cardiopatias
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CARDIOPATIASTRANSCRIPT
INTERACCION FARMACO NUTRITIENTE EN LA DIABETES
I. FISIOLOGIA DEL SISTEMAI.1. PÁNCREAS
Se trata de una víscera glandular de situación retroperitoneal, que produce dos
tipos de secreciones, una endocrina y otra exocrina. Envolviendo al páncreas
encontramos una fina capa de tejido conjuntivo laxo de la que salen
prolongaciones hacia el interior de la víscera, dividiéndola en lóbulos. Está
formada por multitud de estructuras glandulares mixtas unidas entre sí por tejido
conjuntivo.
I.1.1. ANATOMÍA GENERAL DEL PÁNCREAS
El páncreas está situado en la región superior y posterior izquierda del abdomen.
Se localiza por detrás del estómago y por delante de la columna vertebral, estando
en contacto directo también con el intestino delgado y el hígado. Tiene forma
ligeramente alargada, y está colocado horizontalmente. La zona más estrecha se
sitúa a la izquierda y ligeramente más alta que la zona más ancha.
En este órgano se distinguen tres zonas principalmente:
Cabeza: es la parte más gruesa,
está situada a la derecha, colocada
por detrás del hígado y rodea
parcialmente al duodeno (primera
porción del intestino delgado).
Cuerpo: situado por detrás del
hígado e intestino delgado.
Cola: es la parte más estrecha y
está a la izquierda, en contacto con
la cara posterior del estómago y con
el bazo.
I.1.2. FISIOLOGÍA GENERAL DEL PÁNCREAS
I.1.2.1. FUNCIÓN EXOCRINA.
La función exocrina consiste en la secreción del jugo pancreático al duodeno para
que prosiga la digestión de los alimentos que han salido del estómago, por lo que
ésta función debe estar regulada para que coincida con la salida del material
gástrico al duodeno. El mecanismo regulatorio se pone en marcha cuando unas
células que se encuentran en la mucosa intestinal, son estimuladas por el
contenido ácido del estómago. Éstas células secretan dos hormonas que pasan a
sangre y llegan al páncreas y hacen que éste secrete iones bicarbonato y enzimas
que intervienen en la digestión. Éstas enzimas son: amilasa, lipasa, tripsina,
quimiotripsina, (éstas dos son secretadas en sus formas inactivas (tripsinógeno y
quimiotripsinógeno, que se activan al entrar en contacto con el jugo intestinal),
carboxipeptidasas y nucleasas. Éstas enzimas intervienen en la digestión de
glúcidos (amilasa), lípidos (lipasa), proteínas (tripsina y quimiotripsina) y ácidos
nucleicos (carboxipeptidasas y nucleasas).
I.1.2.2. FUNCIÓN ENDOCRINA.
La unidad anátomo funcional del
páncreas endocrino son los islotes
de Langerhans, cuya masa
corresponde a 1% del peso total del
órgano. En ellos se sintetizan la
insulina (células beta), el glucagón
(alfa) y la somatostatina (delta). Los
islotes tienen una fina red vascular y
están dotados de un sistema venoso
tipo portal orientado desde las células beta, hacia las alfa y delta. Están
inervados por el sistema nervioso autónomo y existen comunicaciones
intercelulares.
I.1.2.2.1. LAS CÉLULAS BETA Y LA INSULINA
Síntesis de la Insulina
El gen responsable de la síntesis está en el brazo corto del cromosoma 11. El
primer péptido de su síntesis es la "pre-proinsulina". En el retículo
endoplásmico se pliega espacialmente con 2 puentes disulfuros, formándose
la "proinsulina". En el Golgi se estructura una membrana alrededor de un
número de moléculas, constituyéndo un gránulo. Por la acción de enzimas
proteolíticas la pro-insulina genera cantidades equimolares de insulina y
péptido C. Adicionalmente, existe captación de zinc, formándose moléculas de
zinc-insulina.
La progresión de los gránulos hacia la membrana plasmática se hace a través
de microtúbulos impulsados por filamentos ciliares contráctiles y gradientes de
potencial electroquímico. Los gránulos se fusionan a la membrana celular y
son secretados por exocitosis. La insulina en forma de monómeros, junto al
péptido C, son difundidos hacia los capilares en forma equimolar. También
existe una pequeña secreción de proinsulina (10% de la insulina).
Regulación de la Secreción de Insulina
La secreción de insulina está regulada por: interacción de sustratos, del
sistema nervioso autónomo, de hormonas y de señales intercelulares
(paracrinas).
La glucosa, aminoácidos (arginina y leucina), cetoácidos y ácidos grasos
constituyen los estímulos primarios. Al metabolizarse, incrementan la
concentración de ATP, inhiben los canales de potasio ATP sensibles y
favorecen el influjo de calcio al citosol, al abrir sus canales electrosensibles. El
calcio se une a una proteína - la calmomodulina - la que interactúa con otras
proteínas como la protein kinasa C, que a su vez activa el citoesqueleto
promoviendo la síntesis de miosina para formar los cilios contráctiles. Los
agentes potenciadores como el glucagón, el glucagon like peptide-1 (GLP-1),
secretina, pancreozimina, el péptido inhibidor gástrico (GIP) y la acetilcolina,
estimulan la adenilciclasa y así incrementan la concentración de AMP cíclico
que a su vez activa proteinkinasas AMP dependientes.
Los neurotransmisores: adrenalina, noradrenalina y somatostatina, que actúan
como inhibidores, ejercen su efecto modulando el metabolismo del inositol en
la membrana, generando diacyl glicerol, que regula la activación de las
proteinkinasas. El sistema nervioso autónomo es un importante modulador de
la secreción insulínica. El parasimpático la estimula y el simpático la inhibe. El
efecto adrenérgico es complejo, pues la estimulación de los α 2 receptores
inhibe la secreción, mientras la estimulación crónica de los ß receptores la
incrementa.
Las enterohormonas llamadas “incretinas” entre las que destaca el GLP-1 y el
GIP secretados en las células L del ileon y K del yeyuno respectivamente,
luego de la ingestión de alimentos, estimulan la secreción de insulina mediada
por los niveles de la glicemia. Son importantes reguladores de la hiperglicemia
postprandial.
La interregulación entre glucosa e insulina es capaz de mantener los niveles
de glicemia en un estrecho margen fisiológico. La célula beta tiene la
sensibilidad de percibir pequeños cambios de la glicemia, respondiendo de
inmediato con una secreción insulínica proporcional. En condiciones normales,
si existe mayor demanda por una elevación mantenida de la glucosa, aumenta
la sensibilidad a ella y luego es capaz de estimular la replicación de las células
beta. Estos efectos tienen una distinta secuencia temporal: en segundos
responde a los cambios de la glicemia, en minutos aumenta la sensibilidad y
en semanas se adapta incrementando la masa celular.
La respuesta de la insulina a secretagogos es bifásica: una fase precoz y
rápida que dura 10 minutos y otra más tardía, menos intensa y sostenida. La
primera presumiblemente se debe a secreción de gránulos preformados y la
segunda, a biosíntesis de novo. Se ha demostrado que esta respuesta bifásica
es indispensable para obtener la homeostasis de la glucosa.
Circulación y metabolismo de la Insulina
El páncreas secreta cantidades equimolares de insulina y péptido C. La
concentración de insulina determinada por RIA en ayunas, es de 5 a 15
uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el período postprandial y el péptido C tiene
niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y postprandial de 4 a 6 ng/ml. La medición
de las concentraciones de péptido C en ayunas o post estímulo de glucagón,
es una buena expresión de la síntesis y secreción de insulina, lo que se
puede medir aún en los pacientes que reciben insulina exógena, ya que esta
última no tiene reacción cruzada con el péptido C. El tiempo de vida media
de la insulina es de 4,8 y su degradación se realiza en hígado y algo en el
riñón y la del péptido C y proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto
porcentaje es captada en su primer paso por el hígado, no así el péptido C.
El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros por la acción
de la glutation insulintransferasa, para luego iniciarse la proteolisis, liberando
péptidos inactivos. La actividad biológica de la proinsulina es del 10% de la
insulina y el péptido C es totalmente inactivo.
Receptores de Insulina
La acción biológica de la insulina se realiza a través de su interacción con
receptores específicos. Se componen de 2 unidades alfa, responsables del
reconocimiento de la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicación al interior
de la membrana, con la función de transmitir el mensaje a los efectores
intracelulares. Los receptores son degradados y resintetizados
continuamente. El número de receptores está contrarregulado en forma
negativa por la concentración de la insulina (Down regulation) y su afinidad
se reduce por la acción de otras hormonas, entre las que destacan las
catecolaminas, glucagón, hormona de crecimiento, corticoides, estrógenos,
progesterona y lactógeno placentario.
Se ha podido establecer que el bioefecto máximo de la insulina se puede
mantener aún con una concentración del 10% de receptores.
Efecto post-receptor de la Insulina
La unión de la insulina al receptor genera la autofosforilación de las unidades
beta (en posición tirosina) lo que activa factores de transcripción y
proteinkinasas que estimulan o inhiben la transcripción genética y la acción
de enzimas involucradas en el metabolismo de sustratos, inducen
translocación de proteínas, aumentan la síntesis de proteínas y el transporte
de glucosa, de aminoácidos y de iones.
Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a través de la
membrana de las células del tejido adiposo y muscular aumentando la
síntesis y traslocación del tranportador GLUT4. La insulina incrementa la
acción de la glucokinasa hepática estimulando la transcripción genética de la
enzima y activa directamente a la dehidrogenasa pirúvica, la acetil Co A
carboxilasa y la glicógeno sintetasa. Por otro lado, inhibe en forma directa a
la lipasa intracelular y a las fosforilasas, responsables de la movilización de
sustratos endógenos (ácidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el
hígado).
I.1.2.2.2. LAS CÉLULAS ALFA Y EL GLUCAGON
Síntesis de glucagón
El glucagón es una hormona peptídica, sintetizada y secretada por las
células alfa del páncreas. El cerebro, glándulas salivares e intestino
sintetizan y secretan péptidos inmunológicamente relacionados con el
glucagón.
La prohormona, proglucagón, es capaz de liberar otros péptidos a través de
un proceso de post-traducción tejido específico. El páncreas sintetiza
predominantemente glucagón. El intestino no sintetiza glucagón, en cambio
genera oxytomodulina glicentina, GLP-1 y GLP-2. El glucagón actúa en el
metabolismo de sustratos energéticos y el GLP-1 es la señal intestinal más
importante para inducir síntesis y secreción de insulina en el páncreas.
