ciclo celular edgar tapia
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CICLO CELULAR
Definición de Ciclo Celular
Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la célula y
su división en dos células hijas
El período comprendido entre laformación de la célula por división de sucélula madre y el tiempo cuando ellamisma se divide, dando origen a doscelulas hijas
Ciclo Celular-UAM-I
• El ciclo de la célula es el proceso
universal por el cual las células se forman
y reproducen, y que es la base del
crecimiento y desarrollo
• Asimismo, se considera al tiempo
requerido para completar un ciclo celular
como: “tiempo de regeneración”.
Etapas Generales del Ciclo
INTERFASE: Crecimiento
Durante la interfase la célula duplica:
•Su ADN
•Todos los componentes celulares
DIVISIÓN: Se producen dos células hijas.
•Segregación del material genético
•División del citoplasma
Ciclo Celular-UAM-I
• Durante la interfase la célula debe duplicar además de su ADN
todos los componentes celulares y su masa. Es el período durante
el cual la célula crece y se prepara para la siguiente división.
• Cuando la célula no está en división se encuentra en INTERFASE,
y no se observa ninguna estructura al microscopio óptico, sin
embargo, el núcleo interfásico está trabajando intensamente.
• Período de división o FASE M: es el estadio más dramático de la
célula, produciéndose a su vez dos sucesos:
• División del núcleo: se separan los cromosomas hijos replicados
anteriormente y
• División del citoplasma en dos células hijas.
• Debe separarse el ADN "original" de su "réplica" (para ello se
empaqueta en forma de unidades discretas o cromosomas)
• Deben separarse las dos células "hijas" con lo que finaliza la
división celular.
Duplicación-ADN (Fase S)
Detección de la síntesis deADN, midiendo su contenido.(Evaluación con citometría deflujo)
0 200 400 600 800 1000
G1
s G2
2C 4Ccé
lula
s
Durante un intervalo especifico en lainterfase la célula duplica su ADN
Ciclo Celular-UAM-I
Observación de la síntesis de ADN midiendo incorporación
de Timidina tritiada
• La observación de que las células duplican su
ADN durante un cierto intervalo de la interfase,
llevó a dividir el ciclo en diferentes etapas, que
fueron definidas por Howard y Pelc en 1953.
Cuantificación de la síntesis de ADN,
primeramente con timidina tritiada (izquierda).
Actualmente con citometría de flujo, este tipo de
estudios se realizan en el Laboratorio en la UAM
(derecha)
Períodos Generales y Fases del Ciclo Celular
Ciclo Celular-UAM-I
• Los Períodos Generales son la Interfase y la
División.
• A su vez la interfase se subdivide en: G1, S y G2.
• El estado G1 quiere decir "GAP 1“(Intervalo 1).
• El estado S representa "Synthesis".
• El estado G2 representa "GAP 2“(Intervalo 2).
• La duración (general) de cada fase y las
características de cada una de ellas se describirán a
continuación
Duración - Ciclo Celular Típico
Alrededor de 24 horas.
G1: 12 horas
S: 7 horas
G2: 4 horas
M: 1 hora
Ciclo Celular-UAM-I
• Se menciona como ejemplo la duración
“típica” del ciclo celular.
• Anotar que cada tipo celular tiene una
duración de ciclo particular
Células cíclicas
Células no
cíclicas (Go)Células cíclicas
Ciclo Celular-UAM-I
Células no cíclicas
1. Las que son capaces deentrar al ciclo nuevamentepor medio de un estímuloadecuado y
Linfocito
Neurona
Se encuentran en Go y son de dos tipos:
2. Las células diferenciadasterminalmente, que yanunca se dividirán.
Ciclo Celular-UAM-I
Etapas de la Interfase
GO: Etapa Quiescente (Fuera de Ciclo)
G1: corresponde a "GAP 1“ (Intervalo 1).
S: representa "Synthesis“ de ADN
G2: representa "GAP 2“ (Intervalo 2).
Ciclo Celular-UAM-I
División celular (M)
En general "mitosis“ (células somáticas)
“meiosis” en células germinales.
En esta fase ocurre la división nuclear(los cromosomas se separan) y se da la división citoplasmática (citocinesis)
Ciclo Celular-UAM-I
Características de las
diferentes etapas de la
Interfase
Ciclo Celular-UAM-I
Fase Go“quiescente o durmiente”
Es fisiológicamente distinta a una faseG1 prolongada.
Los perfiles de síntesis de RNA yproteínas son diferentes.
La cromatina en las células Go tiene unmayor grado de condensación.
Los extractos de células en Go inhibenla síntesis de DNA.
