03/05/2014

Fisiología endocrina, 4e>

Capítulo 1. Principios generales de fisiología endocrina

Objetivos

Contrasta los términos endocrina, paracrina y autocrina.

Definir los términos de la hormona, la célula diana, y el receptor.

Comprender las principales diferencias en los mecanismos de acción de los péptidos, esteroides y hormonas tiroideas.

Compara y acciones de la hormona contraste ejercidas a través de receptores de membrana de plasma con las mediadas a través

receptores intracelulares.

Comprender el papel de las proteínas de unión a hormonas.

Conocer los mecanismos de control de retroalimentación de la secreción de la hormona.

Explicar los efectos de la secreción, la degradación y excreción de las concentraciones de la hormona en plasma.

Entender la base de mediciones de la hormona y su interpretación.

Principios Generales de Fisiología endocrina: Introducción

La función del sistema endocrino es coordinar e integrar la actividad celular dentro de todo el cuerpo regulación de la función celular y de órganos a lo largo de la vida y el mantenimiento de la homeostasis. Homeostasis, o la mantenimiento de un ambiente interno constante, es fundamental para garantizar la función celular adecuada.

El sistema endocrino: las funciones fisiológicas y componentes

Algunas de las funciones principales del sistema endocrino son:

Regulación del equilibrio y el control de volumen de la sangre y la presión de sodio y agua

Reglamento del equilibrio del calcio y fosfato para mantener las concentraciones de fluidos extracelulares requeridos para celular

integridad de la membrana y la señalización intracelular

Regulación del equilibrio energético y el control de la movilización de combustible, la utilización y el almacenamiento para asegurar que celular

que se cumplan las demandas metabólicas

Coordinación de la hemodinámica de acogida y las respuestas metabólicas contrarreguladores al estrés

Regulación de la reproducción, el desarrollo, el crecimiento y senescencia

En la descripción clásica del sistema endocrino, un mensajero químico o de la hormona producida por un órgano es liberado a la circulación para producir un efecto sobre un órgano blanco distante. Actualmente, la definición de la sistema endocrino es el de una red integrada de múltiples órganos derivados de diferentes orígenes embriológicos que las hormonas de liberación que van desde pequeños péptidos a las glicoproteínas, que ejercen sus efectos ya sea en

1/17

03/05/2014

células diana distantes vecinos o. Esta red endocrina de los órganos y mediadores no funciona de manera aislada y está estrechamente integrado con los sistemas nerviosos central y periférico, así como con los sistemas inmunes, dando lugar a utilizado actualmente terminología como sistemas de "neuroendocrinos inmune" para "neuroendocrino" o describir sus interacciones. Tres componentes básicos constituyen el núcleo del sistema endocrino.

Glándulas Endocrinas

Las glándulas endocrinas clásicas son sin conductos y secretan sus productos químicos (hormonas) en el intersticial espacio desde donde alcanzan la circulación. A diferencia de los sistemas cardiovasculares, renales y digestivos, la glándulas endocrinas no están anatómicamente conectados y se encuentran dispersos por todo el cuerpo (Figura 1-1). La comunicación entre los diferentes órganos se garantiza a través de la liberación de hormonas o neurotransmisores.

FIGURA 1-1.

El sistema endocrino. Órganos endocrinos se encuentran en todo el cuerpo, y su función es controlada por

2/17

03/05/2014

hormonas entregan a través de la circulación o de producción local o por estimulación neuroendocrina directa. Integración de la producción de la hormona de órganos endocrinos está regulado por el hipotálamo. ACTH, hormona corticotropina; CRH, liberadora de corticotropina hormona; FSH, hormona estimulante del folículo; GHRH, el crecimiento de la hormona liberadora de la hormona; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; LH, hormona luteinizante; MSH, hormona estimulante de melanocitos; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH, hormona estimulante del tiroides; T 3,

triyodotironina; T 4, Tiroxina.

Hormonas

Las hormonas son productos químicos liberados en cantidades muy pequeñas de la célula, que ejercen una acción biológica en un la célula diana. Las hormonas pueden ser liberados de las glándulas endocrinas (es decir, la insulina, cortisol); el cerebro (es decir, liberadora de corticotropina hormona, oxitocina, y hormona antidiurética); y otros órganos, como el corazón (Fibrilación péptido natriurético), hígado (factor de crecimiento insulínico tipo 1), y en el tejido adiposo (leptina).

En determinados órganos

El órgano diana contiene células que expresan receptores de hormonas específicas y que responden a la hormona de la unión por una respuesta biológica demostrable.

Química hormonal y Mecanismos de Acción

Sobre la base de su estructura química, las hormonas se pueden clasificar en proteínas (o péptidos), esteroides, y

derivados de aminoácidos (aminas). Estructura de la hormona, en gran medida, dicta la ubicación de la hormona receptor, con aminas y las hormonas peptídicas que se unen a receptores en la superficie celular y las hormonas esteroides ser capaz de atravesar las membranas de plasma y se unen a receptores intracelulares. Una excepción a esta generalización es la hormona de la tiroides, una hormona derivada del ácido amino que se transporta en la célula a fin de obligar a su nuclear receptor. Estructura de la hormona influye en la vida media de la hormona así. Las aminas tienen la vida media más corta (2-3 minutos), seguido de polipéptidos (4-40 minutos), esteroides y proteínas (4-170 minutos), y la tiroides hormonas (0,75 a 6,7 días).

Proteína o péptido Hormonas

Hormonas de proteínas o péptidos constituyen la mayoría de las hormonas. Estos son moléculas que van desde 3 hasta 200 residuos de aminoácidos. Se sintetizan como preprohormones y se someten a procesamiento post-traduccional. Se almacenan en gránulos de secreción antes de ser liberado por exocitosis (figura 1-2), de una manera recuerda a cómo los neurotransmisores se liberan desde las terminaciones nerviosas. Ejemplos de hormonas peptídicas incluyen insulina, glucagón, y hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Algunas hormonas en esta categoría, como el hormona gonadotrópica, hormona luteinizante, y la hormona folículo estimulante, junto con estimulantes de la tiroides hormonal (TSH) y la gonadotropina coriónica humana, contienen restos de carbohidrato, que conduce a su designación como glicoproteínas. Los restos de hidratos de carbono juegan un papel importante en la determinación de las actividades biológicas y circulan tasas de aclaramiento de hormonas de glicoproteínas.