Regulación de la Secreción de Glucagón
La secreción de glucagón también está
interregulada por sustratos, por el
sistema nervioso autónomo, por
hormonas y señales intercelulares. La
concentración de la glucosa es la señal
fisiológica fundamental: niveles bajos la
estimulan, mientras que la elevación de
la glucosa, la inhibe. Los aminoácidos
estimulan la secreción de glucagón.
Tanto el sistema vagal como el
simpático y el péptido inhibidor gástrico
en concentraciones fisiológicos,
también son estimuladores. Por
posibles mecanismos paracrinos, la
insulina y la somatostatina ejercen un efecto inhibidor.
La falta de inhibición de la secreción de glucagón en condiciones de
hiperglicemia secundarias a insuficiencia insulínica, se debe a una reducción
de efecto inhibitorio de la insulina, que en condiciones normales se efectúa a
través del sistema venoso tipo portal y por acción paracrina.
Metabolismo del Glucagón
El glucagón pancreático parece ser degradado fundamentalmente en el
riñón, ya que en la insuficiencia renal existe una importante elevación de sus
niveles séricos.
Recetores de Glucagón
Se han identificado receptores específicos y es probable que gran parte de
sus efectos biológicos se deben a la interacción hormona-receptor,
estimulando la adenilciclasa, AMP cíclico e inducción de proteinkinasas.
I.1.2.2.3. LAS CÉLULAS DELTA Y LA SOMATOSTATINA
Síntesis de Somatostatina
La somatostatina aislada originalmente del hipotálamo, está ampliamente
distribuida en las neuronas del sistema nervioso central y del intestino y en
las células delta de la mucosa gástrica, intestinal, del colon y de los islotes de
Langerhans. La prohormona, la pro-somatostatina es sometida a un proceso
de post-traducción diferencial y tejido específico que condiciona su
expresión. La localización de la somatostatina en órganos cuya función es la
digestión, absorción y utilización de los nutrientes recibidos a través de la
alimentación, ha sugerido que esta hormona juegue un rol en la homeostasis
de nutrientes.
Regulación de la Secreción de Somatostatina
La glucosa estimula su secreción con una relación dosis-respuesta.
Igualmente lo hacen los aminoácidos y cuerpos cetónicos. Las
enterohormonas (gastrina, colecistokinina, GIP y secretina) estimulan la
secreción de somatostatina, mientras el glucagón la inhibe posiblemente por
un mecanismo paracrino. Los agentes colinérgicos y ß adrenérgicos la
estimulan y los α 2 adrenérgicos, la inhiben.
I.1.2.2.4. EFECTOS METABÓLICOS DE LAS HORMONAS PANCREÁTICAS
Efectos de la insulina
La insulina tiene un destacado ron en la regulación metabólica. Se le define
como una hormona anábolica (promueve el depósito de sustratos
energéticos y la síntesis de proteínas) y anticatabólica (frena la movilización
de sustratos). El aumento de secreción luego de una comida, induce una
vasodilatación (por su efecto de síntesis de óxido nítrico al estimular la oxodo
nítrico sintasa endotelial) que facilita la distribución de sustratos hacia los
tejidos.
Si bien sus efectos son más evidentes en la regulación de la homeostasis de
la glucosa, tiene un papel fundamental en la metabolización de aminoácidos,
ácidos, grasos, cetoácidos y lipoproteínas. Sus efectos fisiológicos in vivo
deben considerarse en el contexto de su relación con las hormonas llamadas
catabólicas (glucagón, catecolaminas, glucocorticoides y hormona de
crecimiento).
Efectos en el metabolismo de los hidratos de carbono: Favorece la
utilización de la glucosa (oxidación y depósito) y frena su producción
endógena. En el tejido muscular y adiposo estimula el transporte de glucosa
a través de la membrana y aumenta la oxidación de la glucosa al activar la
pirúvico dehidrogenasa. En el hígado, en donde el transporte de glucosa es
independiente de insulina, activa la glucokinasa y la glicógeno sintetasa,
favoreciendo su oxidación y el depósito como glicógeno.
Deprime la glicogenolisis y la neoglucogenia y en consecuencia, la
producción hepática de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasa que regula la
glicogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena
el catabolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hígado e inhibe las
enzimas responsables del paso de fosfoenolpirúvico a glucosa.
Efectos en el metabolismo de los lípidos: Favorece la síntesis de
triglicéridos, y frena su hidrólisis. Disminuye la concentración de ácidos
grasos libres en el plasma y su entrega al hígado. Inhibe la cetogénesis
hepática y facilita la utilización periférica de los cetoácidos.
La síntesis de triglicéridos está estimulada por una mayor concentración de
glicerofosfato y de acetil CoA derivados de la glicolisis y también por mayor
formación de NADPH, derivado del metabolismo de la glucosa por la vía de
las pentosas. La insulina inhibe la lipasa hormona-sensible intracelular y por
ello reduce la hidrólisis de los triglicéridos y el flujo de ácidos grasos libres
hacia el hígado. Incrementa la concentración de malonil CoA, inhibidor de la
acyl carnitin transferasa, con lo quese reduce la penetración de ácidos
grasos a la mitocondria, su beta-oxidación y ulterior transformación en
cetoácidos. Además, estimula la utilización de estos últimos en la periferia.
La insulina se define como una hormona anticetogénica, ya que reduce la
movilización de ácidos grasos hacia el hígado, reduce su penetración a la
mitocondria y favorece su incorporación hacia el ciclo de Krebs y la síntesis
de triglicéridos.
Efectos en el metabolismo de las proteínas: Aumenta la captación de
aminoácidos a nivel muscular, favorece la síntesis proteica e inhibe la
proteolisis. Reduce la concentración de aminoácidos ramificados en la
sangre, la degradación de proteínas a aminoácidos y su oxidación.
Efectos en el metabolismo de las lipoproteínas: La insulina estimula la
lipasa lipoproteica, favoreciendo el catabolismo de las lipoproteínas ricas en
triglicéridos (VLDL y quilomicrones). Además, reduce el catabolismo de las
HDL
Acciones del glucagón
Es una hormona catabólica y tiene una importante función en la movilización
de sustratos. Estimula la neoglucogenia y la glicogenolisis, activando la
producción hepática endógena de glucosa. Activa la lipolisis y el transporte
de ácidos grasos hacia el hígado. Tiene un rol fundamental en la cetogénesis
hepática, incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los niveles de
malonil CoA. Con ello se acelera el paso de ácidos grasos a la mitocondria y
en condiciones de déficit insulínico, su transformación en cetoácidos.
A nivel muscular, favorece la degradación de proteínas a aminoácidos, su
salida hacia el hígado y su posterior transformación a glucosa
(neoglucogenia).
Acciones de la somatostatina
Su principal efecto es modular la absorción intestinal de sustratos, ya que
inhibe las funciones endocrinas, exocrinas y motoras del tracto
gastrointestinal. Es posible que en forma indirecta regule la respuesta
proporcional de insulina y glucagón en acuerdo a los requerimientos, oferta y
disponibilidad de sustratos energéticos. Ello porque existe una compleja
interregulación entre las tres hormonas, ejerciendo la somatostatina un
efecto inhibidor sobre el glucagón e insulina
I.1.3. HISTOLOGÍA GENERAL DEL PÁNCREAS
El parénquima pancreático está formado por tejido glandular exocrino y tejido
glandular endocrino. El tejido glandular exocrino está compuesto por numerosas
células glandulares, dispuestas radialmente alrededor de un conducto excretor,
formando acinos, éstos acinos secretan sus sustancias a un sistema de conductos
excretores que progresivamente van aumentando su calibre y modificando sus
epitelios.
Una característica del tejido pancreático es que en la parte media de un acino a
menudo existe un núcleo que pertenece a células conocidas como centroacinares,
se advierte que éstas células son estructuras terminales del sistema de conductos,
invaginadas en el interior del acino, disposición que es propia y única del
páncreas.
Cada acino está formado por un grupo irregular de células secretoras que drenan
hacia un conducto diminuto, no secretor. Estos pequeños conductos drenan hacia
conductos de tamaño mayor progresivamente. Los conductos pequeños están
revestidos por un epitelio cúbico simple que se transforma en cúbico estratificado
en los conductos de mayor calibre.
Cuando aumentan de tamaño, los conductos están recubiertos por una capa de
tejido conectivo denso que se hace cada vez más gruesa y la pared del conducto
pancreático contiene musculatura lisa.
A mayor aumento, los acinos pancreáticos aparecen formados por células de
forma piramidal que proyectan sus vértices hacia la luz de un pequeño conducto.
Sus núcleos se localizan basalmente y están rodeados por citoplasma basófilo,
rico en RER; las porciones apicales de las células están repletas de gránulos
secretores eosinófilos de cimógeno. Los conductos excretores más pequeños se
unen con la luz de los acinos y en el centro de éstos se ven frecuentemente
células que revisten los conductos, las células centroacinares, y se reconocen por
su núcleo poco teñido y su citoplasma escaso y pálido.
Los conductos pancreáticos son:
Conducto intercalar: es el que sale del acino, está compuesto por epitelio
cúbico aplanado.
Conducto intralobulillar: formado por la unión de varios conductos
intercalares, ésta constituida por epitelio cúbico simple o cilíndrico bajo.
Conducto interlobulillar: aparecen de la unión de varios conductos
intralobulillares, ésta compuesto por epitelio cilíndrico bajo.
Conducto de wirsung y Santorini: están formados por un epitelio cilíndrico
simple con algunas células caliciformes.
El tejido glandular endocrino lo componen los islotes de Langerhans, que son
acúmulos de distribución amplia de células secretoras de hormonas.
Entre las células que secretan hormonas, dispuestas en forma de cordones
anastomóticos, se advierten innumerables capilares fenestrados con cantidad
mínima de tejido conectivo laxo. Dando soporte a los tejidos glandulares y
epiteliales encontramos tejido conectivo dispuesto en trabéculas.
Los islotes de Langerhans están formados por grupos de células secretoras
sostenidas por una red fina de reticulina y por numerosos capilares fenestrados.
Cada islote está rodeado por una fina cápsula reticular. Las células endocrinas
son pequeñas y poseen un citoplasma granular poco teñido; por el contrario, las
células grandes de los accinos pancreáticos que los rodean se tiñen intensamente.
El páncreas endocrino posee células secretoras de tres tipos: alfa, beta y delta,
que segregan glucagón, insulina y somatostina respectivamente. En las
preparaciones con HE, estos tipos celulares son indistinguibles entre sí y se
necesitan técnicas especiales de tinción para diferenciarlos.
II. PATALOGIAS2. DIABETES
La diabetes es una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no
produce insulina suficiente o cuando el organismo no utiliza eficazmente la
insulina que produce. La insulina es una hormona que regula el azúcar en la
sangre. El efecto de la diabetes no controlada es la hiperglucemia (aumento
del azúcar en la sangre), que con el tiempo daña gravemente muchos
órganos y sistemas, especialmente los nervios y los vasos sanguíneos.