Ciclo Celular-UAM-I
• Las células en G1 son más sensibles
a inhibidores de síntesis de DNA que
las células en G0 estimuladas a
dividirse.
Inicia a partir de la citocinesis de la divisiónanterior.
Acumulación del ATP e incremento del tamañocelular.
Gran actividad metabólica: Síntesis de diversasproteínas.
Actividades celulares de: secreción, conducción,endocitosis
Etapa G1
Ciclo Celular-UAM-I
• La célula hija es pequeña y posee un bajo
contenido de ATP, resultante del gasto
experimentado en el ciclo anterior, por lo
que en este período se produce la
acumulación del ATP necesario y el
incremento de tamaño celular (alrededor
de 30%). La gran mayoría de los
diferentes tipos de proteínas y ARN son
sintetizados continuamente durante toda
la interfase.
G1- CaracterísticasEs el período que más variación de
tiempo presenta
En esta etapa la célula decide
continuar el ciclo o detenerse en la
etapa G0.FASE M
FASE Go
FASE G1
FASE G2
FASE S
TIEMPO
*
*
Ciclo Celular-UAM-I
M
G1
S
G2
Puntos de Regulación
Durante la interfase haydos puntos de regulaciónesenciales: uno duranteG1, antes de la entrada ala fase S y el otro en G2,previo al inicio de la faseM.
En la etapa de división seencuentra el punto M
Ciclo Celular-UAM-I
ALTO
ALTO
ALTO
• La progresión o desarrollo del ciclo celular
está estrictamente regulado para
asegurar que el paso (la transición de una
fase a otra) sólo se realice si los eventos
de la etapa previa han concluido. El
sistema de control está regulado por
“frenos” que pueden detener el ciclo en
puntos de control específicos.
Los Elementos Claves en la Regulación del Ciclo Celular
Ciclinas
Cinasas dependientes de
ciclinas (Cdk)
Ciclo Celular-UAM-IFuente imagen: Alberts y col
• Los elementos claves de la regulación del
ciclo son las ciclinas y las cinasas
dependientes de ciclinas (Cdk, por sus
siglas en inglés).
• Se forma el complejo activo al unirse una
ciclina con una cinasa
Complejos cinasa-ciclina
CDK Ciclina
Substrato
(proteína blanco)
Se une al
substrato
CDK + Ciclina
COMPLEJO ACTIVO
Modificación química
(fosforilación) Ciclo Celular-UAM-I
Substrato
(proteína blanco)
Se une al
substrato
• La unión CDK + Ciclina forman el
complejo activo que se une a una proteína
blanco (sustrato) y la modifican
químicamente (fosforilación) esto hace
que la proteína modificada tenga actividad
diferente
Regulación G1 en levaduras
Inicio
Nutrientes
Tamaño Celular
Imagen modificada de: Cooper, 2000Ciclo Celular-UAM-I
• En las levaduras para el paso del punto de
regulación G1 son elementos importantes
la presencia de nutrientes y el tamaño
adecuado.
Regulación en Células Animales
M
G1
S
G2
Punto de regulación
Factores de crecimiento
Go
Ciclo Celular-UAM-I
• Para el paso del punto de regulación G1
en las células animales los factores de
crecimiento son fundamentales
Ciclinas regulación en G1 - S
G1-Cdk ciclina D
G1/S-Cdk ciclina E
Se combinan con cinasas-dependientes
de ciclinas (Cdk)
Cdk2-ciclina DG1
Cdk4-ciclina D
Cdk6-ciclina D
G0
Cdk2-ciclina E
Punto de
regulación
Ciclo Celular-UAM-I
Incremento
S
• En la regulación en G1 se consideran
esenciales las ciclinas D y en el paso
G1/S la ciclina E las cuales aumentan su
nivel y son consideradas “Ciclinas de
regulación G1”.
• Las ciclinas se unen o combinan con
cinasas -dependientes de ciclinas (Cdk) y
forman complejos: Cdk2, Cdk4 y Cdk6 con
la ciclina D. Cdk2 se une a ciclina E.
Inducción de Ciclinas (tipo D) por
factores de crecimiento
Factores de
crecimiento
Punto de regulación
Síntesis de
ciclinas tipo D
Ras, Raf, ERK
Unión Cdk4, 6
con CycD
Ciclo Celular-UAM-I
M
G1
S
G2
• Los factores de crecimiento regulan la
progresión del ciclo celular al inducir la
síntesis de ciclinas tipo D.
