caso clinico 03 septiembre lupus eritematoso sistemico. farmacología clínica
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CASO CLÍNICOLES
Camilo Andrés Rojas CarranzaResidente de Primer Año
Departamento de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana
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Historia Clínica• Nombre: E.A.• Edad: 30 años• Sexo: femenino• Ocupación: mercaderista• Natural y procedente: Zipaquirá
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• MC: “Tengo punticos”
• Enfermedad Actual:• Cuadro clínicos de 5 días de evolución consistente en
aparición de petequias en miembros inferiores, tronco, cara paladar y mucosa oral asociado a menometrorragia hace un mes la cual aumento en volumen la última semana por lo cual decide consultar.
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• Revisión por sistemas: Diuresis positiva sin irritación urinaria Deposiciones positivas, sin moco, sin sangre. Refiere fotofobia
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Antecedentes Personales
Patológicos: anemia hemolítica hace 7 años, lupus eritematoso sistémico diagnosticado hace 6 meses en manejo, síndrome de sjogren hace 2 meses, hipotiroidismo en suplencia hormonal.
Farmacológicos: hidroxicloroquina 1 tab 200mg cada día, ASA 100mg cada dia, levotiroxina 88 mcg dia.
Quirúrgicos: esplenectomía hace 7 años
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Antecedentes PersonalesTransfusionales: en 2 ocasiones, última
transfusión hace 7 años.
Inmunológicos: en marzo/2015 vacuna del neumococo, hace 2 años vacuna contra vph
Familiares: padre con artritis reumatoidea, madre: hta en estudio
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EXAMEN FÌSICO:
Signos vitales:Tensión arterial 122/70Frecuencia cardiaca 86Frecuencia respiratoria 20SatO2 92% a FiO2 de 21%
C/C: mucosa oral húmeda, con petequias en paladar duro y blando pilares amigdalinos y carrillos.
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• Abdomen: petequias generalizadas, abdomen blando depresible, no masas ni megalias, no signos de irritación peritoneal, ruidos intestinales positivos
EXAMEN FÌSICO:
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EXAMEN FÌSICO:
• Extremidades: se evidencian gran cantidad de petequias en ambos miembros inferiores eutróficas sin edema adecuada perfusión, pulsos distales positivos
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Paraclínicos • 27 de agosto/15• Cuadro hemático: leucos: 6490 N: 3070
LIN_: 2750 HB: 12.9 HTO 36.9 plaquetas 4200
• PTT 31.6 PT 16 INR 1.14 PCR 0.62 VSG: 12
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Paraclínicos• Extendido de sangre periférica: blancos normales, rojos:
macrocitos + microcitos +, hipocromía moderada policromatofilia ligera; plaquetas disminuida en número, Morfología normal
• Uroanálisis: esterasa leucocitaria negativo, nitritos negativo, proteínas negativo glucosa normal, densidad 1005 leucocitos 64 xc hematies 98 xc cel epit 8 xc.
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Paraclínicos
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Paraclínicos
Rx de torax: Estudio dentro de limites normales
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Impresión Diagnostica• 1. Lupus eritematoso sistémico (sledai clínico 9)• 2. Antecedente de anemia hemolítica autoinmune• 3. Antecedente de sjogren• 4. Hipotiroidismo en suplencia.
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Plan Hospitalizar Aislamiento absoluto Vigilancia de signos vitales Trasfundir aféresis de plaquetas ahora Albedazol 400mg vo ahora Posteriormente se indica pulsos de metilprednisolona 700mg dia (1/3) Levotiroxina 75mcg día
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EVOLUCION • 28 de agosto/15
– - UCI Intermedios• Paciente de 31 años con diagnósticos de
– 1. LES SLEDAI 13 (Hematuria, piuria, trombocitopenia severa, compromiso articular, complemento bajo)
– 2. Síndrome Sjogren– 3. Hipotiroidismo
• S/ refiere persistencia de sangrado vaginal y dolor en rodillas. • o/ Signos vitales: TA 116/68 PAM 83, FC 111, FR 17 SatO2
94%.– Petequias en tórax, abdomen y extremidades.
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EVOLUCION • Paraclínicos : • PTT 31.2 PT 16.2 INR 1.16, Bilirrubina total 0.98,
directa 0.38, indirecta 0.6 TGO 25.3 TGP 39.7
• Hemograma: leucos 7320, N 83%, L 15,20%, HB 11,60 , HTO 30,1 , VCM 111,1 MCH 42,8 , PQT 67200, INR 1,31, PT 18, PTT 28,20
• C3: 60 BAJO, C4: 13.1 BAJO
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EVOLUCION• Plan1. SSN 60 cc/h2. Metilprednisolona 700mg día iv3. Albendazol 400mg día dosis única4. Levotiroxina 80mcg día vo
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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica debida a una lesión tisular mediada por el sistema inmunitario.
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EPIDEMIOLOGÍA Relación mujer : hombre 8:1 a 9:1
Edad promedio 15 a 44 años
Prevalencia 200 x 100000 en E.E.U.U.