II.1. DIABETES MELLITUS DE TIPO 1
La diabetes de tipo 1 (también llamada insulinodependiente, juvenil o de
inicio en la infancia). Se caracteriza por una producción deficiente de
insulina y requiere la administración diaria de esta hormona. Se
desconoce aún la causa de la diabetes de tipo 1, y no se puede prevenir
con el conocimiento actual.
Sus síntomas consisten, entre otros, en excreción excesiva de orina
(poliuria), sed (polidipsia), hambre constante (polifagia), pérdida de peso,
trastornos visuales y cansancio. Estos síntomas pueden aparecer de
forma súbita.
II.2. DIABETES MELLITUS DE TIPO 2La diabetes de tipo 2 (también llamada no insulinodependiente o de
inicio en la edad adulta). Se debe a una utilización ineficaz de la insulina.
Este tipo representa el 90% de los casos mundiales y se debe en gran
medida a un peso corporal excesivo y a la inactividad física.
Los síntomas pueden ser similares a los de la diabetes de tipo 1, pero a
menudo menos intensos. En consecuencia, la enfermedad puede
diagnosticarse sólo cuando ya tiene varios años de evolución y han
aparecido complicaciones.
Hasta hace poco, este tipo de diabetes sólo se observaba en adultos,
pero en la actualidad también se está manifestando en niños.
II.2.1. Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)La diabetes mellitus tipo 2 está relacionada casi que
necesariamente a la condición de obesidad y, por lo tanto, con la
resistencia a la insulina (RI), pero se requiere adicionalmente de
un deterioro de la función de la célula b pancreática.
Para vencer la RI, la célula b inicia un proceso que termina en el
aumento de la masa celular, produciendo mayor cantidad de
insulina (hiperinsulinismo), que inicialmente logra compensar la
RI, y mantener los niveles de glucemia normales; sin embargo,
con el tiempo, la célula b pierde su capacidad para mantener la
hiperinsulinemia compensatoria, produciéndose un déficit relativo
de insulina con respecto a la RI. Aparece finalmente la
hiperglucemia, inicialmente en los estados post-prandiales y luego
en ayunas, a partir de lo cual se establece el diagnóstico de DM2.
Resistencia a la insulina La RI es un fenómeno fisiopatológico en el cual, para una
concentración dada de insulina, no se logra una reducción
adecuada de los niveles de glucemia. Debido a su relación con la
obesidad, por definición todo obeso debería tener RI, salvo que
sea “metabólicamente sano”, como puede suceder en aquellos
pacientes que realizan ejercicio con frecuencia.
El índice HOMA-IR (Homeostatic model assesment, por sus
iniciales en inglés) nos permite calcular de una manera
simplificada la RI:
HOMA-IR= [Insulina µUI/mL * Glucemia mg/dL]/405
Aun cuando no existe un valor normal para el HOMA-IR, en un
estudio chileno se estableció como punto de corte 3,5, por encima
del cual identificaban los pacientes con factores de riesgo
asociados a RI, básicamente aquellos con síndrome metabólico.
El adipocito parece orquestar todo el proceso; ésta es una célula
que básicamente acumula ácidos grasos (AG) en forma de
triglicéridos (TG) pero que además, a través de múltiples señales,
conocidas como adipocinas, puede influenciar otros órganos. Su
capacidad de almacenamiento se ve limitada por su tamaño; al
alcanzar ocho veces el mismo, no puede seguir almacenando AG,
generando migración de éstos a órganos que en condiciones
normales no lo hacen, como son el músculo esquelético (ME) y el
hígado. El ME es el principal órgano blanco de la insulina, ya que
allí se deposita por efecto de la insulina el 80% de la glucosa
circulante; la llegada de los AG bloquea las señales de la insulina,
lo que lleva a RI en el tejido muscular esquelético.
Como se observa en la figura 2, la unión de la insulina a su
receptor fosforila el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS 1) en
los aminoácidos tirosina, activando la vía de la fosfoinositol 3
cinasa (PI3-K), la cual a su vez activa la translocacion de los
transportadores de la glucosa, Glut-4, desde el citoplasma hasta
la membrana celular, generando poros que permiten la entrada de
la glucosa a la célula. Con la llegada de los AG libres (AGL) se
activa el diacilglicerol (DAG) y posteriormente la proteína cinasa
C; ésta a su vez fosforila el IRS pero ya no en los aminoácidos
tirosina sino en los aminoácidos serina como consecuencia de
ésto el IRS ya no queda disponible para la insulina, ocasionando
la RI.
Daño de la célula betaEste proceso se asocia con una predisposición genética, de tal
manera que no todos los individuos desarrollarán DM2, a pesar de
presentar RI.
El proceso del daño de la célula b tiene relación con la producción
de estrés oxidativo, derivado de la oxidación de la glucosa
(glicogenólisis) y de la oxidación de los AGL (beta oxidación).
Como se observa en la figura 3, el estrés oxidativo disminuye
factores de transcripción (expresados en páncreas y duodeno, de
donde deriva su nombre, PDX-1) que ayudan a la reparacion y
regeneración de la célula b.
Otros factores importantes en la fisiopatología de la DM2
Además del páncreas, el hígado y el ME, hay otros órganos
involucrados en la fisiopatología de la DM2, a los cuales sólo
recientemente se les está dando la importancia debida. Dentro de
estos nuevos jugadores encontramos el intestino.
El íleon y colon, por medio de las células L, producen el GLP-1
(Glucagón Like Peptide 1), una de las “incretinas” de importancia
en el origen de la DM2, de la cual sabemos que incrementa la
producción pancreática de insulina luego de la ingestión de
comidas, por un mecanismo que involucra receptores en la célula
b a través de la vía del AMP cíclico, y que es glucosadependiente;
es decir, sólo actúa en condiciones de hiperglucemia.
Recientemente se ha establecido que el daño de la célula b
condiciona el deterioro del efecto “incretina”, pero que puede ser
compensado por efecto de medicamentos que aumentan las
concentraciones de GLP-1, como los inhibidores de la enzima
DPP-IV (vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina) y por los análogos
de incretina (exenatida, liraglutida).
El riñón también juega un papel fundamental, no sólo porque es
un órgano gluconeogénico, sino porque regula la pérdida de
glucosa en estado de hiperglucemia. A través de un transportador
llamado SGLPT2, absorbe casi la totalidad de la glucosa filtrada;
la inhibición de esta proteína augura un nuevo mecanismo para la
regulación de la hiperglucemia, con la ventaja de que no aumenta
de peso.
II.2.2. Consecuencias frecuentes de la diabetesCon el tiempo, la diabetes puede dañar el corazón, los vasos
sanguíneos, ojos, riñones y nervios.
La diabetes aumenta el riesgo de cardiopatía y accidente
vascular cerebral (AVC). Un 50% de los pacientes diabéticos
mueren de enfermedad cardiovascular (principalmente
cardiopatía y AVC).
La neuropatía de los pies combinada con la reducción del flujo
sanguíneo incrementan el riesgo de úlceras de los pies y, en
última instancia, amputación.
La retinopatía diabética es una causa importante de ceguera, y
es la consecuencia del daño de los pequeños vasos
sanguíneos de la retina que se va acumulando a lo largo del
tiempo.
La diabetes se encuentra entre las principales causas de
insuficiencia renal.
En los pacientes con diabetes el riesgo de muerte es al menos
dos veces mayor que en las personas sin diabetes.
II.2.3. PrevenciónSe ha demostrado que medidas simples relacionadas con el estilo
de vida son eficaces para prevenir la diabetes de tipo 2 o retrasar
su aparición. Para ayudar a prevenir la diabetes de tipo 2 y sus
complicaciones se debe:
Alcanzar y mantener un peso corporal saludable.
Mantenerse activo físicamente: al menos 30 minutos de
actividad regular de intensidad moderada la mayoría de los
días de la semana; para controlar el peso puede ser necesaria
una actividad más intensa.
Consumir una dieta saludable que contenga entre tres y cinco
raciones diarias de frutas y hortalizas y una cantidad reducida
de azúcar y grasas saturadas.
Evitar el consumo de tabaco, puesto que aumenta el riesgo de
sufrir enfermedades cardiovasculares.
II.2.4. Diagnóstico y tratamientoEl diagnóstico se puede establecer tempranamente con análisis
de sangre relativamente baratos.
El tratamiento de la diabetes consiste en la reducción de la
glucemia y de otros factores de riesgo conocidos que dañan los
vasos sanguíneos. Para evitar las complicaciones también es
importante dejar de fumar.
Tratamiento no farmacológico
El tratamiento no farmacológico y en particular la reducción de
peso en el obeso, sigue siendo el único tratamiento integral capaz
de controlar simultáneamente la mayoría de los problemas
metabólicos de la persona con DM2, incluyendo la hiperglucemia,
la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y la hipertensión
arterial. Se pueden lograr cambios significativos con una
reducción de un 5 a 10% del peso (evidencia nivel 1) y por
consiguiente éste debe ser siempre uno de los primeros objetivos
del manejo de la diabetes en el paciente con sobrepeso.
El tratamiento no farmacológico comprende tres aspectos básicos:
plan de alimentación, ejercicio físico y hábitos saludables.
Tratamiento farmacológico
Metformina
Tiazolidinedionas
Sulfonilureas
II.3. DIABETES GESTACIONALLa diabetes gestacional es la alteración en el metabolismo de los hidratos de
carbono que se detecta por primera vez durante el embarazo, esta traduce una
insuficiente adaptación a la insulino resistencia que se produce en la gestante. Es
la complicación más frecuente en el embarazo y su frecuencia es variable según
los distintos estudios, poblacionales y criterios diagnósticos utilizados.
II.3.1. Etiopatogenia:A lo largo del embarazo tiene lugar una serie de modificaciones hormonales que
van reduciendo paulatinamente la sensibilidad insulínica.
A partir de la 7° semana en que comienza la elevación de la hormona lactógeno
placentaria y el cortisol materno, comienza el aumento de la resistencia insulínica
que llega a su máxima expresión en el 3° trimestre. Se ha encontrado una
reducción de la sensibilidad insulínica de más del 50% durante el 3° trimestre
comparado con el 1°.
Los factores que contribuyen al aumento de la resistencia insulínica son la
elevación de los ácidos grasos libres provenientes de la lipólisis y un ineficiente
acoplamiento entre la activación de la GLUT 4 a la superficie celular. Estos
cambios son los responsables de la tendencia a la hiperglucemia, glicólisis e
hipercetonemia existente en este periodo.
