos de miocardio 1,0 1,1 0,7

50 mg 2 v/dN=303

100 mg 2 v/dN=998

PlaceboN=973

Cilostazol Cilostazol

Cilostazol 100 mg 2 v/d Placebo n=95 n=94 p

C-HDL (mg/dl) 4,3 (7,2) 0,3 (6,6) 0,0001Triglicéridos (mg/dl) -28,1 (42,0) -1,8 (58,2) 0,0003

Elam, MB Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:1942-1947

DATOS ANALÍTICOS

No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las anomalías analíticas de los pacientes que recibieron cilostazol y los que recibieron placebo.

Se observaron los siguientes efectos sobre los lípidos en el estudio 93-201 (cambio respecto al valor basal, media (DE), de 12 semanas de duración:

SEGURIDAD

CILOSTAZOL

CASTLECASTLECASTLECASTLECilostazol: Estudio de efectos a largo plazoCilostazol: Estudio de efectos a largo plazo

ESTUDIO CASTLE

Compromiso de fase IV con la autorización de la FDA en 1999Compromiso de fase IV con la autorización de la FDA en 1999Compromiso de fase IV con la autorización de la FDA en 1999Compromiso de fase IV con la autorización de la FDA en 1999

La FDA solicitó información sobre la seguridad a largo plazo La FDA solicitó información sobre la seguridad a largo plazo de Cilostazol en pacientes con CIde Cilostazol en pacientes con CI

La FDA solicitó información sobre la seguridad a largo plazo La FDA solicitó información sobre la seguridad a largo plazo de Cilostazol en pacientes con CIde Cilostazol en pacientes con CI

Objetivo Comparación entre los efectos a largo plazo de cilostazol y placebo en pacientes con CI secundaria a arteriopatía periférica en cuanto a la muerte por cualquier causa, la morbimortalidad vascular periférica y el perfil de acontecimientos adversos.

Criterio principal de valoración

Mortalidad por cualquier causa

Criterios secundarios de valoración

•Mortalidad cardiovascular:: definida como IM e ictus mortales y muerte súbita.•Morbilidad cardiovascular:compuesta por episodios coronarios, cerebrovasculares y vasculares periféricos.

Población del estudio

Basado en llegar a 185 muertes (tasa anual de mortalidad del 4,5% ) 1439 hombres y mujeres adultos con CI Exclusión de los pacientes con ICC

Duración del estudio

Aproximadamente 3 años (periodo de inclusión de 2 años )

EstimacionesEstimaciones

CASTLE – Objetivo y diseño del estudio

Mes del estudio

Muertes (acumulado)

Pacientes en riesgo

Muertes (acumulado)

Pacientes en riesgo

Cilostazoln = 721

0 0 721

Placebon = 718

0 7186 7 706 9 707

12 23 671 21 67318 33 572 30 58524 39 406 42 40430 48 252 48 23736 49 12 52 16

Cociente de riesgos Cilostazol frente a placebo0,939 (IC: 0,633; 1,392)

CASTLE: mortalidad por cualquier causa

Tiempo hasta el fallecimiento por cualquier causa: Gráfico de Kaplan-Meier

Muestra por intención de tratar

Tiempo (meses)

Valor de p, prueba de rangos logarítmicos = 0,751

Prob

abili

dad

de

supe

rviv

enci

aCASTLE: curva de mortalidad (fallecimiento por cualquier causa)

Cilostazol

Mes Episodios (acumulados)

Número en riesgo

Placebo

Mes Episodios (acumulados)

Número en riesgo

0 0 721 0 0 718

6 65 535 6 60 587

12 97 419 12 95 455

18 117 313 18 124 324

24 127 206 24 138 201

30 133 107 30 150 94

36 135 12 36 153 12

* Mortalidad CV: IM, ictus (ACV e IC) y muerte súbita

Morbilidad CV: compuesta por episodios coronarios, cerebrovasculares y vasculares periféricos

Cociente de riesgos Cilostazol frente a placebo0,934 (IC: 0,741, 1,178)

CASTLE: morbimortalidad cardiovascular*

Tiempo hasta la morbimortalidad cardiovascular: Gráfico de Kaplan-Meier

Muestra por intención de tratar

Tiempo (meses)

Prob

abili

dad

de n

o ex

perim

enta

r m

orbi

mor

talid

ad c

ardi

ovas

cula

r

CASTLE: curva de morbimortalidad cardiovascular

CONSIDERACIONESPRÁCTICAS (ficha técnica)

CILOSTAZOL

Cilostazol está indicado para mejorar la distancia máxima y exenta de dolor que pueden caminar pacientes que padecen de claudicación intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica (estadio II de la clasificación de Fontaine de enfermedad arterial periférica).