Incidencia 1,8 a 7,6 x 100000 por año.
LES es 3 a 4 veces mas frecuentes en afrodescendientes
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BIOPATOLOGÌA Genética
Desencadenantes ambientales
Desencadenantes Inmunitarios Interferón tipo I Autoanticuerpos Inmunocomplejos y complemento
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GENÈTICA
Crow, M. Lupus eritematoso sistemico
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DESENCADENANTES AMBIENTALES
• Modificación epigénica en el cromosoma X.• Virus de Epstein-Barr• Citomegalovirus• Exposición a la luz ultravioleta.
C1q
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• Tabaquismo• Procainamida y la hidralazina
– Desmetilación del ADN• Interferon alfa
DESENCADENANTES AMBIENTALES
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DESENCADENANTES INMUNITARIOS
• Interferón tipo I– Inmunocomplejos con ADN o ARN desmetilado.– Maduración de células dendríticas – Aumento en el cambio de clase de Ig– Aumenta la diferenciación del linfocito B (BLyS)
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INTERACCIÓN CÉLULA B Y T
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DESENCADENANTES INMUNITARIO• Autoanticuerpos
– Dirigidas a ácidos nucleicos y proteínas ligadoras de ácidos nucleicos.
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DESENCADENANTES INMUNITARIO
• Inmunocomplejos y complemento– Deposito o en formación.
• Alfa actinina podocitos renales• Activa vía clásica del complemento
– C3a y C5a
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hidroxicloroquina
Dosis bajas de hidroxicloroquina 50-100mg/dia y cloroquina 65mg/dia
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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DIAGNÓSTICO • Se utiliza los criterios de clasificación de
American College of Rheumatology
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INDICE DE ACTIVIDAD DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO. SLEDAI
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OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
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• Prednisona – Cmax 2,2 -2,5 mcg/ml– T ½ 2,7 a 4,1 h– Vd 30 – 132 L– Unión a proteínas 80-92%– Primer paso (11-BHSD)– Dosis 1 – 2mg/kg/dia
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• Metilprednisolona– Cmax 6,3 -10,7 mcg/ml– T ½ 1,7 - 3,2 h– Vd 57 – 123 L– Unión a proteínas 75 – 82%
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Mecanismos de accion
• Mecanismos de Acción
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Mecanismo de accion
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• Interacciones– Aumentan el clearance y disminuyen la t ½
• Barbituricos • Carbamazepina• Fenitoina• Rifampicina
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• Interacciones– Inhibicion del Cip 450 3ª4
• Ketoconazol• Claritromicina
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EFECTOS ADVERSOS• Diabetes mellitus
– Induce la enzima fosfoenolpiruvato carboxikinasa
• Atrofia adrenal• Osteoporosis
– Aumento secreción de osteocalcina
• Dislipidemia– Movilización de ác. grasos de las membranas
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TERAPIA DE PULSOS CON GLUCOCORTICOIDES
• Se utiliza dosis alta de corticoide en situaciones de emergencia.– Tratamiento de emergencia
• Pulsos de 1000mg por 3 a 5 días• Metilprednisolona 15 – 30 mg/kg/dia
– Trasplante renal– Glomerulonefritis rápidamente progresiva– Enfermedad renal ateroembòlica– Hemorragia alveolar difusa debida a LES
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TERAPIA DE PULSOS CON GLUCOCORTICOIDES
• Tratamiento de no emergencia– Manejo de LES– Pacientes con LES en coma, convulsiones o
trombocitopenia severa se benefician de tratamiento de emergencia.
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• Se absorbe por VO• Se metaboliza en el Cyp 450
• Rx de desetilaciòn
• El comienzo de la acción puede tomarse 4 a 6 semanas después de iniciado el tto.
• Puede tomarse 3-6 meses en lograr eficacia clínica máxima.
• Dosis de 200 – 400mg
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• Interacciones – Disminuye el metabolismo de los
betabloqueadores
– Incrementa la concentración plasmática de glicósidos cardiacos
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• Mecanismos de acción– Efectos inmunomoduladores
• Disminuye la secreción de TNF alfa IL 6, IL 10 e IL 2.
• Inhibe los efectos de la vía TLR 9, TLR 3 y TLR7.
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Efectos adversos• Neuromiopatia• Cardiomiopatía• Retinopatía
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TRATAMIENTO• Prednisolona 1 a 2mg/kg/dia
– artralgias, pericarditis, pleuritis, y afectación cutánea.
• Hidroxicloroquina 6mg/kg/dia
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TRATAMIENTO• Fármacos Inmunomoduladores
– Inhibidores de la síntesis de purinas • Azatioprina 2 a 3 mg/kg/ día• Metrotexate 15 – 25mg/semana por 6 meses• Micofenolato 1,5-2 gr según >o<1,5m2 c/12h
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• Micofenolato – Se absorbe rápidamente por VO– Cmax 10-15ng/ml– T ½ 16 h– Unión a proteínas 97%– Se metaboliza en hígado
• Glucoronil trasferasa
– Eliminación renal 93%
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• Disminuye Cmax en 40% en presencia de alimentos el ac.micofenolico.