El cortisol y la hormona lactógeno placentaria son diabetogénicos y el momento de
su máximo efecto se manifiesta en las 26 ° semanas de gestación. La
progesterona otra hormona antiinsulínica ejerce su máximo de acción en la
semana 32°. Por lo dicho, la 26° y las 32 ° semanas de gestación son de gran
trascendencia desde el punto de vista metabólico y esto condujo a normalizar en
este momento el estudio del metabolismo hidrocarbonado durante el embarazo.
II.3.2. Factores de riesgo:
Edad materna mayor a 30 años.
Historia obstétrica pasada (pasado de diabetes gestacional, enfermedad
hipertensiva específica del embarazo, abortos a repetición, nati y neomortalidad
fetal, macrosomía y malformaciones fetales).
Uso de medicamentos con acción hiperglicemiente (corticoides y otros).
Obesidad central IMC >30.
Historia familiar de diabetes especialmente entre los familiares de 1° grado.
II.3.3. Farmacología:Es unánime el rechazo a la utilización de hipoglucemientes orales, ya que
atraviesan la barrera placentaria y pueden incrementar el hiperinsulinismo fetal
favoreciendo el desarrollo de macrosomía de fetal e hipoglucemia neonatal y por
su posible acción teratógena.
II.3.4. Insulinoterapia: está indicada si en una semana presenta en dos o más
ocasiones: glucemias basales mayores o iguales a 95mg/dl y/o
postprandiales mayores o iguales a 120 mg/dl medidas en sangre capilar.
La insulina recomendada es la humana, para disminuir la posibilidad de
problemas en relación a la formación de anticuerpos antiinsulina.
Se usa insulina humana de acción intermedia en 2 o 3 dosis/día, y
correcciones con insulina de acción rápida, cuando es necesario.
La insulina Lispro puede ser útil cuando hay hipoglucemia con la
administración de la insulina simple (rápida) convencional.
II.4. DIABETES ASOCIADA A LA PANCREATITIS O DIABETES PANCREÁTICA:
Las porciones exocrina y endocrina del páncreas se relacionan anatómica y
funcionalmente. La disfunción del páncreas exocrino frecuentemente se asocia a
la disfunción endocrina y viceversa. La diabetes que se produce como
consecuencia de alteraciones del páncreas exocrino, por ejemplo, en pancreatitis
aguda o crónica, es conocida con el término de diabetes pancreática.
La hiperglicemia durante la pancreatitis aguda (PA) puede deberse a la alteración
en la secreción de insulina, incremento en la liberación de hormonas
contrarreguladoras de ésta o disminución de la utilización de la glucosa por los
tejidos periféricos. Se sugiere una asociación causal entre cetoacidosis diabética y
PA, atribuida a la alteración en el metabolismo de los triglicéridos.
La magnitud de la hiperglicemia durante un episodio de PA es un factor de mal
pronóstico. Algunos pacientes son egresados con diabetes mellitus y otros la
desarrollan durante el primer año posterior a la inflamación aguda del páncreas.
No se ha establecido con precisión el origen del descontrol glucémico asociado
con la PA, tampoco se ha podido predecir su evolución, conocer los factores que
contribuyen para su persistencia, ni establecer la frecuencia de esta asociación a
largo plazo. Las afecciones en el páncreas exocrino tal como pancreatitis crónica
(PC), pancreatitis aguda (PA) o adenocarcinoma pancreático pueden inducir
disfunción endocrina manifestada como diabetes mellitus (DM), así como también
se ha informado que la tolerancia a la glucosa disminuye en la misma proporción
que decrece la función exocrina pancreática. Por otro lado, la DM puede alterar la
secreción exocrina del páncreas, disminuyendo en el siguiente orden la cantidad
de: amilasa, tripsina, lipasa y bicarbonato. La disfunción exocrina se observa más
comúnmente en pacientes insulinopénicos y el grado de disfunción se correlaciona
con el tiempo de duración de la diabetes; esta alteración parece deberse a falta de
estimulación acinar que resulta de la deficiencia de insulina, lo cual se sugiere que
produce una disminución en la sensibilidad de las células exocrinas a la
colecistoquinina, disfunción que r egresa a la normalidad después de la
administración de insulina exógena. La DM también se caracteriza por aumento de
la secreción de somastostatina, glucagón y PP, hormonas que participan en la
secreción exocrina.
III. FARMACOS
III.1. CARACTERÍSTICAS DE LOS PREPARADOS DISPONIBLES DE INSULINA
Los preparados de insulina en el comercio difieren en varias formas, entre ellas las
divergencias en las técnicas de producción con DNA recombinante y secuencia de
aminoácidos; o concentración, solubilidad, comienzo y duración de su acción
biológica.
III.1.1. Tipos principales y duración de acción de los preparados de insulina.
Se cuenta con cuatro tipos principales de insulinas inyectables:
A. De acción rápida: cuya acción comienza en muy breve plazo, aunque dura
poco tiempo.
B. De acción breve: cuya acción comienza en forma rápida
C. De acción intermedia.
D. De larga acción: cuya actividad también comienza lentamente.
El preparado de insulinas inyectables de acciones rápida y breve es una solución
clara con pH neutro y contiene pequeñas cantidades de zinc para mejorar su
estabilidad y el tiempo que media hasta su fecha de caducidad. Las
insulinas inyectables NPH de acción intermedia se han modificado para prolongar
su acción y se expenden en la forma de suspensiones turbias con pH neutro, con
protamina como amortiguador (insulina protamina neutra de Hagedorn [NPH]). Las
insulinas glargina y detemir son productos transparentes y solubles de larga
acción.
Con la insulinoterapia subcutánea se busca “simular” la secreción fisiológica de
insulina y también la producción basal o nocturna basal, en ayuno y entre las
comidas, y también la insulina en “bolo” o a la hora de las comidas. En términos
técnicos, es imposible la reproducción exacta del perfil glucémico normal, por las
limitaciones inherentes en la administración subcutánea de insulina. Los
regímenes actuales utilizan casi siempre análogos de insulina porque poseen una
acción más predecible. Con el tratamiento intensivo o el control estricto se intenta
restaurar los perfiles de glucemia normal durante todo el día, y al mismo tiempo
llevar al mínimo el riesgo de hipoglucemia.
Los regímenes intensivos en que se aplican múltiples inyecciones al día (MDI,
multiple daily injections) utilizan análogos de larga acción para “cobertura” o
protección basal o prolongada, y análogos de acción rápida para cubrir las
necesidades que surgen con el consumo de alimentos. Estas últimas insulinas se
aplican en dosis complementarias para corregir la hiperglucemia transitoria. El
régimen más complejo incluye la aplicación de análogos de acción rápida, por un
dispositivo de goteo continuo subcutáneo de la hormona. El tratamiento
habitual comprende inyecciones de mezclas, en dosis fraccionadas, que
comprenden insulinas de acciones rápida, breve e intermedia.
A. INSULINA DE ACCIÓN RÁPIDA. Se cuenta en el comercio con tres análogos
inyectables de acción rápida que son las insulinas lispro, aspartato y glulisina.
Las insulinas de esta categoría permiten la reposición prandial más
fisiológica de la hormona, dado que su comienzo de acción rápida y el punto
máximo temprano de ella “se asemejan” en grado notable a la secreción normal de
insulina endógena en la fase posprandial, en comparación con la insulina simple, y
tienen el beneficio adicional de que la insulina puede aplicarse
inmediatamente antes de la comida, sin menoscabo del control de la glucosa. Su
acción rara vez dura más de 4 a 5 h y ello reduce el peligro de hipoglucemia
posprandial tardía. Las insulinas inyectadas de acción rápida tienen la menor
variabilidad en su absorción (5%, en promedio) de todos los productos
comerciales (en comparación con 25% de la insulina simple y 25 a más de 50%
para las presentaciones análogas de larga acción y la insulina intermedia,
respectivamente).
Son las hormonas preferidas para utilizar en aparatos de goteo continuo por vía
subcutánea.
La insulina lispro, que es el primer análogo monomérico que se distribuyó en el
mercado, se produce por la tecnología de bioingeniería, en la cual se han
“invertido” en su posición dos aminoácidos cercanos a la terminación carboxilo de
la cadena B: la prolina en posición B28 se ha cambiado a la B29, y la lisina en
posición B29 se ha desplazado a B28. La colocación “inversa” de estos dos
aminoácidos no interfiere en absoluto en la fijación de la insulina lispro a su
receptor, ni en su semivida en la circulación ni en su inmunogenicidad, que son
similares a las de la insulina simple humana. Sin embargo, la ventaja del análogo
es su diminuta propensión (a diferencia de la insulina humana) a “autoagregarse”
en una estructura antiparalela y formar dímeros. Para prolongar la vida útil
(caducidad) de la insulina en ampolletas, la variante lispro se estabiliza en
hexámeros, con el empleo de cresol como conservador. Al inyectarlo en el tejido
subcutáneo, el producto se disocia con rapidez en monómeros y se absorbe en un
periodo corto, ya que su acción comienza en término de 5 a 15 min y su actividad
máxima se alcanza incluso en término de una hora. El lapso que media hasta la
acción máxima es relativamente constante, sea cual sea la dosis.
La insulina aspartato se elaboró tras la sustitución de la prolina de B28 por un
ácido aspártico de carga negativa, modificación que redujo la interacción normal
de los monómeros ProB28 y GlyB23 y con ello se impidió la “autoagregación” de la
insulina. Su perfil de absorción y actividad es semejante al de la insulina lispro y
más “reproducible” que el de la insulina simple, pero sus propiedades de fijación,
actividad y características de mitogenicidad son similares a los de la insulina
simple, además de la inmunogenicidad equivalente.
La insulina glulisina se elabora al sustituir una lisina por una asparagina en
B3 y un ácido glutámico por lisina en B29. Su absorción, acción y características
inmunitarias son similares a las de otras insulinas inyectables de acción
rápida. Después de dosis grandes en que interactúa esta forma de insulina con el
receptor homónimo, hay diferencias en la activación en las fases siguientes de la
vía de IRS-2 en relación con la insulina humana. No se ha dilucidado la
importancia clínica de tales diferencias.