Cilostazol está indicado para mejorar la distancia máxima y exenta de dolor que pueden caminar pacientes que padecen de claudicación intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica (estadio II de la clasificación de Fontaine de enfermedad arterial periférica).

INDICACIONES

La dosis recomendada de Cilostazol es 100 mg dos veces al día.. Cilostazol debe tomarse 30 minutos antes o dos horas después del desayuno y de la cena.

La dosis recomendada de Cilostazol es 100 mg dos veces al día.. Cilostazol debe tomarse 30 minutos antes o dos horas después del desayuno y de la cena.

El tratamiento durante 16 a 24 semanas puede resultar en una mejoría significativa de la distancia a caminar. Puede observarse un efecto favorable después de 4 a 12 semanas de tratamiento.

El tratamiento durante 16 a 24 semanas puede resultar en una mejoría significativa de la distancia a caminar. Puede observarse un efecto favorable después de 4 a 12 semanas de tratamiento.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Hipersensibilidad conocida al Cilostazol o a alguno de sus excipientes.

Insuficiencia renal grave: Aclaramiento de creatinina 25 ml/min.

Insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia cardiaca congestiva.

Embarazo.

Predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras péptica activas, hemorragia

cerebral, etc.).

Arritmias graves.

Prolongación del intervalo QTc

CONTRAINDICACIONES

Inhibidores del citocromo p450

3A4: antibióticos macrólidos (eritromicina, etc.), antifúngicos azólicos (ketoconazol, etc.), inhibidores de proteasa (indinavir, etc.) Diltiazem

2C19: inhibidores de la bomba de protones; omeprazol

Sustratos de enzimas del citocromo p450: Lovastatina, simvastatina. Fármacos de margen terapéutico estrecho (cisaprida, p.e.)

PRECAUCIONES/INTERACCIONES

Intervenciones quirúrgicas, extracciones dentales u otras acciones que comporten riesgos hemorrágicos

Focos ectópicos. Fibrilación o flutter auricular

Asociación con fármacos antihipertensivos

Aspirina. Otros antiagregantes

Anticoagulantes

PRECAUCIONES/INTERACCIONES

CONCLUSIONES

CILOSTAZOL

Cilostazol es un inhibidor de fosfodiesterasa III, con capacidad vasodilatadora, antiagregante, reguladora del perfil lipídico e inhibidora de

la proliferación de células musculares lisas.

Cilostazol está indicado en claudicación intermitente (Fontaine, grado II) para aumentar la distancia recorrida.

CONCLUSIONES

Cilostazol mejora las puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida WIQ y SF-36.

Cilostazol se ha mostrado superior a placebo y a pentoxifilina en el aumento de la distancia máxima recorrida por los pacientes con

enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente.

CONCLUSIONES

Los efectos adversos más frecuentes de cilostazol son la cefalea y la diarrea o heces blandas. Otras reacciones adversas relativamente

frecuentes: molestias digestivas (dispepsia), palpitaciones, vértigos, edemas, astenia.

Cilostazol cuenta con un estudio de seguridad a largo plazo (CASTLE) en el que se demuestra no incremento de mortalidad con respecto a placebo.

CONCLUSIONES

Cilostazol cuenta con el grado máximo de recomendación de la AHA

“1A”Hirsch AT et al. Circulation 2005 Guia de la AHA

y también se recomienda en el resto de guías

-Canadian cardiovascular society consensus conference: peripheral arterial disease -American Diabetes Association. Diabetes Care, 2003;

-Norgren L et al. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2007 (TASC II)

y revisiones sistemáticas de claudicación intermitente, como la de Biblioteca Cochrane Plus, 2007

CONCLUSIONES

cilostazol

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