checkpoints del ciclo celular 1.dna no replicado 2.ensamblaje de huso acromático 3.segregación de...
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CHECKPOINTS DEL CICLO CELULAR
1. DNA no replicado2. Ensamblaje de huso acromático3. Segregación de los cromosomas4. Reparación de daño al DNA
Previene activación de CycA-Cdk1 y CycB-Cdk1Inhibe entrada a Mitosis
Inhibición de activación de APCNO PoliUb de securina (cromosomasen huso) NO entrada a Anafase
Se inhibe PoliUb de CycB y NO hay telofase
En G1, entre G1 y S, entre S y Gy para entrar a M
Pi a p53 la estabiliza
Informaciónexterna
Presencia oausencia demoléculas
señalizadorassolubles
Presencia oausencia deinteracción cotras células
Presencia oausencia de inter-acción c sustratos
Informacióninterna
GenotipoLinaje celularEstadío desarrolloEstadío ciclo celularEstado metabólicoDaño al DNA, etc
Genes que median omodulan apoptosis
Fas/Apo-1 bcl-2myc bl-xras baxp53 etc
Mitosis
Respuestascelulares
Apoptosis
z z z
Quiescencia
Diferenciación
Respuestas celulares a señales externas e internas
Proliferación Muerte
Desórdenes deacumulación de
células
Desórdenes depérdida de
células
Homeostasis
(a) Células necróticas(b) Células apoptóticas en cultivo(c) Células apoptóticas en tejido en desarrollo
NECROSIS:• Célula de “hincha”• Mitocondria se dilata• Organelas se disuelven• Membrana plasmática se rompe• Respuesta inflamatoria
APOPTOSIS:• Citoplasma se “encoje”• Cromatina se condensa• Organelas retienen su integridad• Membrana plasmática se “encarruja” (blebbing)
Bioquímicamente: • activación de endonucleasas• Degradación de DNA en fragmentos oligonucleosomales• Activación de caspasas
1090 - 131Ced-3 y Ced-4 : proapoptosisCed-9: antiapoptosis; Bcl-2
(a) Mutaciones en gen ced-3 bloquea muerte celular programada
(a)Caspasas Iniciadoras: Casp2, 8,9, 10
(b)Caspasas Efectoras: 3, 6, 7
CED3: única, ambas funciones
Iniciadora: Región N-term posee dominios adaptadoresAutoactivadas
Efectora: 20-30 aa N-term – secuencia prodominioActivadas x Iniciadoras
CASPASAS
D
D
D
D
Asp-X
Asp-X
Asp
-X
Asp
-X
R-TNF, Fas
DD
D
ED
DD
D
ED
AdaptadorFADD/MORT1
DE
D DE
D
PROENZIMA (caspasa 8)Granzima B
proteasa Asp-x
Caspasa-3, 7
Heterodímeroactivo
p35XIAP
Ac-DEVD-CHO
Apoptosis
Proteínablanco
Apoptosis: Señal de muerteFalta de señal de sobrevivencia
Mecanismo molecular de activación de caspasas efectoras
(a) Estructura de caspasa 7 unida covalentemente a un péptido inhibidor
p20p10
inhibidor
(b) Configuración de todas las caspasas activas está conservada
(c) Estructura de zimógeno procaspasa 7
FAMILIA BCL-2
•Reguladores de muerte y supervivencia celular
•Proteínas pro- y anti-apoptóticas
•Miembros proapoptóticos: Bid, Bax, Bad, Bak, Bik, Birn
•Miembros antiapoptóticos: Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, A1
•Poseen dominios de homología con Bcl-2 (dominios BH)
•Pueden hetero u homodimerizar