Caso Clínico31/marzo/2011Marina Portela

Servicio de Endocrinología y NutriciónHospital Vall d’Hebron

• Paciente mujer de 22 años• Fumadora (factor de exposición 3 paq-año)• Sin alergias conocidas

• Paciente mujer de 22 años• Fumadora • Sin alergias conocidas

• Angiomatosis intestinal y cutanea. ▫ En 1991, se resecaron varias zonas del intestino

por angiomas, que causaban hemorragia digestiva y anemización.

▫ Extirpación de angioma de planta del pie izquierdo en la infancia.

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:

• Portadora de Papiloma virus tipo 16. • Estable y asintomática.

• Anemia crónica normocítica, no estudiada.• Bocio multinodular no tóxico, diagnosticado a

los 7 años. ▫ Última ecografía (oct/2009 - 2 meses antes del

ingreso) mostró nódulos con zonas microquísticas, no vascularizados, el más grande en LTD, medía 18mm.

▫ Se realizó PAAF de otro nódulo, en istmo, de 7mm: Carcinoma papilar de tiroides.

• Medicación habitual: ninguna

• Ingresa en diciembre/2009 para tratamiento quirúrgico programado.

• 03/dic/2009: Tiroidectomía total + vaciamiento central completo, sin incidencias.

• Analítica preoperatoria: ▫ Hemograma normal (Hb 13,4)▫ Hemostasia normal▫ Bioquímica normal (Na 139,9 mmol/L)▫ Función tiroidea normal

• Post-operatorio inmediato sin incidencias.

• Informe anatomopatológico: ▫ CPT en LTD de 12mm▫ Variante clásica▫ Unicéntrico▫ Vasos, cápsula, tejido extratiroideo y márgenes no

afectados

• Se inicia tratamiento sustitutivo con LT4.

• Aún ingresada, 3 días después…

• Aún ingresada, 3 días después…

Malestar generalAstenia

Nauseas, vómitosMialgias generalizadas

TembloresSomnolenciaParestesiasCalambres

• Aún ingresada, 3 días después…

Malestar generalAstenia

Nauseas, vómitosMialgias generalizadas

TembloresSomnolenciaParestesiasCalambres

Chevostek y Trousseau

Negativos

• Se evidencia hipocalcemia (Ca: 7,4mg/dl), tratándose correctamente.

• Se evidencia hipocalcemia (Ca: 7,4mg/dl), tratándose correctamente.

• Al día siguiente presentó disminución del nivel de consciencia con hiponatremia severa (104 mmol/l).

• Se evidencia hipocalcemia (Ca: 7,4mg/dl), tratándose correctamente.

• Al día siguiente presentó disminución del nivel de consciencia con hiponatremia severa (104 mmol/l).

• Osmolaridad plasmática 228 mOsm/Kg (↓), • Osmolaridad urinaria 217 mOsm/Kg (↓)• Sodio urinario 200 mEq/l (↑)• Función renal conservada. • Presentaba orina oscura.

• Se ingresó en UCI y se inició tratamiento con restricción hídrica y perfusión salina hipertónica EV, con recuperación lenta de la natremia

• Se realizó tomografía craneal, que mostró pequeña dilatación de astas temporales, sin otros hallazgos.

• Una vez estabilizada (18 días post-tiroidectomía), se deriva a planta de Endocrinología para estudio.

Exploración física en planta:• Tensión arterial 121/93mmHg• Frecuencia cardiaca 90/min• Afebril. • Buen estado general, longilinea, de aspecto marfanoide.• Consciente, orientada, normohidratada, normocoloreada• Cicatriz de tiroidectomía con buen aspecto• Laxitud ligamentar y aracnodactilia• Eupneica, murmullo vesicular conservado• Tonos cardiacos rítmicos, sin soplos, sin signos de

insuficiencia cardiaca• Abdomen anodino• Exploración neurológica normal.