Fármacos con acción en el sistema endocrino
B. INSULINA DE ACCIÓN BREVE. La insulina regular es una hormona cristalina,
soluble, de acción breve, con zinc, elaborada en la actualidad por técnicas de ADN
de bioingeniería para generar una molécula idéntica a la de la insulina humana. Su
efecto se manifiesta en término de 30 min y alcanza su máximo entre 2 y 3 h
después de la inyección subcutánea y por lo regular dura 5 a 8 h. En
concentraciones grandes como las que se observan en el interior de la ampolla,
las moléculas de insulina regular se “autodisponen” de manera antiparalela para
formar dímeros que se estabilizan alrededor de los iones de zinc y así crear
hexámeros de insulina. La naturaleza hexamérica de la insulina regular hace que
su comienzo de acción se retrase y también sea más largo el lapso que media
hasta alcanzar la acción máxima. Después de la inyección subcutánea, los
hexámeros son demasiado grandes y voluminosos para transportarse a través del
endotelio vascular y de ahí a la corriente sanguínea. Conforme se diluye el
“depósito” de insulina por intervención del líquido intersticial que comienza a
disminuir su concentración, los hexámeros se degradan en dímeros y por último
en monómeros; lo anterior origina tres “velocidades” de absorción de la insulina
inyectada; la fase monomérica final presenta la captación más rápida desde el sitio
de inyección. La consecuencia clínica es que al aplicar insulina regular a la hora
de la comida, la glucosa sanguínea aumenta con mayor rapidez que la insulina y
por tanto hay hiperglucemia posprandial temprana, con mayor riesgo de que surja
hipoglucemia posprandial tardía. Por tal motivo, hay que inyectar la insulina
regular 30 a 45 min (o más) antes de la comida, para reducir al mínimo tal
“discordancia”. Al igual que las demás presentaciones antiguas de la hormona, la
duración de acción, el lapso que media hasta el comienzo de su actividad y la
intensidad de la acción máxima aumentan con el tamaño de la dosis. En clínica
este es un punto muy importante porque la farmacocinética y la
farmacodinámica de las dosis pequeñas de insulina regular y NPH difieren en
grado extraordinario respecto de las observadas con dosis grandes. La absorción
tardía, la duración de la acción que depende de la dosis y la variabilidad de la
absorción (cercana a 25%) de la insulina regular humana casi siempre dan lugar a
una “discordancia” de la disponibilidad de la hormona y el momento en que se le
necesita, y por ello es cada vez menor su empleo. Sin embargo, la insulina soluble
ordinaria de acción breve es el único tipo que debe administrarse por vía
intravenosa, ya que la dilución hace que la insulina hexamérica se disocie
inmediatamente en sus monómeros. Es en particular útil para el tratamiento
intravenoso, para corregir la cetoacidosis diabética y cuando las cantidades
necesarias de insulina cambian con rapidez, como en el posoperatorio o durante
infecciones agudas.
C. INSULINAS DE ACCIONES INTERMEDIA Y PROLONGADA
Insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn o isofánica): es un preparado
de acción intermedia, cuya duración de absorción y comienzo de actividad son
más largos, dado que combina cantidades apropiadas de la hormona y
protamina, de tal modo que ninguna de las dos existe sola, es decir, se halla en
la forma de complejos (“isofánica”). Después de la inyección subcutánea,
enzimas hísticas proteolíticas degradan la protamina y con ello es factible la
absorción de la hormona. La insulina NPH muestra un comienzo de acción de 2
a 5 h y su duración es de 4 a 12 h (fig. 41-5); por lo general se mezcla con las
insulinas regular, lispro, aspartato o glulisina y se aplica dos a cuatro veces al
día para la reposición insulínica. La dosis es la que regula el perfil de acción; en
forma específica, dosis pequeñas tienen “picos” (puntos máximos) más
tempranos y de menor altura y una duración más breve de acción, y lo contrario
se observa en el caso de dosis grandes. La acción de NPH es en gran medida
impredecible y su variabilidad de absorción es mayor de 50%. Cada vez es
menor el empleo de NPH en seres humanos por su farmacocinética adversa,
hecho que se combina con la disponibilidad de análogos insulínicos de larga
acción cuya acción es más predecible y fisiológica.
Insulina glargina: este tipo de insulina es un análogo soluble (es decir, existe
una fase en que su concentración plasmática es estable o en “meseta”) de larga
acción. Se buscó que este producto permitiera la reposición duplicable, cómoda
y “continua”. La unión de dos moléculas de arginina al extremo carboxilo
terminal de la cadena B y la sustitución de una glicina por asparagina en la
posición A21 permitieron contar con un análogo soluble en solución
750SecciÓn vii Fármacos con acción en el sistema endocrino ácida, pero que
se precipita en el pH corporal más neutro, después de la inyección subcutánea.
Las moléculas individuales de la hormona muestran disolución lenta desde el
depósito cristalino y así se obtiene un nivel continuo pequeño de insulina
circulante. El comienzo de acción de la insulina glargina es lento (1 a 1.5 h) y
alcanza su efecto máximo después de 4 a 6 h. Dicha actividad máxima persiste
durante 11 a 24 horas o más. Por lo general, la glargina se administra una vez
al día, pero en algunos individuos que son muy sensibles o resistentes a la
insulina obtienen más beneficios cuando la dosis se divide (cada 12 h). Para
conservar la solubilidad, la presentación es extraordinariamente ácida (pH de
4.0), y por esta razón es indispensable no mezclar este tipo de insulina con
otras formas de la hormona. Hay que utilizar jeringas separadas para reducir al
mínimo el peligro de contaminación y pérdida de la eficacia. El perfil de
absorción de la insulina glargina no depende al parecer del sitio anatómico de
su inyección, y su uso ha originado menor inmunogenicidad que la insulina
humana en estudios en animales. La interacción de la glargina con el receptor
insulínico es semejante a la de la insulina nativa y no aumenta la actividad
mitógena in vitro. Su fijación es seis a siete veces mayor que la de la insulina
nativa al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), pero
no se ha dilucidado la importancia clínica de dicho fenómeno.
Insulina detemir: Es el análogo insulínico de acción prolongada
desarrollado en fecha más reciente. Se ha eliminado la treonina terminal de la
posición B30 y se ha unido el ácido mirístico (cadena de ácidos grasos C-14) a
la lisina B29 terminal. Tales modificaciones prolongan la disponibilidad del
análogo inyectado, al intensificar la autoagregación en tejido subcutáneo y
también la fijación reversible a albúmina. La insulina detemir produce el
efecto más duplicable de todas las insulinas de acción intermedia y larga, y su
empleo se ha vinculado con un número menor de casos de hipoglucemia, que
lo observado con la insulina NPH. El comienzo de acción de la insulina detemir
depende de la dosis y es de 1 a 2 h, y su duración excede las 12 h. Se aplica
dos veces al día para que la cantidad “basal” de la hormona sea uniforme.
D. MEZCLAS DE INSULINA.
Insulinas NPH de acción intermedia: se necesita el transcurso de horas para
obtener concentraciones terapéuticas adecuadas; por esta razón, su empleo en
diabéticos obliga a recurrir a complementos de insulina rápida o de acción breve
antes de las comidas. Por comodidad, se les mezcla con frecuencia en la misma
jeringa antes de inyectarlas. Es posible mezclar inmediatamente las insulinas
lispro, aspartato y glulisina (es decir, poco antes de inyectarlas) con insulina NPH,
sin que disminuya su absorción rápida. Sin embargo, hasta la fecha los
preparados premezclados han sido muy inestables. Para corregir tal situación
se han creado insulinas intermedias, compuestas de complejos isofánicos de
protamina con las insulinas lispro y aspartato. Estas hormonas intermedias se han
denominado neutra protamínica lispro (“NPL”) y neutra protamínica aspartato
(“NPA”), y su acción dura el mismo tiempo que el de la insulina NPH. Tienen la
ventaja de que se las puede preparar en combinaciones premezcladas en NPL e
insulina lispro, y también como NPA e insulina aspartato, y en ambos casos en
investigaciones en seres humanos se ha demostrado su inocuidad y eficacia. En
Estados Unidos, la FDA aprobó las presentaciones premezcladas a mitades
(50%/50%) y en proporción 3:1 (75%/25%) de NPL/insulina lispro, y en proporción
de 70%/30% de NPA/insulina aspartato. En otros países se cuenta con
proporciones diversas. Las insulinas glargina y detemir deben aplicarse en
inyecciones independientes. No se las puede mezclar en forma inmediata o en
preparados premezclados con cualquier otro tipo de insulina. Todavía existen
presentaciones premezcladas de NPH/regular al 70%/30%. Las limitaciones de
estas preparaciones son las mismas que las de la insulina regular, es decir, un
perfil farmacocinético y farmacodinámico sujeto a una dosis elevada y grandes
variaciones en la absorción.
Producción de insulina: La producción masiva de insulina humana y sus
análogos por técnicas de ADN obtenidas por bioingeniería se realiza al introducir
el gen de proinsulina humana modificado o humano en Escherichia coli o
levadura y tratar la proinsulina extraída para elaborar las moléculas de insulina o
análogos de ésta.
Concentración: En Estados Unidos y Canadá se distribuyen todas las insulinas
en concentración de 100 U/ml (U100). Se cuenta también con una dotación
escasa de insulina humana regular U500, para casos ocasionales de resistencia
grave a la hormona, en los que se necesitan dosis mayores de ellas.
III.1.2. ANTIDIABÉTICOS ORALES
III.1.2.1. SECRETAGOGOS DE INSULINA:
III.1.2.1.1. SULFONILUREAS:
Mecanismo De Acción:La acción principal de las sulfonilureas es aumentar la liberación de insulina
por el páncreas. Se han planteado dos mecanismos más de acción, que son la
disminución de las concentraciones de glucagon sérico y el cierre de los
conductos del potasio en el tejido extrapancreático (su importancia se
desconoce, pero quizá sea muy pequeña).
Liberación de insulina de células β del páncreas:
Las sulfonilureas se unen a un receptor de alta afinidad de 140 kDa de
sulfonilurea y que se vincula con un conducto del potasio sensible a ATP
con rectificador interno en la célula β. La unión de una sulfonilurea inhibe la
salida de iones de potasio por el conducto y ello produce despolarización; ésta
abre un conducto del calcio regulado por voltaje y da lugar a la entrada de
calcio y la libe-ración de la insulina preformada.
Disminución de las concentraciones séricas de glucagón:
La administración a largo plazo de sulfonilureas a diabéticos de tipo 2
disminuye las concentraciones séricas de glucagon, lo cual puede contribuir al
efecto hipoglucemiante de los fármacos. No se ha dilucidado el mecanismo del
efecto supresor de las sulfonilureas en las concentraciones de glucagon, pero
al parecer comprende la inhibición indirecta por mayor liberación de insulina y
somatostatina, que inhiben la secreción de las células α.