FIGURA 1-2.

3/17

03/05/2014

La síntesis de hormonas peptídicas. Hormonas de péptidos se sintetizan como preprohormones en los ribosomas y procesada a prohormonas en el retículo endoplasmático (ER). En el aparato de Golgi, o la hormona prohormona se empaqueta en vesículas secretoras, que se liberan de la célula en respuesta a una afluencia de

Ca2 +. Se requiere que el aumento en Ca2 + citoplásmico para el acoplamiento de las vesículas secretoras en el plasma membrana y para la exocitosis de los contenidos vesiculares. La hormona y los productos de la post-traduccional procesamiento que se produce dentro de las vesículas secretoras se liberan en el espacio extracelular. Ejemplos de hormonas peptídicas son hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la insulina, la hormona del crecimiento, y glucagón.

Las hormonas esteroides

Las hormonas esteroides son derivados de colesterol y se sintetizan en la corteza suprarrenal, gónadas, y la placenta. Son solubles en lípidos, circular a las proteínas de unión en plasma, y cruzar el plasma membrana para unirse a citosólica intracelular o receptores nucleares. La vitamina D y sus metabolitos son también considerarse hormonas esteroides. La síntesis de hormonas esteroides se describe en los capítulos 5y 6.

4/17

03/05/2014

Hormonas derivadas-aminoácidos

Hormonas de ácido derivados de aminoácidos son aquellas hormonas que se sintetizan a partir del aminoácido tirosina y incluir las catecolaminas norepinefrina, epinefrina, y dopamina; así como las hormonas tiroideas, derivado de la combinación de 2 residuos de aminoácidos de tirosina yodados. La síntesis de la hormona tiroidea y las catecolaminas se describe en los capítulos 4y 6, respectivamente.

Efectos de las hormonas

Dependiendo de donde el efecto biológico de una hormona se suscitó en relación a donde se liberó la hormona, sus efectos se pueden clasificar en 1 de 3 maneras (Figura 1-3). El efecto es endocrino cuando se libera una hormona en la circulación y luego se desplaza en la sangre para producir un efecto biológico sobre las células diana distantes. El efecto es paracrina cuando una hormona liberada a partir de 1 célula produce un efecto biológico en una célula vecina, que es con frecuencia una célula en el mismo órgano o tejido. El efecto es autocrina cuando una hormona produce un biológico efectuar en la misma célula que la liberó.

FIGURA 1-3.

Mecanismos de acción de la hormona. Dependiendo de donde hormonas ejercen sus efectos, que se pueden clasificar en endocrinos, paracrinos y autocrinos mediadores. Las hormonas que entran al torrente sanguíneo y se unen a la hormona receptores en las células diana en órganos distantes median efectos endocrinos. Las hormonas que se unen a las células cerca de la celda que soltó a mediar efectos paracrinos. Las hormonas que producen sus efectos fisiológicos mediante la unión a receptores en la misma célula que producen ellos median efectos autocrinos.

Recientemente, un mecanismo adicional de acción de la hormona ha sido propuesta en la que se sintetiza una hormona y actúa intracelularmente en la misma célula. Este mecanismo ha sido denominado intracrina y ha sido identificado estar involucrado en los efectos de péptido relacionado con la hormona paratiroidea en células malignas y en algunos de los efectos de estrógenos y andrógenos derivados (ver Capítulo 9).

5/17

03/05/2014

Transporte hormonal

Las hormonas liberadas en la circulación pueden circular libremente, o bien a las proteínas portadoras, también

conocida como proteínas de unión. Las proteínas de unión sirven como un depósito para la hormona y prolongan la la vida media de la hormona, el tiempo durante el cual la concentración de una hormona disminuye a 50% de su inicial concentración. La hormona libre o no unida es la forma activa de la hormona, que se une a lo específico receptor de la hormona. Por lo tanto, la unión a su proteína transportadora de la hormona sirve para regular la actividad de la hormona mediante la determinación de la cantidad de hormona es libre de ejercer una acción biológica. La mayoría de las proteínas portadoras son globulinas y

son sintetizado en el hígado. Algunas de las proteínas de unión son específicos para una proteína dada, tal como vinculante cortisol- proteínas. Sin embargo, las proteínas tales como las globulinas y albúmina se sabe que se une hormonas también. Porque para la mayor parte de estas proteínas se sintetizan en el hígado, alteraciones en la función hepática puede resultar en anomalías en los niveles de la proteína de unión y puede afectar indirectamente a los niveles totales de estas hormonas. En general, la mayoría de los aminas, péptidos y proteínas hormonas (hidrofílicos) circulan en su forma libre. Sin embargo, una notable excepción a esta regla es la unión de los factores de crecimiento similares a la insulina a 1 de 6 diferentes proteínas de unión de alta afinidad. Esteroides y hormonas tiroideas (lipofílicas) circulan a las proteínas de transporte específicas.

La interacción entre una hormona dado y su proteína portadora está en un equilibrio dinámico y permite ajustes que impiden manifestaciones clínicas de la deficiencia de la hormona o el exceso. La secreción de la hormona es ajustado rápidamente después de cambios en los niveles de proteínas portadoras. Por ejemplo, los niveles plasmáticos de cortisol- aumento de unión de proteínas durante el embarazo. El cortisol es una hormona esteroide producida por la corteza suprarrenal (véase Capítulo 6). El aumento en los niveles de proteína de unión de cortisol circulante conduce a un aumento de la capacidad de unión para cortisol y una disminución resultante en los niveles de cortisol libre. Esta disminución en el cortisol libre estimula el liberación hipotalámica de liberadora de corticotropina hormona que estimula ACTH liberar desde la parte anterior pituitaria y por lo tanto la síntesis de cortisol y la liberación de las glándulas suprarrenales. El cortisol, lanzado en mayores cantidades, restaura los niveles de cortisol libre y evita la manifestación de la deficiencia de cortisol.