Exploraciones complementarias:• Analítica:▫ Hb 9,1g/dl, Hto 26%, VCM 82.4 fL, HCM 28.4 pg,

Leucocitos 5.200/dl (fórmula normal), Plaquetas 242.000/dl

▫ Creatinina 0,91 mg/dl, Na 139 mmol/l, K 4,3 mmol/l, Osmolaridad 306 mOsm/Kg, Fósforo 5,2 mg/dl, Calcio 9,6mg/dl, Calcio ionico 4,4 mg/dl, Mg 1,53 mg/dl

▫ AST 19 UI/l, ALT 14 UI/l▫ Proteína: 6.44 g/dL, Albúmina 3.29 g/dL▫ Lactato deshidrogenasa 623 UI/L▫ T3 44.4 ng/dl (↓),T4 5.6 μg/dl, TSH 114.00 mU/l (↑), T4

libre 0.64 ng/dl (↓), ▫ PTH Intacta 51.5 pg/mL, Vasopresina 2.1pg/ml.

• Orina 24h: ▫ Osmolaridad 387 mOsm/Kg (↓), ▫ Sodio 116 mEq/L (↑)

• Sedimento de orina: ▫ Leucocitos 23 cel/μL▫ Hematíes 7 cel/μL▫ Células epiteliales 11 cel/μL▫ Cilindros hialinos 0 cil/μL▫ Bacterias 114 bact/μL

• ECG: Ritmo sinusal a 80 por minuto, aspecto de repolarización precoz, sin otras alteraciones.

• Radiografía de tórax: sin alteraciones significativas.

• En planta, se mantuvo estable hemodinamicamente

• Se quejaba de dolor intenso y persistente en extremidades inferiores y abdomen que requirió analgesia en pauta intensiva.

• Estaba agitada, muy nerviosa, histérica.

• Se realizó electromiograma, que descartó neuropatía.

• Se realiza una prueba, que es diagnóstica.

DISCUSIÓN….

• Hiponatremia severa tras tiroidectomía.• Osmolaridad plasmática disminuida• Na urinario elevado• Se descarta insuficiencia adrenal

SIADH

• Hiponatremia severa tras tiroidectomía.• Osmolaridad plasmática disminuida• Na urinario elevado• Se descarta insuficiencia adrenal

SIADH

HIPOTIROIDISMOTratamiento LT4

reciente

CAUSAS DE SIADH

CAUSAS DE SIADH

Malignidad

CAUSAS DE SIADH

Malignidad Pulmonares

CAUSAS DE SIADH

Malignidad Pulmonares Intracraneales

CAUSAS DE SIADH

Malignidad Pulmonares Intracraneales

Farmacológicas

CAUSAS DE SIADH

Malignidad Pulmonares Intracraneales

Farmacológicas

Miscelanea

Esclerosis MúltipleSd. Guillain-Barre

Porfiria aguda intermitenteHIV

Idiopática

Miscelanea

Esclerosis MúltipleSd. Guillain-Barre

Porfiria aguda intermitenteHIV

Idiopática

NUESTRA PACIENTE:

Mujer joven, en edad fértil.SIADHDolor en EEII y abdominal severos y persistentes, de difícil control.VómitosHisteriaOrina oscura (rojiza)….

Esclerosis MúltipleSd. Guillain-Barre

Porfiria aguda intermitenteHIV

Idiopática

NUESTRA PACIENTE:

Mujer joven, en edad fértil.SIADHDolor en EEII y abdominal severos y persistentes, de difícil control.VómitosHisteriaOrina oscura (rojiza)….

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE

• Defecto de herencia autosómica dominante (con penetrancia baja – del 50%)

• Deficiencia parcial de la enzima Porfobilinógeno deaminasa (PBGD)

• PBGD actúa en la biosíntesis del HEME▫ 80% de HEME: sintetizado en medula ósea▫ 20% de HEME: sintetizado en hígado

• Es un componente esencial de varias proteínas, como la hemoglobina, mioglobina, citocromos P450 y transportadores de electrones.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE

• Síntomas son debidos a efectos en todo el sistema nervioso (central, periférico, autonómico y visceral).