III.1.2.1.2. CLORPROPAMIDA: tiene una semivida de 32 horas y se metaboliza con
lentitud en el hígado hasta la formación de productos que conservan
moderada actividad biológica. Hasta 20 a 30% del fármaco se excreta sin
cambios por la orina. La clorpropamida también interactúa con los fármacos ya
mencionados y que dependen del catabolismo oxidativo del hígado; en
consecuencia, está contraindicada en sujetos con insuficiencia hepática o
renal. Las dosis mayores de 500 mg al día agravan el peligro de ictericia. La
dosis promedio de mantenimiento es de 250 mg al día ingeridos una sola vez
por la mañana. En ancianos son más frecuentes las reacciones
hipoglucémicas prolongadas y en ellos está contraindicado el uso de este
fármaco. Otros efectos adversos comprenden hiperemia en diversas zonas
después de la ingestión de bebidas alcohólicas en individuos con
predisposición genética a tal signo e hiponatremia por dilución. En menos de
1% de los pacientes surgen efectos tóxicos en la sangre (leucopenia y
trombocitopenia transitorias).
III.1.2.1.3. TOLAZAMIDA: es similar en potencia a la clorpropamida, pero su acción dura
menos. Se absorbe con mayor lentitud que las demás sulfonilureas y su efecto
en la glucosa sanguínea se manifiesta después de varias horas. Su semivida
es de unas 7 h. El fármaco es metabolizado hasta que se forman algunos
compuestos que aún poseen acciones hipoglucemiantes. Si se necesitan
más de 500 mg/día hay que fraccionar la dosis y administrarla dos veces
diarias.
III.1.2.1.4. GLIPIZIDA: tiene la semivida más breve (2 a 4 h) entre los otros potentes
compuestos. El fármaco, para lograr el efecto de disminución máxima de la
hiperglucemia postprandial, debe ingerirse 30 min antes del desayuno,
porque si se le ingiere con los alimentos se retrasa su absorción. La dosis
inicial recomendada es de 5 mg/día, incluso hasta 15 mg/día en una sola
toma.
III.1.2.1.5. MEGLITINIDA: La repaglinida es el primer miembro del grupo de los
secretagogos de insulina de la meglitinida. Dichos fármacos modulan la
liberación de insulina por las células β al regular la salida de potasio a través
de los conductos de este ion, según se mencionó ya. En cuanto a los sitios
moleculares de acción hay superposición con las sulfonilureas, ya que las
meglitinidas poseen dos sitios de fijación en común con las sulfonilureas y un
solo sitio propio de unión. La repaglinida tiene un comienzo de acción muy
rápido y su concentración y efecto máximo se manifiestan, en promedio, 1 h
después de su ingestión, pero su acción dura 4 a 7 h. En el hígado la CYP3A4
la elimina, con una semivida plasmática de 1 h. Este fármaco, en virtud de su
rápido comienzo de acción, está indicado para controlar las oscilaciones de la
glucemia posprandial. Es importante ingerirla justo antes de cada comida en
dosis de 0.25 a 4 mg (máximo, 16 mg al día). La hipoglucemia constituye un
peligro si se retrasa el consumo de la comida o no se realiza, o si los
alimentos contienen cantidades o tipos inadecuados de carbohidratos. El
fármaco debe utilizarse con precaución en personas con insuficiencia
hepática o renal.
III.1.2.1.6. DERIVADOS DE d-FENILALANINA: La nateglinida, un derivado de la d-
fenilalanina, es el último secretagogo de insulina disponible para uso en seres
humanos. Estimula una liberación muy rápida y transitoria de insulina desde
las células β, al cerrar los conductos del potasio sensibles a ATP. También
restaura de modo parcial la liberación inicial de insulina en reacción a una
prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa; esto puede constituir una
ventaja notable del fármaco, ya que la diabetes tipo 2 se acompaña de pérdida
de esta respuesta inicial a la insulina. La restauración de una secreción más
normal de insulina puede suprimir la liberación de glucagon al principio de una
comida y así reducir la producción endógena o hepática de glucosa. La
nateglinida puede ser de especial utilidad en el tratamiento de personas con
hiperglucemia posprandial aislada, pero ejerce efecto mínimo en las
concentraciones de glucosa nocturnas o del ayuno. El compuesto es eficaz
solo o en combinación con fármacos ingeribles no secretagogos (como la
metformina). A diferencia de otros secretagogos de insulina, no se necesitan
ajustes posológicos. La nateglinida debe ingerirse poco antes de las comidas.
Se absorbe en 20 min después de su administración oral y tarda 1 h para
lograr su concentración máxima y la metaboliza el hígado a través de
CYP2C9 y CYP3A4 con una semivida aproximada de 1 h. La duración global
de su acción es menor de 4 h. La nateglinida amplifica la respuesta secretora
de insulina a una carga de glucosa, pero su efecto es notablemente menor
en caso de normoglucemia. La incidencia de hipoglucemia con dicho fármaco
quizá sea la menor entre todos los secretagogos y tiene la ventaja de ser
inocua en personas con disminución notable de la función renal.
III.1.2.1.7. TIAZOLIDINEDIONAS: además de actuar de forma preferencial en adipocitos,
miocitos y hepatocitos, tienen efectos significativos en el endotelio vascular, el
sistema inmunitario, ovarios y células tumorales. Algunas de estas respuestas
pueden ser independientes de la vía de PPAR-γ. Los efectos oncógenos de
las tiazolidinedionas son complejos y quizá tumorigénicos y antitumorigénicos.
En diabéticos, un sitio importante de acción de las tiazolidinedionas es el tejido
adiposo y en él estimulan la captación y utilización de glucosa y modulan la
síntesis de hormonas lipídicas o citocinas y otras proteínas que intervienen en
la regulación de energía. Estos antidiabéticos también regulan la apoptosis y
la diferenciación de adipocitos. En estudios en animales se han corroborado
otros efectos diversos, pero se desconoce si es posible aplicarlos en los
tejidos humanos. En su mecanismo de acción interviene la regulación génica y
por ello esta categoría de fármacos tiene un comienzo de acción lento y
también es lenta la desaparición de su actividad, en el transcurso de semanas
o incluso meses. La combinación con sulfonilureas e insulina pueden
ocasionar hipoglucemia y obligar a ajustar las dosis.
RAM: Un efecto adverso común de todos los fármacos de esta categoría es
la retención de líquidos, que asume la forma de anemia leve y edema
periférico, en particular cuando se utiliza en combinación con insulina o
sus secretagogos. Ambos tipos de fármacos agravan el peligro de
insuficiencia cardiaca. Muchos pacientes muestran incremento ponderal
vinculado con la dosis (en promedio, 1 a 3 kg), que puede depender del
líquido acumulado. En raras ocasiones se ha señalado que aparece
edema maculoso o empeoramiento del existente con el tratamiento. Se han
descrito reducción de la densidad mineral ósea y una mayor frecuencia
de fracturas atípicas de los huesos de las extremidades en las mujeres
con ambos compuestos, al parecer por una menor formación de
osteoblastos. Se hallan en curso estudios para establecer si en los varones
se incrementa el riesgo de desmineralización y fracturas. La administración
por largo tiempo se acompaña de disminución de las concentraciones de
triglicéridos y aumento moderado de lipoproteínas de alta (HDL) y baja
densidad (LDL). Los compuestos mencionados no deben utilizarse durante
el embarazo o en presencia de hepatopatía grave (ALT >2.5 veces el límite
superior de lo normal), o con la coexistencia de insuficiencia cardiaca.
III.1.3. INHIBIDORES DE GLUCOSIDASA
La Acarbosa Y El Miglitol son inhibidores competitivos de las glucosidasas α
intestinales y disminuyen las oscilaciones y variaciones posprandiales de glucosa
al retrasar la digestión y la absorción de almidones y disacáridos. Sólo los
monosacáridos como la glucosa y la fructosa pueden transportarse fuera de la luz
intestinal y de ahí a la corriente sanguínea. Es importante la degradación de
almidones complejos, oligosacáridos y disacáridos hasta la forma de
monosacáridos individuales antes de que se absorban en el duodeno y porción
superior del yeyuno. Esta digestión la facilitan las enzimas intestinales, entre ellas
la amilasa α pancreática y las glucosidasas α que se encuentran en el borde en
“cepillo” de los enterocitos.
El Miglitol difiere en términos estructurales de la acarbosa y es seis veces más
potente que ésta para inhibir a la sacarosa. La afinidad de fijación de los dos
compuestos es diferente, pero la acarbosa y el miglitol ejercen su acción en las
glucosidasas α: sacarosa, maltasa, glucoamilasa y dextranasa. El miglitol solo
ejerce su efecto en la isomaltasa y en las glucosidasas β, que desdoblan los
enlaces β de carbohidratos como la lactosa. La acarbosa sola tiene escaso efecto
sobre la amilasa α. La consecuencia de la inhibición enzimática es reducir al
mínimo la digestión en la zona alta de las vías intestinales, y diferir la digestión (y,
en consecuencia, la absorción) de almidones y disacáridos hasta llegar a la
porción distal del intestino delgado y así disminuir las diferencias posprandiales en
la glucemia, hasta 45 a 60 mg/100 ml, y con ello ahorrar insulina.
El uso de estos fármacos en monoterapia se acompaña de un pequeño descenso
(0.5 a 1%) de las concentraciones de hemoglobina glucosilada y otro de 20 a
25 mg/100 ml de las concentraciones de glucosa en ayuno. En Estados Unidos, la
FDA ha aprobado su uso para personas con diabetes tipo 2 como fármacos
únicos y también en combinación con sulfonilureas, ya que el efecto glucémico es
aditivo. Las dosis de acarbosa y miglitol son de 25 a 100 mg poco antes de ingerir
la primera porción de cada comida; el tratamiento debe iniciarse con la dosis
mínima y se ajusta e incrementa con lentitud; con cada comida debe ingerirse una
cantidad similar de almidón y disacáridos.
RAM: Entre los efectos adversos notables sobresalen flatulencia, diarrea y
dolor abdominal, resultado de la presencia de carbohidratos no digeridos en
el colon que se fermentan hasta la forma de ácidos grasos de cadena corta y
con ello liberación de gases. Dichos efectos tienden a disminuir con el uso
constante, dado que la exposición de carbohidratos a largo plazo induce la
expresión de glucosidasa α en el yeyuno e íleon, incrementa la absorción de
glucosa en la porción distal del intestino delgado y lleva al mínimo el paso de
los carbohidratos al interior del colon.
III.1.4. SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
El Clorhidrato De Colesevelam se utilizó al principio como secuestrador de
ácidos biliares y fármaco para reducir el colesterol, pero ahora ha recibido
aprobación como antihiperglucemiante para los individuos con diabetes tipo 2 que
reciben otros fármacos o no han logrado regular la glucemia con alimentación y
ejercicio. Su mecanismo exacto de acción se desconoce, pero en apariencia
comprende la interrupción de la circulación enterohepática y una menor activación
del receptor farnesoide X (FXR). El FXR es un receptor nuclear con efectos
múltiples sobre el metabolismo del colesterol, glucosa y ácidos biliares. Los ácidos
biliares son ligandos naturales del FXR. Además, este fármaco dificulta la
absorción de glucosa. El colesevelam se administra en forma de píldora o
suspensión oral a una dosis de 1 875 mg cada 12 h o 3 750 mg una vez al día. No
se absorbe por vía sistémica ni tampoco se modifica y se elimina íntegro en las
heces.