Como ya se ha mencionado, la unión de una hormona a una proteína de unión prolonga su vida media. La vida media de un hormona está inversamente relacionada con su retirada de la circulación. La eliminación de las hormonas de la circulación es también conocida como la tasa de aclaramiento metabólico: el volumen de plasma depurado de la hormona por unidad de tiempo. Una vez que las hormonas se liberan en la circulación, que pueden unirse a su receptor específico en un órgano diana, se pueden sufrir una transformación metabólica en el hígado, o pueden someterse a la excreción urinaria (figura 1-4). En el hígado, las hormonas pueden ser inactivadas a través de la fase I (hidroxilación u oxidación) y / o la fase II (Glucuronidación, sulfatación, o la reducción de glutatión) reacciones, y luego excretada por el hígado a través de la la bilis o por el riñón. En algunos casos, el hígado realidad se puede activar un precursor de la hormona, como es el caso para los la síntesis de la vitamina D, se discute en Capítulo 5. Las hormonas pueden ser degradados en su célula diana a través internalización del complejo hormona-receptor seguido por la degradación lisosomal de la hormona. Sólo una parte muy pequeña fracción de la producción total de la hormona se excreta intacta en la orina y las heces.

FIGURA 1-4.

6/17

03/05/2014

Metabólica hormonal destino. La eliminación de las hormonas del organismo es el resultado de la degradación metabólica, que se produce principalmente en el hígado a través de los procesos enzimáticos que incluyen la proteólisis, oxidación, reducción, hidroxilación, descarboxilación (fase I), y metilación o glucuronidación (fase II) entre otros. Excreción pueden ser alcanzados por la bilis o la excreción urinaria tras la glucuronidación y la sulfatación (fase II). Además, la célula diana puede internalizar la hormona y degradarla. El papel del riñón en la eliminación de la hormona y su productos de degradación del cuerpo es importante. En algunos casos determinaciones urinarias de una hormona o su metabolito se utilizan para la función de un órgano endocrino particular, basado en la suposición de que evaluar renal la función y manipulación de la hormona son normales.

Efectos de las hormonas celulares

La respuesta biológica a las hormonas se provoca a través de la unión a receptores de la hormona específica en el

órgano diana. Las hormonas circulan en concentraciones muy bajas (10-7 - 10-12 M), por lo que el receptor deben tener alta afinidad y especificidad para la hormona para producir una respuesta biológica.

La afinidad se determina por las tasas de disociación y de asociación para el complejo hormona-receptor en virtud condiciones de equilibrio. La constante de disociación en equilibrio (Kd) se define como la concentración de la hormona

requerido para la unión de 50% de los sitios receptores. Cuanto menor sea el Kd, mayor será la afinidad de la unión. Básicamente,

de afinidad es un reflejo de cómo apretado la interacción hormona-receptor es. La especificidad es la capacidad de una hormona receptor para discriminar entre las hormonas con estructuras relacionadas. Este es un concepto clave que tiene clínica relevancia como se discutirá en Capítulo 6 en lo que respecta a cortisol y los receptores de aldosterona.

La unión de las hormonas a sus receptores es saturable, con un número finito de receptores de hormonas a la que un la hormona se puede unir. En la mayoría de las células diana, la respuesta biológica máxima a una hormona puede lograrse sin

7/17

03/05/2014

llegando a la ocupación de los receptores de la hormona del 100%. Los receptores que no están ocupadas se llaman receptores de repuesto. Con frecuencia, la ocupación de receptor de la hormona necesaria para producir una respuesta biológica en una célula diana dada es muy bajo; por lo tanto, una disminución en el número de receptores en los tejidos diana no necesariamente conducir a una deterioro inmediato en acción de la hormona. Por ejemplo, los efectos celulares de insulina mediada ocurren cuando menos de 3% del número total de receptores en los adipocitos está ocupado.

La función endocrina anormal es el resultado de cualquiera de exceso o deficiencia en la acción de la hormona. Esto puede resultar de producción anormal de una hormona dada (ya sea en exceso o en cantidades insuficientes) o de la disminución el número de receptores o la función. Los agonistas de receptores de hormonas y los antagonistas son ampliamente utilizados clínicamente para

restaurar la función endocrina en pacientes con deficiencia de la hormona o el exceso. Los agonistas de los receptores de hormonas son moléculas que se unen al receptor de hormonas y producen un efecto biológico similar a la provocada por la hormona. Hormona- antagonistas de los receptores son moléculas que se unen al receptor de la hormona e inhiben los efectos biológicos de un especialmente de la hormona.

Receptores de hormonas y transducción de señales

Como se mencionó anteriormente, las hormonas producen sus efectos biológicos mediante la unión a hormona específica

Los receptores en las células diana, y el tipo de receptor al que se unen está determinada en gran medida por la hormona de estructura química. Los receptores hormonales se clasifican en función de su localización celular, como la célula membrana o receptores intracelulares. Los péptidos y las catecolaminas son incapaces de cruzar la membrana celular bicapa lipídica y en general, se unen a los receptores de la membrana celular, con la excepción de las hormonas tiroideas como mencionado anteriormente. Las hormonas tiroideas son transportados en la célula y se unen a receptores nucleares. Esteroide hormonas son solubles en lípidos, cruzar la membrana plasmática, y se unen a receptores intracelulares.

Celular Receptores de Membrana

Estas proteínas receptoras se encuentran dentro de la bicapa de fosfolípidos de la membrana celular de las células diana (figura 1-5). La unión de las hormonas (es decir, las catecolaminas, péptidos y proteínas hormonas) a los teléfonos receptores de membrana y formación del complejo hormona-receptor inicia una cascada de señalización de eventos intracelulares, lo que resulta en una respuesta biológica específica. Funcionalmente, los receptores de membrana de células se pueden dividir en iónicos activados por ligando canales y receptores que regulan la actividad de las proteínas intracelulares.

FIGURA 1-5.