• Indicaciones – Trasplante renal
• Dosis 2 gr/>1,5m2 y SC: <1,5m2 dosis 1,5 gr c/12h
– Trasplante cardiaco• Dosis 1,5 gr/>1,5m2 c/12h
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• Mecanismo de acción– Antimetabolito – Inhibe la enzima DH
monofosfato inosina• Inhibe la síntesis
de purinas de novo.
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• Efectos adversos– Citopenias raro
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AZATIOPRINA• Mecanismo de acción
– Antagonismo del metabolismo de las purinas• Obstaculiza la actividad proliferativa de infocito T>B
en rta a IL 2
– Se absorbe bien en tracto gastrointestinal– Unión a proteínas 30%– T ½ 5h
Clinical Impact of Concomitant Immunomodulators on Biologic Therapy: Pharmacokinetics, Immunogenicity, Efficacy and Safety. Zhenhua Xu, PhD, FCP, Hugh M. Davis, PhD, and Honghui Zhou, PhD, The Journal of Clinical Pharmacology 2015
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AZATIOPRINA– Metabolismo hepático
• Xantina oxidasa – 6-mercaptopurina – Ac. 6-tioinocinico
– Efectos adversos• Agranulocitocis
Clinical Impact of Concomitant Immunomodulators on Biologic Therapy: Pharmacokinetics, Immunogenicity, Efficacy and Safety. Zhenhua Xu, PhD, FCP, Hugh M. Davis, PhD, and Honghui Zhou, PhD, The Journal of Clinical Pharmacology 2015
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METOTREXATO • Mecanismo de acción
– Inhibe la síntesis de DNA• Inhibe la dihidrofolico-reductasa: transforma THF2
en THF4 • Transportador de un C en la síntesis de nucleotidos
• Farmacocinètica – Buena absorción Bd 60%– Vd 0,4 -0,8 L/kg– Unión a proteínas 50%
http://www.lkmsa.com.ar/lkm/prospectos/metotrexato_martian.pdf
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• Metabolismo hepático– Hidralasas
• Compuestos derivados de poliglutamato
• T ½ 8 -15 h• Eliminación renal 80 – 90%• Dosis 15 -25mg/kg/dia
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METOTREXATO
• Efectos adversos– Estomatitis ulcerativa– Leucopenia– náuseas y dolor abdominal.– Otros efectos adversos frecuentemente
reportados son • malestar,• fiebre y escalofríos,• Vértigo • Disminución de la resistencia a infecciones
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CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA EN EL EMBARAZO PARA AGENTES INMUNOSUPRESORES
RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY IN IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS . FDA. 2013
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TRATAMIENTO BIOLÓGICOS • Rituximab
– Bloquea el CD20 del LB
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• Rituximab es un agente terapéutico potente para la trombocitopenia asociada a LES
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• Recomienda tratamiento con agentes inmunomoduladores como micofenolato o azatioprina.
• El uso de Rituximab puede ser considerado en citopenias refractarias.
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TROMBOCITOPENIA REFRACTARIA EN PACIENTES
ESPLENECTOMIZADOS
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ROMIPLOSTIN• Agonista del receptor de trombopoyetina• Se administra por vía subcutánea una vez
por semana • Dosis de 1 mcg/kg/semana aumentando de
1 mcg/kg semana, sin exceder la dosis máxima de 10 mcg/kg
The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia Cindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen,
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ELTROMBOPAG• Se administra por vía oral a dosis
• Dosis de 50 -75 mg día
The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia Cindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen,
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RITUXIMAB• Anticuerpo monoclonal anti CD20
• 375 mg m2 semana
• Dosis semanal por cuatro semanas
The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia Cindy
Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen,
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PERSPECTIVAS
• Trombocitopenia asociada a lupus– Acs contra receptor de trombopoyetina (TPO-R)
• Hipoplasia de los megacariocitos
– Acs contra glicoproteína IIb/IIIa
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• El trombopag y romiplostim representan opciones buenas y seguras para trombocitopenia refractaria asociada a LES con tto inmunosupresor en pacientes esplenectomizados
• Trombopag dosis 25 – 75mg dia
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RECOMENDACIÓN DEL CASO CLINICO
• Si el paciente sale de hospitalización con esquema corto de corticoide por 4 – 6 semanas– Se disminuye dosis de 40-70% en los primeros
5-10 días y posteriormente se disminuye a dosis 0,5mg/kg/dia por semana.
• Se beneficiaria de tratamiento inmunomodulador, teniendo en cuenta el deseo de procreación.
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• Según evolución se puede utilizar rituximab o si se comporta como caso refractario se podría utilizar Trombopag.
RECOMENDACIÓN DEL CASO CLINICO
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Gracias por su atención