III.1.5. ANÁLOGO DE AMILINA
La pramlintida, un análogo sintético de la amilina, es un antihiperglucemiante
inyectable que modula las concentraciones posprandiales de glucosa y en Estados
Unidos se ha aprobado para utilizar en la fase preprandial en sujetos con diabetes
de tipos 1 y 2. Se administra, además de la insulina, en individuos que no pueden
alcanzar niveles ideales de glucemia posprandial. La pramlintida suprime la
liberación de glucagon por mecanismos que no se han dilucidado, retrasa el
vaciamiento gástrico y ejerce efectos anoréxicos mediados por el sistema nervioso
central. Se absorbe con rapidez después de la administración subcutánea y sus
concentraciones máximas se alcanzan en término de 20 min, pero su acción no
dura más de 150 min. Es un fármaco metabolizado y excretado por los riñones,
pero incluso con cifras bajas de depuración de creatinina no experimenta
cambios notables en su biodisponibilidad. No se ha efectuado una valoración en
pacientes sometidos a diálisis. La absorción más segura tiene lugar en el
abdomen y el muslo, y la menos segura en el brazo.
La pramlintida debe inyectarse inmediatamente después de consumir una comida;
las dosis varían de 15 a 60 μg en un plano subcutáneo en personas con diabetes
tipo 1, y 60 a 120 μg por vía subcutánea en individuos con diabetes tipo 2.
RAM: Los principales efectos adversos de este fármaco son hipoglucemia y
síntomas gastrointestinales, como náusea, vómito y anorexia.
III.1.6. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DEL POLIPÉPTIDO 1 SIMILAR AL GLUCAGON (GLP-1)
En la diabetes tipo 2, la liberación del polipéptido similar al glucagon decrece
después de los alimentos, lo que genera una supresión insuficiente de glucagon y
producción hepática excesiva de glucosa. En la actualidad existen en el comercio
dos análogos sintéticos del polipéptido similar al glucagon, exenatida y liraglutida,
que ayudan a restablecer la actividad de los GLP-1. Estos tratamientos
poseen acciones múltiples, como potenciar la secreción de insulina mediada por
glucosa, suprimir la liberación posprandial de glucagon por algún mecanismo
aún desconocido y reducir el vaciamiento gástrico y la supresión central del
apetito. Se presupone que la mayor secreción de insulina es secundaria en parte
al aumento de la masa de células β. Esta última es efecto de una menor apoptosis
de células β, mayor formación de células β, o ambas cosas.
La exenatida es un derivado del péptido exendina-4 del veneno del monstruo de
Gila y fue la primera incretina utilizada para el tratamiento de la diabetes. Tiene
una homología de 53% con el GLP-1 natural y una sustitución de glicina para
reducir la degradación a través de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). La exenatida
ha recibido aprobación como complemento inyectable de las personas con
diabetes tipo 2 que reciben metformina o ésta más sulfonilureas que aún no logran
regular la glucemia. La exenatida se absorbe de manera equivalente del brazo,
abdomen o muslo, y alcanza su concentración máxima en unas 2 h, con una
duración de acción hasta de 10 h. Se somete a filtración glomerular y es
necesario ajustar la dosis sólo cuando la eliminación de creatinina es menor de
30 ml/min.
La Exenatida se inyecta por vía subcutánea alrededor de 60 min antes de los
alimentos; el tratamiento inicial es de 5 μg cada 12 h, con una dosis máxima de 10
μg cada 12 h. Cuando se agrega exenatida a un tratamiento previo con
sulfonilurea, la dosis hipoglucemiante oral se reduce para evitar una hipoglucemia.
Sus efectos secundarios principales son náusea (en cerca de 44% de los
usuarios) y vómito y diarrea. La náusea disminuye con su empleo prolongado.
La exenatida en forma de monoterapia y en tratamiento combinado reduce la
HbA 1c de 0.2 a 1.2%. Algunos individuos manifiestan haber adelgazado entre 2 y
3 kg, al parecer por la náusea y sus efectos anorexígenos. Un efecto secundario
grave que en algunos casos ha sido letal es la pancreatitis necrosante y
hemorrágica. Con su uso prolongado se forman anticuerpos contra la exenatida,
pero su importancia clínica se desconoce.
III.1.7. RESUMEN DE FARMACOS UTILIZADOS EN LA DIABETES
IV METFORMINA
4.1. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:
Cada TABLETA contiene:
Metformina..................................................................... 850 mg
4.2. INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Diabetes mellitus no dependiente de insulina (tipo II) leve o moderada; utilizada en
pacientes obesos o con tendencia al sobrepeso.
4.3. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
La metformina se administra por vía oral. Su biodisponibilidad es del 50-60%.
Después de una dosis oral de metformina (de liberación retardada) las
concentraciones máximas se consiguen a las 7 horas y los niveles plasmáticos
son un 20% más bajos que los objetidos después la misma dosis de fármaco no
retardado. La absorción del fármaco es idéntica si se administra 2.000 mg en una
sola dosis de liberación retardada que si se administra la misma dosis en dos
comprimidos normales. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción de los
comprimidos convencionales de metformin. Pese a ello, se recomienda que el
fármaco se ingiera con las comidas.
La metformina se distribuye rápidamente en los tejidos y fluídos periféricos y más
lentamente en los eritrocitos. Las mayores concentraciones del fármaco se
encuentran en los riñones, hígado y glándulas salivares. la metformina no es
metabolizada en el hígado ni se une a las proteínas plasmáticas o hepáticas.
La metformina se elimina por los riñones, en su mayor parte sin metabolizar,
mediante un proceso tubular. Los fármacos catiónicos pueden, por tanto, alterar su
secreción tubular. Un 10% de la dosis es excretada en las heces mientras que el
90% lo hace por vía renal en las 24 horas siguientes a la administración. La semi-
vida de eliminación es de unas 17.6 horas.
La metformina se puede acumular en pacientes con CrCl < 60 ml/min, lo que
puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Puede también producirse
acumulación de metformina en los ancianos, debido a una reducción de la función
renal. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con disfunción
hepática, aunque en teoría esta condición puede aumentar también el riesgo de
acidosis láctica.
La metformina es una biguadina insulinosensibilizante que acarrea un efecto
antihiperglucemiante al estimular la absorción periférica de la glucosa e inhibir la
producción de glucosa a nivel hepático. A pesar de sus importantes efectos
secundarios, la metformina es considerada, ya sea como monoterapia o asociada
a otras drogas, el fármaco número uno para el control de la glicemia e insulinemia
en pacientes diabéticos del tipo II.
A pesar que su mecanismo de acción sigue sin ser perfectamente conocido,
parece ser que actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis y la
glucogenolisis hepática, pero también reduce la absorción de glucosa por parte del
tracto gastrointestinal a la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por
medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos.
Se considera la metformina actúa activando a la AMP quinasa, una proteína
dependiente de la 5`- adenosina fosfato (AMP). El estado activo de esta proteína
causa un aumento de la captación de glucosa por las células musculares, al
inducir la translocación del transportador GLUT 4 hacia la membrana plasmática,
debido a la sensibilización del receptor de insulina por esta hormona.
Disminuye la producción de glucosa hepática, al tener un efecto supresor del
glucagon, y por tanto en la neoglucogénesis. Además reduce la lipogénesis, la
síntesis de colesterol y triglicéridos, es decir mejora el perfil de dislipidemia, y por
ende decrece o retrasa el riesgo de desarrollar complicaciones crónicas en el
aparato cardiovascular en los pacientes diabéticos. Debido a su forma de acción
no produce hipoglucemia, y puede causar u leve descenso en el peso.
El alimento retrasa ligeramente la absorción de METFORMINA.
Después de su administración oral, su absorción es incompleta.
Su vida media plasmática es de 1.3 a 3 horas.
Su unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula.
No se metaboliza y se excreta por la orina aproximadamente en 90%.
4.4. CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad a METFORMINA.
Diabetes gestacional.
Diabetes mellitus tipo I.
Insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática.
Insuficiencia cardiaca.
Desnutrición severa.
Alcoholismo crónico.
Complicaciones agudas de la diabetes (cetoacidosis).
Deficiencia de vitamina B12, hierro y ácido fólico.
Embarazo y lactancia.
Infecciones graves.
Traumas.
Deshidratación.
4.5. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo:
Categoría de riesgo B: Existe un estudio que informa de la relativa seguridad de
METFORMINA oral durante el embarazo, se necesitan estudios controlados en
humanos.
METFORMINA no está indicada para la diabética embarazada que no pueda ser
controlada únicamente por dieta.
Lactancia:
Se ignora si METFORMINA se excreta en la leche materna y si ello pudiera
afectar al lactante.
RAM:
GASTROINTESTINALES: son náuseas, vómitos, anorexia, flatulencias, malestar
abdominal cefalea y sabor amargo en la boca lo que se traduce en baja de peso,
alteraciones del gusto, disminución de la absorción, incluyendo la vitamina B12,
acidosis láctica (incidencia menor que con otras biguanidas).
HEMATOLOGICOS: descenso del tiempo de coagulación en pacientes diabéticos
tipo II, con dosis de metformina de 700 mg al día durante seis semanas; este
efecto probablemente se debe a una disminución de la agregación plaquetaria.
METABOLICOS:
La metformina es la que tiene el menor índice productor de lactoacidosis. El
cuadro premonitorio de una lactoacidosis se caracteriza por dolores musculares,
abdominal y es lactacidemia por arriba de 5 mmol/L ,así como elevación de
creatinemia. Ante tal cuadro, suspender el medicamento y vigilar al paciente.
La metformina a dosis terapéuticas, no provoca accidentes hipoglucémicos.
4.5. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
METFORMINA potencializa el efecto de los anticoagulantes y de los fibrinolíticos.
Inhibe la absorción de la vitamina B12, en casos aislados.
4.6. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Aumento de fosfatasa alcalina.
4.7. PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Los estudios preclínicos para este fin no demostraron evidencias de este
tipo.
4.8. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Oral:
La dosis inicial es de 425 a 500 mg cada 12 horas y los incrementos se harán con
base en 425 ó 500 mg cada dos semanas.
Dosis máxima por día 3,000 mg; dosis mayores aumentan el riesgo de
desencadenar lactoacidosis. En niños y jóvenes de 10 a 16 años, la máxima al día
es de 2000 mg.