8/17

03/05/2014

Receptores acoplados a proteínas G. Péptidos y proteínas hormonas se unen a receptores de superficie celular acoplados a G proteínas. La unión de la hormona al receptor produce un cambio conformacional que permite que el receptor se interactuar con las proteínas G. Esto da como resultado el intercambio de guanosina difosfato (GDP) de guanosina trifosfato (GTP) y la activación de la proteína G. Los sistemas de segundos mensajeros que se activan varían dependiendo del receptor específico, la α-subunidad de la proteína G asociada con el receptor, y el ligando se une. Los ejemplos de hormonas que se unen a los receptores acoplados a proteínas G son la hormona tiroidea, arginina vasopresina, la hormona paratiroidea, epinefrina, y glucagón. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; ADP, adenosina difosfato; AMPc, cíclico 3 ', 5'-monofosfato de adenosina; DAG, diacilglicerol; FSH, del folículo hormona estimulante; GHRH, el crecimiento hormona liberadora de hormona; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; IP3,

trifosfato de inositol; LH, hormona luteinizante; PI3K, fosfatidilcolina-3-quinasa; PIP2, fosfatidilinositol

bisfosfato; PKC, la proteína quinasa C; PLC-β, la fosfolipasa C; RhoGEFs, Rho de intercambio de guanina-nucleótido factores; SS, somatostatina; TSH, hormona estimulante del tiroides.

Canales activados por ligando de iones

Estos receptores están acoplados funcionalmente a los canales de iones. La unión a este receptor hormonal produce un cambio conformacional que abre los canales iónicos en la membrana celular, la producción de los flujos de iones en la célula diana. Los efectos celulares se producen en cuestión de segundos de la unión de la hormona.

Los receptores que regulan la actividad de las proteínas intracelulares

Estos receptores son proteínas transmembrana que transmiten señales a dianas intracelulares cuando se activa. La unión del ligando al receptor en la superficie celular y la activación de la proteína asociada iniciado una señalización cascada de eventos que activa las proteínas y enzimas intracelulares y que pueden incluir los efectos sobre gen la transcripción y expresión. Los principales tipos de receptores de la hormona de la membrana celular en esta categoría son el G receptores acoplados a proteínas y las proteínas tirosina quinasas del receptor. Un tipo adicional de los receptores, el receptor de quinasa del receptor ligado, activa la actividad quinasa intracelular después de la unión de la hormona a el receptor de membrana de plasma. Este tipo de receptor se utiliza en la producción de los efectos fisiológicos de crecimiento

9/17

03/05/2014

hormona (véase Figura 1-5).

G receptores acoplados a proteínas

Receptores acoplados a proteínas G son cadenas de polipéptidos individuales que tienen 7 dominios transmembrana y son acoplado a proteínas de unión a guanina-heterotriméricas (proteínas G) que consta de 3 subunidades: α, β, γ y. Hormona la unión al receptor de la proteína G-junto produce un cambio conformacional que induce la interacción de la receptor con la proteína G reguladora, estimulando la liberación de guanosina difosfato (GDP) a cambio de trifosfato de guanosina (GTP), que resulta en la activación de la proteína G (véase Figura 1-5). El G activado proteína (unido a GTP) se disocia del receptor seguido por la disociación de la α de la βγ subunidades. Las subunidades activan dianas intracelulares, que pueden ser ya sea un canal iónico o un enzima. Las hormonas que utilizan este tipo de receptor incluyen TSH, vasopresina, o la hormona antidiurética, y catecolaminas.

Las 2 enzimas principales que interactúan con las proteínas G son la adenilato ciclasa y la fosfolipasa C, y esto la selectividad de la interacción es dictado por el tipo de proteína G con el que está asociado el receptor. Sobre la base de la subunidad Gα, las proteínas G se pueden clasificar en 4 familias asociadas con diferentes proteínas efectoras. La las vías de señalización de 3 de ellos se han estudiado ampliamente. El Gαs activa el guanilato ciclasa, Gai

inhibe la adenilato ciclasa, y Gaq activa la fosfolipasa C; las vías de segundos mensajeros utilizados por Gα12

no han sido completamente elucidado.

La interacción de Gαs con la adenilato ciclasa y su resultado la activación en aumento de la conversión de adenosina

trifosfato cíclico de 3 ', 5'-monofosfato de adenosina (AMPc), con la respuesta opuesta provocada por la unión a Receptores acoplados a Gai. El aumento de AMPc intracelular activa la proteína quinasa A, que a su vez fosforila

proteínas efectoras, responsable de la producción de respuestas celulares. La acción de AMPc se termina mediante la desglose de AMPc por la enzima fosfodiesterasa. Además, la cascada de activación de la proteína también puede ser controlado por fosfatasas; que desfosforilar proteínas. La fosforilación de proteínas no necesariamente resultar en la activación de una enzima. En algunos casos, la fosforilación de una determinada proteína resulta en la inhibición de su actividad.

Gaq activación de la fosfolipasa C resultados en la hidrólisis de fosfatidilinositol bisfosfato y el

producción de diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). DAG activa la proteína quinasa C, la cual

fosforila proteínas efectoras. IP3 se une a los canales de calcio en el retículo endoplasmático, lo que lleva a una

aumento de la afluencia de Ca2 + en el citosol. Ca2 + también puede actuar como un segundo mensajero mediante la unión a citosólica

proteínas. Una proteína importante en la mediación de los efectos de Ca2 + es la calmodulina. La unión de Ca2 + a la calmodulina resultados en la activación de proteínas, algunas de las cuales son quinasas, que conduce a una cascada de fosforilación de

proteínas efectoras y las respuestas celulares. Un ejemplo de una hormona que utiliza Ca2 + como una molécula de señalización es oxitocina discutido en Capítulo 2.

Receptor de la proteína tirosina quinasas

Proteína tirosina quinasas del receptor son generalmente proteínas transmembrana individuales que tienen enzimática intrínseca actividad (figura 1-6). Los ejemplos de hormonas que utilizan estos tipos de receptores son factores de insulina y de crecimiento. La unión a estos receptores de la hormona activa su actividad de quinasa intracelular, que resulta en la fosforilación de residuos de tirosina en el dominio catalítico del propio receptor, el aumento de su actividad quinasa. La fosforilación fuera del dominio catalítico crea sitios de unión o de conexión específicos para proteínas adicionales que son reclutados y activado, iniciando una cascada de señalización aguas abajo. La mayoría de estos receptores consisten de un solo polipéptidos, aunque algunos, como el receptor de la insulina, son dímeros formados por 2 pares de cadenas de polipéptidos.

FIGURA 1-6.