• Síntomas suelen ocurrir como crisis intermitentes.

• Pueden ser amenazantes para la vida.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE

• Es la mas común de las Porfirias agudas.

• Prevalencia estimada: 1/100.000

• Mas común en países nórdicos europeos (consanguinidad).

PATOGÉNESIS

• Durante la crisis

- Deplección de la reserva hepática de Heme- Inducción de la enzima Ácido aminolevulínico sintetasa - ALAS1 - (para iniciar síntesis de Heme)

Acúmulo de ALA y PBG (las 2 sustancias intermediarias antes del déficit enzimático)

PATOGÉNESIS

• PBG y ALA: incolores

• Pero PBG se degrada a PORFOBILINA – color marronáceo ORINA OSCURA

• También están aumentadas PORFIRINAS URINARIAS ORINA ROJIZA

MECANISMO DE LA DISFUNCIÓN NEUROLÓGICA• Los intermediarios de la biosíntesis del Heme

son neurotóxicos.

• ALA ~ GABA (ácido gamma aminobutírico) y puede interactuar con los receptores de GABA.

• Déficit de Heme parece ser importante en la neuropatía porfírica.

FACTORES EXACERBANTES

Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS

FACTORES EXACERBANTES

• La reserva de Heme en hígado disminuye actividad de ALAS1

Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS

FACTORES EXACERBANTES

• La reserva de Heme en hígado disminuye actividad de ALAS1

• En situaciones de estrés, aumenta la demanda de Heme deplección de la reserva hepática reguladora.

Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS

FACTORES EXACERBANTES

• La reserva de Heme en hígado disminuye actividad de ALAS1

• En situaciones de estrés, aumenta la demanda de Heme deplección de la reserva hepática reguladora.

• Si se administra Heme exógeno, la reserva se regenera ↓ ALAS1.

Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS

FÁRMACOS SEGUROS• Acetaminophen• Aspirin• Atropine• Bromides• CimetidineErythropoietin• Gabapentin• Glucocorticoids• Insulin• Narcotic analgesicsPenicillin and derivatives• Phenothiazines• Ranitidine• Streptomycin• Vigabatrin

FÁRMACOS NO SEGUROS

AlcoholBarbiturates

CarbamazepineCarisoprodol

Clonazepam (high doses)Danazol

Diclofenac and possibly otherNSAIDsErgots

Estrogens, EthchlorvynolGlutethimideGriseofulvin

Mephenytoin Meprobamate (alsomebutamate, tybutamate)

MethyprylonMetoclopramide

PhenytoinPrimidone, Progesterone and

synthetic progestinsPyrazinamide

Pyrazolones (aminopyrine, antipyrine)Rifampin

Succinimides (ethosuximide, methsuximide)

Sulfonamide antibioticsValproic acid

FACTORES ENCDOCRINOLÓGICOS

• Síntomas infrecuentes antes de la pubertad• Más frecuente en mujeres• Crisis en fase premenstrual son frecuentes

• Estrógenos tienen menos efecto en la síntesis hepática de Heme.

• Gestación es generalmente bien tolerada.

Progesterona es un potente inductor de ALAS1

FACTORES NUTRICIONALES Y ESTRÉS

• Disminución de ingesta calórica y de HC también aumentan ALAS1.

• Enfermedad, cirugía o estrés disminución del aporte energético crisis de PAI.

CUADRO CLÍNICO DE LA PAI

• Síntomas inespecíficos

• Diagnóstico tardio

SÍNTOMA PORCENTAJE

DOLOR ABDOMINAL 85-95%

VÓMITOS 43-88%

ESTREÑIMIENTO 48-84%

DEBILIDAD MUSCULAR 42-60%

SÍNTOMAS MENTALES 40-58%

DOLOR EN EXTREMIDADES, CABEZA, CUELLO, TÓRAX

50-52%

HIPERTENSIÓN 36-54%

TAQUICARDIA 28-80%

CONVULSIÓN 10-20%

DÉFICIT SENSITIVO 9-38%

FIEBRE 9-37%

PRÁLISIS RESPIRATORIA 9-14%

DIARREA 5-12%

DIAGNÓSTICO

• PRUEBA DE HOESCH

Test cualitativo que evidenciala presencia de cantidades patológicas de PBG en orina

Es patognomónica

Reactivo de Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL de

HCl 6 M)

DIAGNÓSTICO

• Confirmar screening

ORINA DE 24H

ANÁLISIS CUANTITATIVO DE ALA, PBG Y PORFIRINAS

DIAGNÓSTICO• Diferenciar tipo de porfiria.

