http://www.med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/adipocrino.pdf

CASO CLÍNICO N° 04

NOMBRE : MASSA NAVARRO KRYSTTELL GRUPO A-1

Mujer de 27 años, natural y procedente de Chimbote, acude a emergencia, con 6 horas de enfermedad, por polipnea intensa, y dolor abdominal tipo cólico, además refiere sed intensa.

Como antecedentes tiene el haber nacido prematura, habiendo estado 1 mes en incubadora por bajo peso al nacimiento. Es obesa desde niña. En un examen rutinario en la empresa en que trabaja, le indicaron que tenía valores muy altos de triglicéricos hace 1 año, no habiendo recibido tratamiento. Su madre y su abuelo materno tienen diabetes mellitus tipo 2.

PA: 130/70 mmHg, FC: 98 x`, FR: 36 x`, T: 37.0 C. peso: 104.4 Kg, Talla: 1.72 m. Al examen: polipneica, mucosas secas, dolor inespecífico a la palpación profunda del abdomen, ausencia de puntos dolorosos, RHA presentes, ausencia de resistencia abdominal. Acantosis nigricans en cuello, axilas y región inguinal, acrocordones en cuello. Resto del examen dentro de la normalidad.

Exámenes de laboratorio: leucocitos 15.000, abastonados: 7, segmentados: 56, eosinofilos 1, basofilos 0, monocitos: 2, linfocitos: 34. Glicemia: 284, Creatinina: 1.8, urea: 50, examen de orina con glucosuria, densidad urinaria: 1035, resto normal. Ph: 7.1, CO2: 15, O2: 99, HCO3: 10. Cuerpos cetónicos en orina 3 cruces.

I. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES.

La usuaria tiene como antecedentes el haber nacido prematura con bajo peso al nacimiento

y luego manifiestan que desarrollo obesidad de niña.

El bajo peso al nacer, y el consecuente accionar de los padres para contrarrestar esta

situación durante los dos primeros años de vida del bebé, puede determinar en el niño una

marcada tendencia hacia el sobrepeso u obesidad.

Un factor preventivo del sobrepeso y obesidad es la lactancia materna exclusiva”, “los bebés

que tienen alimentación artificial precoz, pueden desarrollar serios problemas de sobrepeso.

Cuando el bebé está lactando nota un cambio de sabores de la leche a medida que transcurre

el período de alimentación, lo que lo lleva a detectar la sensación de saciedad. Entonces,

comprende cuándo tiene que comer y cuando debe dejar de hacerlo. En cambio, la leche en

mamadera tiene un sabor constante, lo que lleva al niño a no aprender los límites de la

saciedad con tanta facilidad”.

“Se tiende a intentar que el niño recupere peso muy aceleradamente. Si el niño está expuesto

a un ambiente que le da mucha comida durante sus dos primeros años de vida, sea ésta de

buena o mala calidad, esta práctica puede desarrollar una fuerte tendencia hacia el sobrepeso

u obesidad”.

Moleculas peptidicas

de los adipocitos

La inhibición de la autofosforilación del receptor de insulina, genera resistencia.

Activación de serinkinasa que disminuye la fosforilación del IRS-1 a nivel del músculo y tejido adiposo,

sustrato pobremente reconocido.

Sus efectos están principalmente relacionados con inflamación tanto sistémica como local.

Regula la síntesis de algunas proteínas de fase aguda, especialmente fibrinógeno y factor VIII

Estimula la producción de prostaglandinas.

A nivel hepático aumenta la expresión de genes relacionados con la síntesis de novo de colesterol y

ácidos grasos.

Disminuye la expresión de GLUT 4.

Suprime los niveles de LPL-1.

Tiene efectos antagónicos a la insulina.

Reduce el transporte de glucosa

dependiente de insulina al músculo

esquelético yal tejido adiposo

Aumenta la producción hepática de glucosa

y la glucemia en ayunas e inhibe la

adipogénesis (mediadora de la resistencia

insulina).

Produce descenso de los niveles séricos de

HDL.

A nivel vascular, reduce la vasorrelajación,

disminuye la expresión de óxido nítrico.