10/17

03/05/2014

Receptor quinasa y quinasa de receptores del receptor de ligado. Quinasas receptoras tienen tirosina intrínseca o serina actividad de la quinasa, que se activa por la unión de la hormona a la terminal amino de la membrana celular receptor. El reclutas quinasa activada fosforila y abajo proteínas, produciendo un celular respuesta. Una hormona que utiliza esta vía del receptor es la insulina. Receptores de tirosina cinasa del receptor ligado no tienen una actividad intrínseca en su dominio intracelular. Ellos están estrechamente asociados con cinasas que son activado con la unión de la hormona. Los ejemplos de hormonas que utilizan este mecanismo son la hormona del crecimiento y prolactina.

Hormona de la unión a la superficie celular receptores da como resultado una rápida activación de las proteínas citosólicas y celular respuestas. A través de la fosforilación de proteínas, la unión a receptores de la superficie celular hormona también puede alterar la la transcripción de genes específicos a través de la fosforilación de factores de transcripción. Un ejemplo de este mecanismo de acción es la fosforilación del factor de transcripción cíclico 3 ', 5'-monofosfato de adenosina elemento de respuesta a la proteína de unión (CREB) por la proteína quinasa A en respuesta a la unión al receptor y la adenilato ciclasa de activación. Este mismo factor de transcripción (CREB) puede ser fosforilada por el calcio-calmodulina siguiente hormona de unión a receptor de la tirosina quinasa y la activación de la fosfolipasa C. Por lo tanto, la hormona la unión a receptores de la superficie celular puede provocar respuestas inmediatas cuando el receptor está acoplado a un canal de iones o mediante la rápida fosforilación de las proteínas citosólicas preformados, y también puede activar la transcripción del gen a través de la fosforilación de factores de transcripción.

Receptores intracelulares

Los receptores en esta categoría pertenecen a la superfamilia de receptores de esteroides (figura 1-7). Estos receptores están factores de transcripción que tienen sitios de unión para la hormona (ligando) y para el ADN y la función como ligando (Hormona) regulado por factores de transcripción. Hormona-receptor de la formación de complejos y la unión a ADN resultan en ya sea la activación o represión de la transcripción de genes. La unión a los receptores de hormonas intracelulares que requiere la hormona sea hidrófobo y cruzar la membrana plasmática. Las hormonas esteroides y el derivado de esteroide vitamina D3cumplir con este requisito (ver Figura 1-7). Las hormonas tiroideas deben ser transportados activamente en la célula.

FIGURA 1-7.

Los receptores intracelulares. Dos tipos generales de receptores intracelulares pueden ser identificados. La tiroides desocupada receptor de la hormona se une a ADN y reprime la transcripción. La unión de la hormona tiroidea para el receptor permite la transcripción de genes a tener lugar. Por lo tanto, el receptor de la hormona tiroidea, actúa como un represor en el ausencia de la hormona, pero la unión de la hormona la convierte a un activador que estimula la transcripción de la tiroides los genes inducibles de la hormona. El receptor de esteroides, tal como el utilizado por los estrógenos, la progesterona, el cortisol, y aldosterona, no es capaz de unirse al ADN en ausencia de la hormona. Después de hormona esteroide unión a su receptor, el receptor se disocia de proteínas chaperonas asociadas al receptor. La hormona-receptor (HR) complejo se transloca al núcleo, donde se une a su elemento de respuesta específica en el ADN e inicia la transcripción de genes. (Modificado con permiso de Gruber et al Mecanismos de la enfermedad: la producción y las acciones. de estrógenos. N Engl J Med. 2002; 346 (5): 340. Copyright © Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)

La distribución del receptor de la hormona intracelular no unido puede ser citosólicos o nucleares. Receptores hormonales la formación de complejos con los receptores citosólicos produce un cambio conformacional que permite que el receptor de la hormona complejo para entrar en el núcleo y se unen a secuencias específicas de ADN para regular la transcripción de genes. Una vez en el núcleo, los receptores regulan la transcripción mediante la unión, en general, como dímeros, a los elementos de respuesta hormonal normalmente se encuentra en las regiones reguladoras de los genes diana. En todos los casos, la hormona de cables de unión a una casi completa localización nuclear del complejo hormona-receptor. Receptores intracelulares no unidos pueden estar situados en el núcleo, como en el caso de los receptores de hormonas tiroideas. El receptor tiroideo desocupada reprime la transcripción de los genes. La unión de la hormona tiroidea para el receptor activa la transcripción de genes.

11/17

03/05/2014

La regulación del receptor de la hormona

Las hormonas pueden influir en la capacidad de respuesta de la célula diana mediante la modulación de la función del receptor. Las células diana son capaz de detectar cambios en la señal de la hormona a través de una muy amplia gama de intensidades de estímulo. Esto requiere que el capacidad para someterse a un proceso reversible de la adaptación o la desensibilización, por el que una exposición prolongada a un hormona reduce la respuesta de las células para que el nivel de la hormona. Esto permite que las células responden a los cambios en la concentración de una hormona (en lugar de a la concentración absoluta de la hormona) a través de una gama muy amplia de las concentraciones de hormonas. Varios mecanismos pueden estar implicados en la desensibilización a una hormona. Hormona la unión a receptores de la superficie celular, por ejemplo, puede inducir su endocitosis y el secuestro temporal en endosomas. Tal endocitosis del receptor de la hormona inducida puede conducir a la destrucción de los receptores en lisosomas, un proceso que conduce a la regulación a la baja del receptor. En otros casos, los resultados de desensibilización de un rápido la inactivación de los receptores, por ejemplo, como resultado de una fosforilación del receptor. La desensibilización puede ser también causado por un cambio en una proteína implicada en la transducción de señal de la hormona siguiente la unión al receptor o por la producción de un inhibidor que bloquea el proceso de transducción. Además, una hormona puede regular a la baja o disminuir la expresión de los receptores para otra hormona y reducir la eficacia de que la hormona.