Dosis superiores a 850 ó 1,000 mg, se administrarán de manera fraccionada, de
preferencia en dos tomas al día. Se puede administrar la dosis total del día en dos
a tres tomas, siempre inmediatamente después del alimento.
4.9. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.
Se deberá mantener el frasco bien cerrado.
4.10 INTERACCION FARMACO NUTRIENTE
Defectos de absorción de elementos nutricionales: durante la terapia prolongada
con metformina, se han reportado efectos de mala absorción de aminoácidos,
vitamina B12, Cu, Na, Co, Zn, Fe, ácido fólico, sin repercusión clínica. Se sugiere
que cada 12 meses se evalúe la posible presencia de anemia megaloblástica, en
aquellos pacientes que estén sujetos a terapia prolongada con metformina, ya sea
sola o combinada con sulfonilureas o insulina.
4.11. METFORMINA SU USO EN EL ANCIANO:
La metformina presenta ventajas por su mecanismo de acción y que resultan de
ser más un antihiperglucemiante que un hipoglucemiante “per se”, lo que se
traduce en un menor riesgo de hipoglucemia, menor aumento de peso y mejoría
de los componentes del síndrome metabólico en general.
V. CASO CLÍNICO
FILIACIÓN
Apellidos y Nombres : Santiago Alvarado de Jara, Porfiria
Edad : 52 años
Sexo: femenino
Ocupación: Ama de casa
Fecha de ingreso: 15/10/2014
RELATO DE LA ENFERMEDAD
Paciente sexo femenino, de 52 años de edad, que acude con síntomas de “pesadez” negando dolor abdominal en u otros síntomas relacionados (no presentaba náuseas, fiebre, ictericia u otros síntomas digestivos).
DIAGNOSTICO DEL MEDICO
Diabetes tipo 2
Tratamiento con
metformina 1700 mg/día (Diabetes) glibenclamida 10 mg/día.(esteatosis hepática)
EVALUACIÓN NUTRICIONAL
- MEDIDAS ANTROPOMETRÍA:
Peso: 85 Kg.
Talla: 1.65 m.
IMC: 85 Kg. = 31 obesidad leve.
(1.65)2
- SIGNOS VITALES:
Frecuencia cardiaca: -
Presión arterial: 140/75
Frecuencia respiratoria: -
Temperatura: 36.C
-ANÁLISIS BIOQUÍMICOS
Análisis Resultado Valores NormalesProteínas totales 6.0 6.0-0.8 gh/dl
Albuminas 3.3 3.5-5.0 gr/dl
Glucosa 164 mg/dl 70 - 100mg/dl
Bilirrubina total 0.6 0.2-1.2 mg/dl
PERFIL LIPÍDICO:
Análisis Resultados Valores normales
Colesterol 209 140-200 MG/DL
Triglicéridos 239 30-150 MG/DL
Colesterol HDL 42 >35 MG/DL
Colesterol LDL 118 <156 MG/DL
Colesterol VLDL 36 25-40 MG/DL
HEMOGRAMA COMPLETO:
ANÁLISIS RESULTADOS VALORES NORMALES
Glóbulos blancos 9.400 6.000-10.000 mm/3
Glóbulos rojos 5060.000 3850.000-5500.000 mm/3
Hematocritos 46 40-50 %
Hemoglobina 14.83 12-15 %
Linfocitos 23 23-35 %
Recuentro de plaquetas 360.000 150.000-450.000 mm/3
REQUERIMIENTO NUTRICIONAL
Peso actual = 85 Kg
Peso ideal= (1.65) 2 x 20.9 = 57 Kg.
Peso Ajustado = (85 – 57) x 0.38 + 57 = 68 Kg.
V.C.T :25Kcal x 68 Kg = 1700KcalPROTEÍNA :1,2g x 68Kg = 816g x 4Kcal= 326.4 Kcal = 19.2%
AVB (60%) = 48.9 g. BVB (40%) = 32.64 g.
GRASAS :0.7g x 68Kg = 47,6g x 9Kcal =428.4 Kcal = 25.2% AGMI (10%) = 18.9 g AGPI (10%) = 18.9 g AGS (5%) = 9.4 g
CHO´S : 945.2 cal ÷ 4 cal/g = 236.3 g. ÷ 68 Kg = 3.48 g/Kg = 55.6 %
CHO´S complejos (95%) = 224.5 g CHO¨S simples (5%) = 11.8 g
PLAN DIETOTERAPICOo OBJETIVOS
Hacer que el paciente evolucione favorablemente a través de la dieta.Disminuir los niveles de triglicéridos del paciente periódicamente Aumentar niveles de albúminaDisminuir obesidad
• CARACTERISTICA DE LA DIETA
Hipograsa
hiperproteicaDIETA hipocalórica
MENÚ TIPO
DESAYUNO:
1 Taza de café con leche
2 panes integral c/ clara de huevo
Jugo de naranja
TENTEMPIE:
Yogurt desnatado con fresa
ALMUERZO:
Lentejas con carne a la plancha Arroz Infusión de manzanilla (endulzado con edulcorante) Ensalada de palta. Papaya picada
TENTEMPIE:
Dulce de trigo con leche (endulzado con edulcorante)
CENA:
Pollo a la planchaArrozInfusión
Alimentos Medida casera
cantidadgr/ml
CHO´Sg
Proteínasg
Lípidosg
Energía
Leche descremada
1Tz 240 12 8 3 107
Pan 2 unidad 50 30 4 2 154
Huevo (solo clara)
2 unidad 60 - 8 - 32
Jugo de naranja
1 taza mediana
200 20 - - 80
Total 373Media mañana
yogurt descremado
1 taza mediana
200 12 8 3 107
Fresa 4 unidades
60 10 - - 40
Total 147Almuerzo
carne magra Porción grande
150 - 45 15 315
Arroz Porción 100 15 2 1 77Lenteja 1 porción 50 33.5 3.5 0.8 155.2lechuga 1 porción 25 5 1 - 24Palta 1 unidad 80 5 1.4 10 115.6Papaya 1 tajada 100 10 - - 40
Total 726.8Media tarde
Trigo 1 taza pequeña
80 11.8 1.5 0.1 54.1
Leche descremada
¼ taza 60 3 2 0.8 27.2
Pera 1 unidad 100 10 - - 40Total 120
CenaPollo 1 porción 120 - 28 20 292Arroz 1 porción 70 1.4 10.5 0.7 53.9
Total 281 129.5 32.12 345.9VCT 1712.7
GUIA ALIMENTARIA- HIPOGRASA – HIPERPROTEICA - HIPOCALÓRICA
NOMBRE Y APELLIDOS: Santiago Alvarado de Jara, Porfiria
EDAD: 52 años
PESO: 85kg
V.C.T: 1955 Kcal
ALIMENTOS CANTIDAD MED. CASERA
ALIMENTOS PERMITIDOS
ALIMENTOS OMITIDOS
FORMA DE PREPARACION
LACTEOS Y QUESOS
480 ml 2 tazas Leche descremada, soya,
yogurt light
Entera, fresca,
condensada, y/o yogurt
natural
Bebida y como ingrediente
QUESO30 g 1 tajada Fresco
descremado, bajo en grasa,
Entero, mantecoso
Al natural como ingrediente de preparación.
HUEVO 36 g 1 unidad Solo la clara Preparado como frito
Pasado, escalfado
sancochado, duro.
CARNES
MAGRAS
BLANCAS 80 g 1 ración pollo, pavita, conejo, cuy,
Grasosas: Pato,
moluscos, mariscos,
crustáceosVísceras (Corazón,
hígado, bazo, sesos, )
Sancochadas, guisos, al vapor,
estofado, sudado, sopas,
en saltados.Conservas en
grasa.
ROJAS 70 g Res, cerdo
PEZ AZUL
60 g 1 porción mediana
Pescado (bonito, jurel, anchoveta,
etc.)
CEREALES
PAN INTEGRAL
50 g 2 unidad molde, pan integral, galletas
harinas refinadas, en
budines, pasteles
Sopas, guisos, puré,
mazamorras, pasteles caseros,
Sancochadas,CEREALES
60g Arroz, avena, quinua, cañihua,
trigo,
SUB-PRODUCT
OS
40 g 1 porción sémola, hojuelas de maíz
Pan de yema
Blanco, tostado, negro o integral.
TUBERCULOS120 g 1 porción Papa, camote,
yuca, olluco, oca, racacha
Ninguno Sancochadas, en purés, al
horno, sopas, guisos.
LEGUMINOSAS Y MENESTRAS
65 g 1 porción Arvejas secas, lentejas,
Habas, soya, tarwi o chocho
Ninguno En sopas peladas y en purés guisos,
Licuados.VERDURAS
5% CARBOHID
RATOS:
200 g 1 porción Alcachofa, apio, espinacas,
acelga rabanito, caigua, nabo,
calabaza, lechuga, pepinillo
nabo Sancochado, purés,
preferible crudas en ensaladas picadas o rayadas
Saltados, crudas,
ensaladas10%
CARBOHIDRATOS:
300 g 3 porción Zanahoria, zapallo macre, vainitas,
arvejas, berenjena, beterraga, cebolla, poro, habas, frejol
verdeFRUTAS 100 g 1 porción 5% carbohidratos:,
melónSandía,
Plátano, uvaCocidos, jugos,
al natural
100 g 2 porción 10% carbohidratos: Melocotón, pera
25 g 1 porción Frutas secas: higos secos, guindas,
guindones, pasas, nueces,
almendras, pecanas
AZÚCAR todos
GRASA 15 ml 3 cdt Aceites vegetales aceite de soya, canola de maíz,
oliva
Aceite recalentadocrema de
leche, mantequilla y
margarina
Para sazonar o como
ingrediente de las
preparaciones.
LÍQUIDOS 1400 ml 7 vasos Agua natural, anís, manzanilla
Agua mineral
Gaseosas, bebidas
alcohólicas, te , café
Infusiones
CONDIMENTOS
Al gusto Al gusto Sal, ajos, orégano, hongos y laurel, ,
clavo de olor, canela, pimienta,
vinagre
Comino, palillo, ají, sazonador,
salsa de soya cubitos
caldo
BIBLIOGRAFIA
http://www.medigraphic.com/pdfs/imss/im-2010/im105h.pdf
http://www.endocrino.org.co/files/
Fisiopatologia_de_la_Diabetes_Mellitus_Tipo_2_J_Castillo.pdf
http://sgm.issste.gob.mx/medica/diabetes/doctos/Documentacion%20MIDE
%20Sindrome%20Metabolico/FISIOPATOLOGIA%20DE%20LA
%20DIABETES%20MELLITUS%202.pdf
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/es/