Promueve la proliferación y activación de

células musculares lisas y células

endoteliales y estimula la expresión de

moléculas de adhesión.

Interviene en la homeostasis energética, evitando un incremento excesivo del porcentaje graso.

En el estado de leptinodeficiencia, la activación disminuida del receptor en el hipotálamo, causa una

creciente producción del neuropéptido Y (NPY), el cual es probablemente responsable de la

hiperfagia, la obesidad y los cambios neuroendócrinos

A nivel hepático activa la enzima Acetil-CoA oxidasa y citrato sintetasa e inhibe a la Acetil-CoA

carboxilasa (disminuye la lipogénesis en hígado y tejido graso, aumenta la B-oxidación.

A nivel del metabolismo hidrocarbonado estimula la utilización de glucosa por el músculo y

promueve su transporte a través del intestino delgado

Inhibe la secreción pancreática de insulina.

Dificulta la lisis de los

trombos recién formados en

los vasos sanguíneos, lo que

aumenta la lesión hipoxica

que pueden provocar los

coágulos.

La obesidad constituye un serio problema de salud mundial, está vinculada estrechamente con

las principales causas de morbilidad (enfermedad), mortalidad y discapacidad. La

insulinorresistencia es quizás su consecuencia más temible, se define como la incapacidad

genética o adquirida de los tejidos blanco (especialmente hígado, tejido adiposo y músculo) de

responder normalmente a la acción de la hormona circulante.

La alteración de la función de la insulina parece ser consecuencia de un estado de inflamación

sistémica de bajo grado, la clave de la IR se encuentra en la función del tejido adiposo,

“agrandado e inflamado” como órgano secretor. Cuando el adipocito normal se hipertrofia,

aumenta la secreción de hormonas insulinoresistentes y reduce las insulinosensibles

(adiponectina).

Esta IR se expresa por una disminución del transporte de glucosa y de su metabolismo en el

músculo, tejido adiposo e hígado como órganos principales. Estos defectos son el resultado de

alteraciones en el sistema de señales de la insulina. El origen del problema es múltiple: por una

parte esta el incremento en la obesidad del TNFα, que distorsiona por sí mismo este sistema de

señales y que puede alterar la expresión genética del GLUT-4. El aumento de los AGL (ácidos

grasos libres) trastorna el sistema de señales de la insulina y su transporte, al mismo tiempo, los

AGL potencia la secreción de insulina estimulada por la glucosa a corto y largo plazo, lo que

contribuye a la hiperinsulinemia característica de los estados de resistencia (de los primeros

estadios). Por otra parte los AGL compiten con la glucosa como fuente de energía, por lo cual

su aumento lleva a la hiperglucemia y esto a su vez disminuye la captación de glucosa

dependiente de la insulina, y es aquí donde interviene el mecanismo de toxicidad de la glucosa

estimulado por la elevación de los AGL. A partir de esto surgen 2 conceptos que son la

glucotoxicidad y la lipotoxicidad.

Se denomina glucotoxicidad a los efectos adversos producidos por la hiperglucemia crónica

sobre las estructuras celulares y sus funciones. Los niveles moderados y altos de glucosa

mantenidos en el tiempo inducen IR y disminución progresiva de la secreción de la hormona. Se

han postulado tres mecanismos para explicar cómo la hiperglucemia produciría resistencia a la

insulina:

Disminución de la síntesis y actividad del (GLUT 4) en el músculo.

Aumento de la vía de la glucosamina, produce resistencia a la insulina y déficit de

secreción, por disminución de GLUT 4 en el músculo y GLUT 2 en la célula B.

Glucosilación de los transportadores. Esta unión química, cambia la estructura de las

moléculas alterando sus funciones, en este caso de los transportadores de la glucosa,

con una menor captación de glucosa en los tejidos periféricos.

En tanto que para explicar la acción tóxica de la glucosa sobre la secreción de insulina se

proponen 4 mecanismos:

La hiperglucemia, por regulación negativa produciría una disminución del

transportador GLUT 2, en la célula B; éste es el más aceptado.