Receptores hormonales también pueden someterse a regulación positiva. La regulación por incremento de los receptores implica un aumento en la número de receptores para la hormona en particular y con frecuencia se produce cuando los niveles prevalecientes de la hormona han sido bajos durante algún tiempo. El resultado es una mayor capacidad de respuesta a los efectos fisiológicos de la hormona en el tejido diana cuando los niveles de la hormona se restauran o cuando un agonista a la se administra receptor. Una hormona también se puede regular por incremento los receptores para otra hormona, el aumento de la eficacia de que la hormona en su tejido diana. Un ejemplo de este tipo de interacción es la regulación al alza de miocitos cardíacos receptores adrenérgicos siguientes elevaciones sostenidas en los niveles de hormonas tiroideas.

El control de la liberación de hormona

La secreción de hormonas implica la síntesis o producción de la hormona y su liberación de la célula. En general, la discusión sobre la regulación de la liberación de la hormona en esta sección se refiere tanto a la síntesis y secreción; aspectos específicos relacionados con el control diferencial de la síntesis y liberación de hormonas específicas serán discutido en los capítulos correspondientes cuando se consideran de relevancia.

Los niveles en plasma de hormonas oscilan durante el día, que muestra picos y valles que son hormona específica (Figura 1-8). Este patrón variable de liberación de la hormona se determina por la interacción y la integración de múltiples mecanismos de control, que incluyen hormonales, neurales, nutricional, y factores ambientales que regular la constitutiva (basal) y estimulado (niveles máximos) secreción de hormonas. El periódico y pulsátil liberación de hormonas es crítico para mantener la función normal del sistema endocrino y en ejercer efectos fisiológicos en el órgano diana. La importancia del papel del hipotálamo, y particularmente de la foto-neuro-endocrino sistema en el control de la hormona de pulsatilidad se discute en Capítulo 2. Aunque los mecanismos que determinan el pulsatilidad y la periodicidad de la liberación de hormonas no se entienden para todas las diferentes hormonas, 3 mecanismos generales pueden ser identificados como reguladores comunes de liberación de la hormona.

FIGURA 1-8.

Los patrones de liberación de la hormona. Las concentraciones de hormona de plasma fluctúan durante el día. Por lo tanto el plasma mediciones de la hormona no siempre son un reflejo de la función de un sistema endocrino dado. Ambos cortisol y la hormona del crecimiento (GH) se someten a considerables variaciones en los niveles sanguíneos de todo el día. Estos pueden, en Además, ser afectados por la falta de sueño, la luz, el estrés y la enfermedad y son dependientes de su tasa de secreción, tasa de metabolismo y excreción, la tasa de depuración metabólica, patrón circadiano, los estímulos del entorno fluctuantes, osciladores endógenos internos, así como sobre los cambios biológicos inducidos por la enfermedad, el trabajo nocturno, sueño, cambios en el longitud y el reposo prolongado en cama. (Reproducido con permiso de Melmed S. Acromegalia. N Engl J Med.

12/17

03/05/2014

2006; 355 (24): 2558. Copyright © Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)

Control de Neural

Control y la integración en el sistema nervioso central es un componente clave de la regulación hormonal y es mediada por el control directo del neurotransmisor liberación de hormonas endocrinas (Figura 1-9). El papel central de la hipotálamo en el control neural de la liberación de la hormona se discute en Capítulo 2 y se ilustra por el control dopaminérgico de la liberación de prolactina pituitaria. Control neural también juega un papel importante en la regulación de la liberación de la hormona endocrina periférica. Órganos endocrinos, tales como el páncreas reciben simpática y entrada parasimpático, que contribuye a la regulación de la insulina y glucagón liberación. El control neural de la liberación de hormonas está mejor ejemplificado por la regulación simpática de la glándula suprarrenal, que funciona como un modificado ganglio simpático recibir la entrada neural directa del sistema nervioso simpático. La liberación de acetilcolina desde las terminales nerviosas simpáticas preganglionares de la médula adrenal estimula la liberación de epinefrina en la circulación (véase Figura 1-9).

FIGURA 1-9.

El control neural de la liberación de la hormona. Función endocrina está bajo una regulación estricta por el líder del sistema nervioso al término neuroendocrino. Liberación de hormonas por las células endocrinas puede ser modulada por las neuronas postganglionares desde el sistema nervioso simpático (SNS) o parasimpático (PSNS) utilizando acetilcolina (Ach) o norepinefrina (NE) como neurotransmisores o directamente por las neuronas preganglionares utilizando acetilcolina como un neurotransmisor. Por lo tanto, los agentes farmacológicos que interactúan con la producción o liberación de neurotransmisores afectan la función endocrina.

Control hormonal

Liberación de la hormona de un órgano endocrino es controlado frecuentemente por otra hormona (Figura 1-10). ¿Cuándo el resultado es la estimulación de la liberación de la hormona, la hormona que ejerce efecto que se conoce como un trópico hormona (véase Figura 1-10), como es el caso para la mayoría de las hormonas producidas y liberadas desde la parte anterior pituitaria. Un ejemplo de este tipo de control de la liberación de la hormona es la regulación de la liberación de glucocorticoides por ACTH. Las hormonas también pueden suprimir la liberación de otra hormona. Un ejemplo de esto es la inhibición del crecimiento liberación de la hormona de la somatostatina.

FIGURA 1-10.

Control hormonal de liberación de la hormona. En algunos casos, la glándula endocrina es en sí mismo un órgano diana para otro hormona. Las hormonas de este tipo se denominan hormonas tróficas, y todos ellos son liberados de la anterior glándula pituitaria (adenohipófisis). Ejemplos de glándulas endocrinas controladas principalmente por hormonas trópicas incluir la glándula tiroides y la corteza suprarrenal.

Inhibición hormonal de liberación de la hormona juega un papel importante en el proceso de retroalimentación negativa regulación de la liberación de la hormona, que se describe a continuación y en Figura 1-12. Además, las hormonas pueden estimular la liberación de una segunda hormona en lo que se conoce como un mecanismo de alimentación hacia adelante; como en el caso de estradiol- aumento mediado en la hormona luteinizante en el ciclo midmenstrual (ver Capítulo 9).

Nutrientes o Ion Reglamento

Los niveles plasmáticos de nutrientes o iones también pueden regular la liberación de la hormona (Figura 1-11). En todos los casos, lo particular hormona regula la concentración del nutriente o de iones en el plasma, ya sea directamente o indirectamente. Ejemplos de de nutrientes y de iones de regulación de la liberación de hormona incluyen el control de la liberación de insulina por el plasma glucosa niveles y el control de la liberación de la hormona paratiroidea por los niveles de fosfato de calcio en plasma y.