• Medir actividad de PBGD en los hematíes (baja en PAI)

• Porfirinas en plasma, heces, orina (si muy altos, sugieren los demás tipos)

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTECOPROPORFIRIA

PORFIRIA VARIEGATAPORFIRIA ALA DEHIDRATASA

DIAGNÓSTICO

• Estudio genético

• Paciente y familiares

TRATAMIENTO DE LA CRISIS AGUDA

• Tratar síntomas con fármacos seguros:▫ Dolor: opiáceos, gabapentina▫ Vómitos: ondansetron▫ Taquicardia: beta-bloqueantes▫ Corregir hiponatremia

• Carbohidratos EV / VO

TRATAMIENTO - HEMINA EV

Se junta a albúmina

Captado por hepatocitos

Reconstituye la reserva hepática de Heme

Bloqueo de la síntesis de ALAS1

Reducción dramática de ALA y PBG en plasma

HEMINA EV

• Nombres comerciales: Panhematin, Orphanet, Normosang.

• Dosis: 3-4mg/kg al día durante 4 días.• Complicaciones: flebitis, efecto anticoagulante

transitorio, acúmulo de hierro• Heme arginato (Hemina + albúmina) no causa

coagulopatía o flebitis

PREVENCIÓN DE CRISIS

• Evitar fármacos no seguros• Abstención tabaco, alcohol• Dieta rica en HC (60-70% de calorías)• Corregir ferropenia• Si crisis premenstruales frecuentes: análogos de

GnRH – anticonceptivos orales.• Si enfermedad aguda, tratar precozmente.

MONITORIZACIÓN

• Pacientes afectos de PAI tienen mas riesgo de:▫ IRC▫ Hepatocarcinoma

• Monitorizar ferritina si tratamientos frecuentes con Hemina.

• Volviendo a nuestra paciente…

Se recogió muestra de orina y se realizó la

PRUEBA DE HOESCH.

NUESTRA PACIENTE

• Porfirinas▫ PBG en orina: 34/A mmol/mo (0,1-0,8)▫ ALA en orina: 10/A mmol/mo (1,0-5,0)▫ PBG deaminasa eritrocitaria: 84 U/L (85-160)▫ Protoporfirinas en hematíes: 78mcg/dL (<150)▫ Fluorescencia en plasma: positivo▫ Cromatografía en plasma: negativo

NUESTRA PACIENTE

• Tratamiento:• Se trató con Heme arginato (Normosang®) 4mg/kg al

día durante 4 días.

• Mejoría clínica espectacular

• Recibió el alta unos días después del tratamiento.

ESTUDIO GENÉTICO

• Más de 300 mutaciones en el gene de la PBGD fueron descritas en la PAI.

• La mutación en el caso de nuestra paciente no estaba previamente descrita:

• Madre y hermano: portadores

Portadora en heterozigosis del cambio IVS12+3A>G en el intrón 12 del gen HMBS.

OBSERVACIONES

• No asociaciones descritas entre

CARCINOMA PAPILAR DE TIROIDES

ANGIOMATOSIS INTESTINAL

PORFIRIA

Aspecto marfanoideAracnodactilia

Laxitud ligamentar

Intervenciones previas de la angiomatosis no desencadenaron crisis…

• Por que?

Intervenciones previas de la angiomatosis no desencadenaron crisis…

• Por que?

Intervenciones previas de la angiomatosis no desencadenaron crisis…

PROBABLE RELACIÓN CON FACTORES HORMONALES(Progesterona)