Menor actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la formación de inositidos

fosfatos, que participan en la secreción insulínica al aumentar el nivel de calcio

intracelular.

La hiperinsulinemia y principalmente la hiperproinsulinemia tendrían un efecto

negativo, frenando la síntesis de la hormona.

Aumento de radicales libres, la glucosa actúa como un radical libre produciendo

citotoxicidad.

En 1995 Unger introduce el concepto de lipotoxicidad, definiéndolo como una disminución de

la secreción de insulina por el aumento crónico de los AGL. Se postulan los siguientes

mecanismos:

Menor actividad de los transportadores GLUT-2.

Cambios en las vías metabólicas normales de los lípidos.

La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos centrales del desarrollo de DM

de tipo 2. Aunque persisten las controversias en cuanto al defecto primario, en su mayor parte los

estudios se inclinan a favor de que la resistencia a la insulina precede a los defectos de su secreción, y

que la diabetes se desarrolla sólo si se torna inadecuada la secreción de insulina.

La obesidad, en especial la visceral, es muy frecuente en esta forma de diabetes. La resistencia a la

insulina que acompaña a la obesidad aumenta la resistencia a la insulina determinada genéticamente

de la DM de tipo 2. Los adipocitos secretan productos biológicos (leptina, factor de necrosis tumoral

alfa, ácidos grasos libres, resistina y

adiponectina) que modulan la secreción de

insulina, la acción de la insulina y el peso

corporal, y pueden contribuir a la

resistencia a la insulina. En las fases

tempranas del trastorno, la tolerancia a la

glucosa permanece normal, a pesar de la

resistencia a la insulina, porque las células

beta pancreáticas compensan aumentando

la producción de insulina. A medida que

avanzan la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora, los islotes pancreáticos se

tornan incapaces de mantener el estado de hiperinsulinismo. Se desarrolla entonces IGT, caracterizado

por grandes elevaciones de la glucemia posprandial. Cuando declina todavía más la secreción de

insulina y aumenta la producción hepática de glucosa, aparece la diabetes manifiesta con

hiperglucemia en ayuno. Finalmente ocurre el fallo de las células beta.

CETOACIDOSIS DIABETICA

Glucemia > 200-300mg/ dL

• Cetonemia, cetonuria

• Bicarbonato < 15 mEq/ L

• pH < 7,30

La Cetoacidosis diabética (DKA) es el resultado de déficit de insulina

combinado con exceso de hormonas antagonistas (glucagon,

Resistecia a la insulina

Trastorno de la secreción de

insulina

Aumento de la producción hepática

de glucosa

ANORMA-LIDADES

METABO-LICAS

La capacidad disminuida de la insulina para actuar con eficacia. La resistencia es relativa, porque los niveles supranormales de insulina circulante normalizarán la glucemia plasmática. La resistencia a la acción de la insulina y la producción hepática de glucosa; contribuyen a la hiperglucemia. El aumento de la producción hepática de glucosa es responsable de los elevados niveles de FPG, mientras que el decremento de la utilización periférica produce hiperglucemia posprandial.

En el músculo esquelético existe un trastorno mayor del uso no oxidativo de la glucosa (formación de glucógeno) que del metabolismo oxidativo de la glucosa por la glucólisis. La utilización de la glucosa por los tejidos independientes de la insulina no está alterada en la DM II.Los niveles de receptor de insulina y de actividad de cinasa de tirosina están disminuidos, pero lo más probable es que estas alteraciones sean secundarias a la hiperinsulinemia y no un defecto primario. Por tanto, se cree que en la resistencia a la insulina el factor predominante son los defectos posteriores al receptor.

En la actualidad la patogénesis de la resistencia a la insulina se investiga centrándose en un defecto de la señalización de la cinasa de PI-3, que reduce la transposición de GLUT4 a la membrana plasmática. Cabe insistir en que no todas las vías de transducción de las señales de la insulina son resistentes a los efectos de esta hormona [p. ej., las que controlan la multiplicación y la diferenciación celulares y emplean la vía de la cinasa de proteína activada por mitógenos. Como consecuencia, la hiperinsulinemia puede incrementar la acción de la insulina a través de estas vías, lo que aceleraría en potencia los trastornos relacionados con la diabetes, como la ateroesclerosis.