• Se logra la progresión “pasando” el punto
de restricción G1 ya que los factores de la
vía de señalización de de los factores de
crecimiento Ras/Raf/ERK inducen la
síntesis de ciclinas tipo D
•
Regulación G1-S
Rb - E2F
Inhibición de la transcripción
Transcripción de genes-fase S
pRb sin fosforilar unida a E2F
Fosforilación de pRb “libera” a
E2F
Rb
E2F
RNAE2F
E2F
E2FRb
Rb
Cdk 4,6/ciclina D
Imagen modificada de: Cooper, 2000 Ciclo Celular-UAM-I
• Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir,
permanece unida) a otras proteínas claves para la
continuación del ciclo: los factores de transcripción,
entre ellas la familia de factores activadores de la
expresión génica (E2F) que controlan la expresión
(transcripción) de genes esenciales para la síntesis de
DNA; así, mantiene la el mecanismo en "apagado".
Cuando el complejo ciclina-cinasa añade suficientes
fosfatos a la pRB, la misma libera los factores de
transcripción que actúan sobre los genes. Así, los genes
estimulados producen proteínas necesarias para que
avance el ciclo celular.
Inducción de p21 por daño al ADN
El daño al ADN incrementa p53
Se activa la transcripción del gene que codifica para un
inhibidor de Cdk (p21)
Inhibición del
ciclo celular
Inhibición de la
síntesis de ADN
Detención en G1
p21
p21 mRNA
p53
Incremento en p53
Daño en el DNA
Cdk´s PCNA
Ciclo Celular-UAM-IImagen modificada de: Cooper, 2000
• De inicio el daño al ADN induce incremento intracelular de p53, este
a su vez activa la trascripción de genes para p21.
• La proteína p21 actúa a lo largo de todo el ciclo celular, esta
proteína es controlada por la "proteína supresora de tumores", la
importante p53. La proteína p53 es considerada como el principal
“vigilante”, es esencial en la detección de daño al ADN y
consecuente detención del ciclo celular.
• La proteína p21 inhibe la progresión del ciclo al unirse al complejo
CDK / Ciclina y también puede inhibir directamente la síntesis de
ADN, interactuando con PCNA (que es una subunidad de la DNA
polimerasa d)
Resumen del Punto de Regulación G1
G1: En este punto la célula comprueba:
•Tamaño-masa
•Integridad ADN
•Requiere de factores de crecimiento
Es el controlprincipal de la proliferación
M
G1
S
G2
Punto G1
Go
Ciclo Celular-UAM-I
Fase de síntesis o replicación del ADN
FASE S
Ciclo Celular-UAM-I
La síntesis del ADN, se efectúa en estaetapa específica del ciclo.
La duplicación inicia en diferentes puntossimultáneamente.
Diversos factores se relacionan con el iniciode la síntesis.
Los nuevos “ADNs” quedan unidos por elcentrómero hasta la mitosis, recibiendo elnombre de CROMÁTIDAS HERMANAS.
S: fase de síntesis o replicación del ADN
Ciclo Celular-UAM-I
• El ADN es una doble hélice que se abre ycada cadena es usada como molde para laproducción de una nueva cadena, quequeda unida a la original usada comomolde.
• Por esta razón la replicación del ADN sedenomina Semiconservativa.
Cromátidas Hermanas
Ciclo Celular-UAM-I
Cromátidas Hermanas
Fuente imagen:
http://www.monografias.com/trabajos16/
adn-alta-velocidad/Image4984.jpg
Núcleo celular
Cromosomas
dentro del núcleo
ADN
“Locus” de un gen
La molécula de ADN esta activa y
Durante el ciclo deben generarse dos moléculas idénticas para ser repartidas entre
las dos células hijas.
La molécula de ADN en la interfase
ADN en la interfase
Cromatina
Ciclo Celular-UAM-I
•El ADN lleva la informacióngenética de la célula. Lamolécula de ADN está asociada aproteínas denominadas histonas y otrasproteínas no histonas conformando unaestructura filamentosa denominadacromatina.
INTERFASE Cromatina
La molécula de ADN está asociada aproteínas denominadas histonas y otrasproteínas no histonas en una estructurafilamentosa.
Ciclo Celular-UAM-I
Fase de síntesis del ADN(síntesis de proteínas)
Simultáneamente se realiza síntesis deproteínas
Activa síntesis de proteínas histonas
Síntesis de:
•Enzimas que elaboran desoxirribonucleótidos
•Enzimas para la duplicación del ADN
Nucleosomas
ADN de doble hélice
Ciclo Celular-UAM-I
• Se menciona que si bien el evento principal
durante la fase S es la síntesis de ADN, también
durante esta fase se efectúa simultáneamente
una activa síntesis de proteínas esenciales.
• Activa síntesis de proteínas histonas que
conforman los nucleosomas
• Síntesis de enzimas que elaboran
desoxirribonucleótidos y de las enzimas
necesarias para la duplicación del ADN.