13/17

03/05/2014

FIGURA 1-11.

Nutrientes o la regulación de iones de la liberación de hormonas. Esta es la forma más simple de mecanismo de control, donde el hormona está directamente influenciada por los niveles circulantes de la sangre del sustrato que la propia hormona controla. Esto establece un sencillo bucle de control en el que el sustrato es el control de liberación de la hormona, que por su acción (s) está alterando el nivel del sustrato. Ejemplos de este tipo de control son calcitonina y paratiroidea hormona (sustrato es de calcio), la aldosterona (sustrato es el potasio), y la insulina (sustrato es glucosa). Este mecanismo de control es posible debido a la capacidad de las células endocrinas para detectar los cambios en el sustrato concentraciones. PTH, hormona paratiroidea.

En varios casos, la liberación de la hormona 1 puede ser influenciada por más de 1 de estos mecanismos. Para ejemplo, la liberación de insulina está regulada por nutrientes (niveles plasmáticos de glucosa y los aminoácidos), de los nervios (Estimulación simpática y parasimpático) y hormonales (somatostatina) mecanismos. La Mejor función de estos mecanismos de control es permitir que el sistema neuroendocrino de adaptarse a un entorno cambiante medio ambiente, integrar las señales, y mantener la homeostasis. La capacidad de respuesta de las células diana a hormonal acción que conduzca a la regulación de la liberación de la hormona constituye un mecanismo de control de retroalimentación. Una amortiguación o la inhibición del estímulo inicial se denomina retroalimentación negativa (Figura 1-12). La estimulación o mejora de la estímulo original se llama retroalimentación positiva. El voto negativo es el mecanismo de control más común regulación de la liberación de hormonas. La integridad del sistema se asegura de que los cambios adaptativos en los niveles hormonales hacen no dar lugar a condiciones patológicas. Además, el mecanismo de control desempeña un papel importante en corto y adaptaciones a largo plazo a los cambios en el medio ambiente. Tres niveles de retroalimentación pueden ser identificados: circuito largo, bucle corto, y el lazo ultra-corto. Estos se representan en Figura 1-12.

FIGURA 1-12.

Los mecanismos de retroalimentación. Tres niveles de mecanismos de retroalimentación que controlan la síntesis de hormonas se pueden identificar: bucle largo, bucle corto y ultracorto bucle. Hormonas virtud de la regla de retroalimentación negativa estimulan la producción de otra hormona por su órgano diana. El aumento de los niveles circulantes de la hormona que entonces inhibir aún más la producción de la hormona inicial. Factores hipotalámicos de liberación estimulan la liberación de trópico las hormonas de la pituitaria anterior. La hormona trópica estimula la producción y liberación de la hormona desde el órgano diana. La hormona producida por el órgano diana puede inhibir la liberación de la hormona trópica y del factor hypophysiotrophic por una retroalimentación negativa bucle largo. La hormona trópica puede inhibir la liberación del factor hipotalámico de una retroalimentación negativa bucle corto. El factor de hypophysiotrophic puede inhibir su propia liberación en un mecanismo de retroalimentación negativa ultracortos. La precisión de este mecanismo de control permite el uso de los niveles circulantes de las hormonas, hormonas tróficas, y nutrientes para la evaluación de la funcional estado del órgano endocrino específico en cuestión.

Evaluación de la función endocrina

En general, los trastornos del sistema endocrino son el resultado de alteraciones en la secreción de la hormona o célula diana capacidad de respuesta a la acción de la hormona. Las alteraciones en la respuesta de las células objetivo pueden ser causados por el aumento o disminución de la respuesta biológica a una hormona en particular (Figura 1-13). La primera aproximación a la evaluación de la función endocrina es la medición de los niveles de hormonas en plasma.

FIGURA 1-13.

Las alteraciones en la respuesta biológica de la hormona. A. La respuesta máxima producida por saturación de la dosis la hormona se puede disminuir debido a una disminución del número de receptores de hormonas, disminución de la concentración enzima de activado por la hormona, aumento de la concentración de inhibidor no competitivo, o disminución en la número de células diana. Cuando hay una disminución en la capacidad de respuesta, no importa lo alto de la hormona

14/17

03/05/2014

concentración, no se alcanza la máxima respuesta.

B. La sensibilidad de los tejidos o las células a la acción de la hormona se refleja por la concentración de hormona requerida para obtener la respuesta mitad de la máxima. Disminución de la sensibilidad de la hormona requiere concentraciones de hormonas más altas para producir 50% de respuesta máxima como se muestra en las líneas de puntos. Esto puede ser causado por una disminución de la hormona- la afinidad del receptor, disminución del número de receptores hormonales, aumento del ritmo de la degradación de la hormona, y el aumento de hormonas antagónicas o competitivas.

Las mediciones de la hormona

Concentraciones de hormonas en fluidos biológicos se miden utilizando inmunoensayos. Estos ensayos se basan en la capacidad anticuerpos específicos para reconocer de hormonas específicas. Especificidad para la medición de la hormona depende de la capacidad de los anticuerpos para reconocer los sitios antigénicos de la hormona. Los niveles hormonales pueden medirse en plasma, suero, orina, u otras muestras biológicas. Determinaciones hormonales en la orina recogidas durante 24 horas proporcionar una evaluación integrada de la producción de una hormona o metabolito, que puede variar considerablemente todo el día como es el caso de cortisol.