En la DM de tipo 2, la resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hiperinsulinemia de suprimir la gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayunas y disminución del almacenamiento de glucosa en el hígado en el período posprandial. El aumento de la producción hepática de glucosa ocurre en una fase temprana de la evolución de la diabetes, aunque probablemente es posterior al inicio de las alteraciones de la secreción insulínica y a la resistencia a la insulina en el músculo

esquelético.

La secreción de insulina y la sensibilidad a ella están relacionadas entre sí . En la DM de tipo 2, la secreción de insulina aumenta inicialmente en respuesta a la insulinorresistencia, con el fin de mantener una tolerancia normal a la glucosa. Al principio el defecto de la secreción de insulina es leve y afecta de manera selectiva la secreción de insulina estimulada por glucosa. La respuesta a otros secretagogos diferentes de la glucosa, como la arginina, está intacta. Finalmente, el defecto de la secreción de insulina avanza a un estado de secreción de insulina visiblemente inadecuada.

El polipéptido amiloide de los islotes, o amilina, es cosecretado por la célula beta y probablemente forma el depósito de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de diabéticos de tipo 2 de largaevolución. Se ignora si estos depósitos insulares de amiloide son un fenómeno primario o secundario. También el ambiente metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes. Por ejemplo, la hiperglucemia crónica altera de manera paradójica la función de los islotes ("toxicosis por glucosa") y lleva a un empeoramiento de la hiperglucemia. La mejora del control de la glucemia se acompaña con frecuencia de un mejor funcionamiento insular. Además, la elevación de los valores de ácidos grasos libres ("lipotoxicosis") también empeora el funcionamiento de los islotes.

CETOACIDOSIS DIABETICA

Glucemia > 200-300mg/ dL

• Cetonemia, cetonuria

• Bicarbonato < 15 mEq/ L

• pH < 7,30

catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento). Para que se desarrolle una DKA es especialmente

necesaria la combinación de déficit de insulina y exceso de glucagon. El descenso de la proporción

entre insulina y glucagon incrementa gluconeogénesis, glucogenólisis y formación de cuerpos

cetónicos en el hígado, además de aumentar el suministro al hígado de sustratos procedentes de la

grasa y el músculo (ácidos grasos libres, aminoácidos).

La combinación de déficit de insulina e hiperglucemia disminuye las concentraciones de fructosa-2,6-

fosfato en el hígado, lo que altera la actividad de la fosfofructocinasa y de la fructosa-1,6-bisfosfatasa.

El exceso de glucagon disminuye la actividad de la cinasa de piruvato, mientras que el déficit de

insulina aumenta la actividad de la carboxicinasa de fosfoenolpiruvato. Estas alteraciones hepáticas

desplazan la manipulación del piruvato hacia la síntesis de glucosa y lo apartan de la glucólisis.

Las concentraciones incrementadas de glucagon y catecolaminas en caso de valores bajos de insulina

promueven la glucogenólisis. La deficiencia de insulina reduce también las concentraciones del

transportador de glucosa GLUT4, lo que trastorna la captación de glucosa por el músculo esquelético y

el tejido graso y reduce el metabolismo intracelular de este azúcar La cetosis es el resultado de un

incremento notable de los ácidos grasos libres procedentes de los adipocitos, con el resultado de un

desplazamiento hacia la síntesis hepática de los cuerpos cetónicos. El descenso de los valores de

insulina, combinado con elevaciones de catecolaminas y hormona del crecimiento, aumenta la lipólisis

y la liberación de ácidos grasos libres. Normalmente, estos ácidos grasos libres son convertidos en

triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad en el hígado, pero en la DKA la hiperglucagonemia

altera el metabolismo hepático favoreciendo la formación de cuerpos cetónicos, a través de la

activación de la enzima palmitoiltransferasa de carnitina I. Esta enzima es crucial para la regulación del

transporte de ácidos grasos al interior de las mitocondrias, donde ocurre β-oxidación se convierten en

ácido acetoacético, ácido hidroxibutirico y acetona.