FASE G2, PREPARACIÓN PARA LA DIVISIÓN
Ciclo Celular-UAM-I
•Continúa el proceso de adquisición deATP.
•Activa síntesis de proteínas, dentro deellas destacan las necesarias para elproceso de mitosis.
•Reparación G2 (Reparación del ADN pos-replicativa).
•Transcurre entre el final de la duplicación del ADN y el inicio de la mitosis.
Etapa G2
Ciclo Celular-UAM-I
• Dado que el proceso de síntesis de ADN
consume una gran cantidad de energía la
célula entra nuevamente en un proceso de
adquisición de ATP.
Fase G2-Preparación División
Preparación para lacondensación decromosomas y ladivisión celular.
•FFosforilación delas histonas.
•Se incrementa lasíntesis de tubulina
Condensación cromatina
Cromosoma en metafase
Microtúbulos del huso mitótico
formados por tubulina
Ciclo Celular-UAM-IImagen de: Cooper y col., 2000
CON daño-duplicación incompleta
Inactivo
MPF- Inactivo
Detención en G2
Proteínas –
punto de regulación
Fosforila e inhibe Cdc25
Regulación G2: Detección de DNA con daño o no duplicado
SIN daño-Duplicación completa
Proteínas -regulación
Activo
MPF- Inactivo MPF- Activo
Progresión a M
ACTIVAN cinasa Chk1
Ciclo Celular-UAM-IImagen modificada de: Cooper, 2000
• En la fase G2 un complejo de proteínas
de regulación (o reguladoras)
reconocen al ADN dañado o no
duplicado y activan a la proteína cinasa
Chk1, la cual fosforila e inhibe a la
proteína fosfatasa Cdc25. La inhibición
de la Cdc25 previene la des-
fosforilación y la activación de Cdc2
Resumen del Punto de Regulación G2
En este punto la célula comprueba:
•Que ha duplicado su masa
• Que ha completado la duplicación del ADN y sólo lo ha efectuado una vez
•Que no existe daño en el ADN (algún daño es reparado)
División celular
Ciclo Celular-UAM-I
• Se mencionan los puntos principales del
punto de regulación G2.
Ciclinas regulación S - M
Se combinan con cinasas-dependientes
de ciclinas (Cdk)
S
S-Cdk ciclina AM-Cdk ciclina B
SE INCREMENTAN
Cdk1-ciclina B
Cdk2-ciclina A
Ciclo Celular-UAM-I
Punto de
regulación
Punto de
regulación
Principales Ciclinas y CDK en vertebrados
Complejo
Ciclina - CDK Ciclina CDK
G1-Cdk Ciclina D* Cdk4, Cdk6
G1/S-Cdk Ciclina E Cdk2
S-Cdk Ciclina A Cdk2
M-Cdk Ciclina B Cdk1**
Ciclo Celular-UAM-I
* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3)
** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2
Fuente cuadro: Alberts y col.
Estructura del Factor promotor de la
maduración (mitosis) “MPF”
MPF
Cdc2
Ciclina B
Ciclo Celular-UAM-IImagen de: Cooper y col., 2000
(Cdk1)
• El factor promotor de la mitosis es un
dímero, conformado por la ciclina B y la
proteína cinasa Cdc2.
• La subunidad CINASA se denomina Cdc2
por el gen de la levadura en el que se
describió. Actualmente se le conoce como
Cdk1
Actividades del Factor promotor de la
maduración (mitosis) “MPF”
Condensación –
cromatina
Disgregación –
envoltura nuclear
Fragmentación –
Golgi y Retículo
Formación –
Huso Mitótico
Ciclo Celular-UAM-IImagen de: Cooper y col., 2000
• Para la Condensación de la cromatina se da
fosforilación de la condensina y de la histona H1.
• En la Disgregación de la envoltura nuclear ocurre la
fosforilación de las laminas nucleares.
• A la fragmentación de Golgi y Retículo Endoplásmico
rugoso se asocia la fosforilación de GM130
• En la formación del Huso Mitótico es importante el
cambio en la estabilidad de los microtúbulos.
• Fuente: Cooper ch14f25
Regulación División
Fuente imagen: Alberts y col
Se activa-maquinaria de la mitosis
Progresión de metafase a anafase
Ciclo Celular-UAM-I
Esquema Resumen Regulación
Ciclo Celular-UAM-I
Representación Ciclo
Ciclo Celular-UAM-I
Mitosis (la célula
se divide)
Inicio del
ciclo celular
La célula
duplica su ADN
La célula se
prepara para
dividirse
La célula crece y
fabrica nuevas
proteínas
Detiene
el ciclo
Punto de regulación la
célula decide si continúa
el ciclo