La interpretación de las mediciones de la hormona

Debido a la variabilidad en niveles de hormonas circulantes resultantes de liberación pulsátil, ritmos circadianos, ciclo de sueño / vigilia, y el estado nutricional, la interpretación de las mediciones de la hormona de plasma aislados deben siempre debe hacerse con cautela y con la comprensión de los elementos integrantes de los ejes hormonales en cuestión. Estos serán identificados para cada uno de los sistemas hormonales discutidos. Mediciones de la hormona de plasma reflejar la función endocrina sólo cuando se interpretan en el contexto adecuado. Una anomalía en la función endocrina es identificados a través de las mediciones de los niveles de hormonas, la hormona de nutrientes o pares de hormonas hormonas trópicas, o por pruebas funcionales del estado hormonal junto con la evaluación clínica de la persona. Es importante mantener en cuenta que los niveles circulantes de una hormona particular, reflejan el estado inmediato del individuo. Regulación de la liberación de la hormona es un proceso dinámico que está constantemente cambiando para adaptarse a las necesidades de la individuo para mantener la homeostasis. Por ejemplo, los niveles de insulina en plasma reflejan el ayunas o con alimentos; estrógeno y progesterona niveles reflejan la etapa del ciclo menstrual. Además, los niveles de hormonas pueden reflejar la la hora del día en el que se hayan obtenido. Por ejemplo, debido a la ritmo circadiano de cortisol liberación, niveles de cortisol serán más altos por la mañana que en la tarde. La edad, el estado de salud, el género, y el sueño patrones se encuentran entre los muchos factores que influyen en los niveles hormonales. Las enfermedades y los periodos de luz de 24 horas como aquellos en una unidad de cuidados intensivos alteran la capacidad de pulsaciones y el ritmo de liberación de la hormona.

Algunos aspectos generales que deben tenerse en cuenta al interpretar las mediciones hormonales son los siguientes:

Los niveles hormonales se deben evaluar con sus factores reguladores apropiados (por ejemplo, la insulina con glucosa,

de calcio con la hormona paratiroidea, hormona de la tiroides con TSH).

La elevación simultánea de pares (elevación de tanto la hormona y el sustrato que regula tales como

glucosa plasmática elevada y los niveles de insulina), sugiere un estado hormonal resistencia.

La excreción urinaria de los metabolitos de hormonas o de la hormona durante 24 horas, en individuos con renal normal

función, puede ser una mejor estimación de la secreción de la hormona que la medición de nivel de plasma de una sola vez.

Exceso de hormona Target debe ser evaluado con la hormona trópica adecuada para descartar ectópico

la producción de hormonas, que por lo general es causada por un tumor que secreta hormonas.

Las interpretaciones posibles de pares de hormonas y factor regulador alterados se resumen en la Tabla 1-1. Aumento de los niveles de la hormona del trópico con niveles bajos de la hormona de destino indican fallo primario de la endocrina objetivo de órganos. Aumento de los niveles de la hormona del trópico con el aumento de los niveles de hormonas de la glándula diana indican autónoma la secreción de la hormona del trópico o la incapacidad de la hormona de la glándula objetivo de suprimir la liberación de hormona trópica

(alteración

15/17

03/05/2014

mecanismos de retroalimentación negativa). Los niveles bajos de la hormona del trópico con destino bajos niveles de hormonas de la glándula

indican una deficiencia de hormona trópica, como se ve con insuficiencia pituitaria. Los niveles bajos de la hormona del trópico con alta glándula diana los niveles hormonales indican la secreción de la hormona autónoma por parte del órgano endocrino objetivo.

Tabla 1-1. Interpretación de los niveles hormonales

Horm pituitaria nivel

Alto

Normal

Bajo Fallo de la pituitaria

Horm objetivo un nivel Bajo Falla primaria de las enfermedades endocrinas

objetivo órgano

Normal alcance

Secreción autónoma de destino órgano endocrino

NORMAL Alto Secreción autónoma de hormona pituitaria o resistencia para atacar acción de la hormona

Las mediciones dinámicas de la hormona de secreción

En algunos casos, la detección de concentraciones anormalmente altos o bajos de la hormona no puede ser suficiente para concluyente establecer el sitio de la disfunción endocrina. Medidas dinámicas de la función endocrina proporcionan más información que la obtenida a partir de mediciones de la hormona de par y confiar en la integridad de las votaciones mecanismos de control que regulan la liberación de hormonas. Estas pruebas de la función endocrina se basan en ya sea estimulación o supresión de la producción de la hormona endógena.

Pruebas de estimulación

Las pruebas de estimulación están diseñados para determinar la capacidad de la glándula de destino para responder a su control mecanismo, ya sea una hormona trópica o un sustrato que estimula su lanzamiento. Ejemplos de estas pruebas son los uso de ACTH para estimular cortisol liberación (véase Capítulo 6) y el uso de una vía oral glucosa cargar para estimular la liberación de insulina (ver Capítulo 7).

Las pruebas de supresión

Los exámenes de supresión se utilizan para determinar si los mecanismos de retroalimentación negativa que controlan que la liberación de la hormona están intactos. Ejemplos son el uso de dexametasona, un glucocorticoide sintético, para suprimir pituitaria ACTH y adrenal cortisol liberación.

Medidas receptores hormonales

La medición de la presencia del receptor de la hormona, el número y la afinidad se ha convertido en una herramienta de diagnóstico útil, particularmente en la institución de la terapia hormonal para el tratamiento de algunos tumores. Mediciones de los receptores realizados en muestras de tejidos obtenidos permiten quirúrgicamente determinaciones de la capacidad de respuesta del tejido a la hormona y la predicción de la capacidad de respuesta del tumor a la terapia hormonal. Un ejemplo es la evaluación de los receptores de estrógeno en la mama tumores para determinar la aplicabilidad de la terapia hormonal.

Conceptos clave

Las hormonas se clasifican en proteína, derivada del ácido amino, y un esteroide basan en su química.

Las proteínas de unión regulan la disponibilidad de la hormona y prolongan la vida media de la hormona.

Efectos fisiológicos de hormonas requieren la unión a receptores específicos en los órganos diana.

16/17

03/05/2014

La liberación de hormonas está bajo neuronal, hormonal y la regulación de productos.

Las hormonas pueden controlar su propia liberación a través de la regulación por

retroalimentación.

Interpretación de los niveles de la hormona requiere la consideración de los pares de la hormona o del nutriente o factor

controlada por la hormona.

Lecturas recomendadas

Aranda A, Pascual A. Nuclear receptores hormonales y la expresión génica. Physiol Rev. 2001; 81:1269. [PubMed: 11427696]

Morris AJ, Malbon CC. Regulación fisiológica de proteína G de señalización ligado. Physiol Rev. 1999; 79:1373. [PubMed: 10508237]

Copyright © McGraw-Hill Educación Integral Holdings, LLC. Todos los derechos reservados. Su dirección IP es 189.142.136.181

17/17