Al pH fisiológico, los cuerpos cetónicos existen en forma de cetoácidos, que son neutralizados por

bicarbonato. Al agotarse los depósitos de bicarbonato sobreviene la acidosis metabólica. A ella

contribuye también el aumento de la producción de ácido láctico. El incremento de los ácidos grasos

libres aumenta la producción hepática de VLDL, y la depuración de VLDL está también disminuida por

la menor actividad de la lipasa de lipoproteína sensible a insulina. La intensidad de la

hipertrigliceridemia puede ser suficiente para provocar pancreatitis.

Las prostaglandinas I2 y E2 generadas por el tejido adiposo y que se ven aumentadas en la CAD

pueden llevar a caída de la resistencia vascular periférica y otros hallazgos comunes como taquicardia,

hipotensión, nauseas, vómitos, y dolor abdominal.

La hiperglucemia aumenta la osmolaridad y crea un gradiente osmótico para el movimiento del agua

desde el compartimiento intracelular hasta el extracelular. Este movimiento de agua hacia el

compartimiento extracelular puede ocasionar una modesta hiponatremia, la expansión temporal de

agua en el compartimiento extracelular observada al comienzo de la cetoacidosis induce a un aumento

de la filtración glomerular. La glucosuria causa diuresis osmótica con pérdidas de sodio, potasio,

magnesio y fosfatos.

Los cuerpos cetonicos son ácidos orgánicos fuertes que se disocian completamente al pH fisiológico

generando iones hidrogeno en grandes cantidades, que superan la cantidad del tampón fisiológico y

reducen el pH

El riñón juega un rol clave en el desarrollo de la hiperglicemia y CAD. El umbral normal para la

reabsorción de glucosa es de 220 mg/dl, el cual cuando es excedido determina la precipitación la

glucosa hacia la orina generando glucosuria.

Cuando la función renal es normal y la hidratación es mantenida, la glucosuria previene la elevación

significativa de los niveles séricos de glucosa. No obstante la diuresis osmótica lleva a hipovolemia que

eventualmente conduce a una caída de la tasa de filtración glomerular, que a su vez exacerba la

hiperglicemia. La diuresis osmótica inducida por glucosuria lleva a anormalidades electrolítico

metabólicas en la CAD. Agua libre, sodio, magnesio y fosfatos son excretados a la orina con la glucosa.

Los cetoácidos actúan como aniones no reabsorbibles que son excretados como sales de sodio y

potasio lo que lleva a una depleción de tales iones. No obstante a pesar de dichas pérdidas de potasio,

muchos pacientes cursan con hipercalemia. Tal hipercalemia resulta de la pérdida del estimulo de la

insulina que típicamente mueve el potasio al interior celular y el estado de acidosis que junto al

movimiento de agua desplazan el potasio del espacio intracelular al extracelular.

La acantosis nigricans (AN), es un proceso caracterizado por engrosamiento cutáneo e

hiperpigmentación pardo-grisácea en forma de placas generalmente simétricas y con preferencia

topográfica por los pliegues y caras de flexión de extremidades. Se conoce que hay una hiperactividad

epidérmica y fibroblástica, con resistencia insulínica periférica y elevación de los niveles de insulinemia

en la que pueden influir factores genéticos y/o adquiridos. En la pseudoacantosis el factor

fundamental

es el roce repetido que estimula a los queratinocitos y melanocitos.

Acrocordón: lesión única o, a menudo, múltiple en forma de pequeña elongación filiforme blanda al

tacto. Superficie color piel normal o algo pigmentadas. Predominan en la región del cuello y áreas de

fricción como las zonas axilares. Cuando son múltiples su número suele incrementarse con la edad.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Carol Mattson Porth. Fisiopatología. Salud-Enfermedad: Un enfoque Conceptual. 7ma

Edición. Editorial Médica Panamericana. 2009.

2. Stephen J McPhee, William F. Ganong. Fisiopatología Médica: Una Introducción a la medicina

Clínica. 5ta Edición. Editorial El Manual Moderno. 2007.