#SEOM20

Características genotípicas y fenotípicas de individuos con Síndrome de Leiomiomatosis Múltiple y Cáncer Renal

Hereditario en España Ana Beatriz Sánchez-Heras, Adela Castillejo, Juan de Dios García-Díaz, Mercedes Robledo, Alexandre Teulé, Rosario Sánchez, Ángel Zúñiga, Enrique Lastra, Mercedes Durán, Gemma Llort, Carmen Yagüe, Teresa Ramón y Cajal, Consol

López, Adrià López-Fernández, Judith Balmaña, Luis Robles, María Fonfria, Isabel Chirivella, JM Mesa Latorre, Pere Berbel, José Luís Soto.

Employment: No

Consultant or Advisory Role: TESARO

Stock Ownership: No

Research Funding: No

Speaking: ASTRAZENECA, GSK, PHARMAMAR, ROCHE

Grant support: No

Other: (Travel, accomodations, expenses) MSD, ROCHE

Disclosure Information

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Introducción (1)

Síndrome de leiomiomatosis múltiple y cáncer renal hereditario (HLRCC) (OMIM#150800, OMIM#605839).

• Variantes patogénicas en el gen FH que codifica para la enzima FH (ciclo de Krebs).

• Autosómico dominante, elevada penetrancia.

• Manifestaciones clínicas: leiomiomas cutáneos (LMC), leiomiomas uterinos (LMU), quistes renales (QR) y cáncer renal (CCR).

• No correlación genotipo/fenotipo.

• No valoración factores riesgo de CCR: tabaco, hipertensión arterial, obesidad, sexo y actividad física.

• Quistes renales lesión premaligna – CCR esporádico

– Síndrome de Von Hippel – Lindau

– Esclerosis Tuberosa

– HLRCC

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Pacientes y métodos

• Estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo, de individuos con diagnóstico genético de HLRCC.

• Se analizan las características genéticas, clínicas, y factores de riesgo para CCR.

• Bases de datos y clasificación de variantes: ClinVar, FH_LOVD, VarSome.

• Análisis descriptivo variables cuantitativas y cualitativas, y análisis univariante con Chi cuadrado y prueba exacta de Fisher, modelos de regresión logística, método Kaplan-Meier para cálculo de probabilidad de un evento (software IBM SPSS Statistics Base v22).

• Aprobado por el Comité Ético del Hospital General Universitario de Elche, 25 enero 2018.

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Resultados

• 203 individuos, de 76 familias no relacionadas, 84 hombres y 119 mujeres.

• 27 distintas variantes patogénicas y probablemente patogénicas.

– 14 truncantes, pérdida función (deleción, frameshift, nonsense, splicing),

13 missense.

– 12 no reportadas previamente en bases de datos

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Manifestaciones: Leiomiomas cutáneos 121/188 pacientes con examen cutáneo Mediana edad 35,8 años (RI 28-48,4) Frecuencia total 64,4% Missense 67,6% Pérdida de función 53,5% 2 casos con leiomiosarcoma p = 0,09

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Manifestaciones: Leiomiomas uterinos 99/109 pacientes con examen ginecológico Mediana edad 30 años (RI 24,9-34,2) Frecuencia total 90,8% Histerectomías 57,7% Missense 96,3% Pérdida de función 74,1%

1 caso leiomiosarcoma → leiomioma atípico p = 0,002; odds ratio 0,11 (CI 95% 0.01-0,54)

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Manifestaciones: Quistes renales 57/155 pacientes con prueba de imagen o informe histológico Mediana edad 30 años (RI 24,9-34,2) Frecuencia total 36,8% Missense 42,2% Pérdida de función 20,5% 1 quiste con atipias p = 0,015; odds ratio 0,35 (CI 95% 0.13-0,88) Tendencia Obesidad (p = 0,052) y Tabaco (p = 0,086)

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Manifestaciones: cánceres renales 19/181 pacientes con información clínica Mediana edad 37,7 años, rango 10-67 Frecuencia total 10,5% Missense 9,5% Pérdida de función 13,6% p = 0,53

No diferencias significativas por factores de riesgo

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Conclusiones

• Serie más numerosa comunicada del Síndrome HLRCC.

• Doce nuevas variantes patogénicas en el gen FH.

• La variante c.1118A>G es la más frecuente en España.

• Hemos encontramos correlación entre el genotipo y el fenotipo: – Mayor frecuencia de LMU y QR en pacientes con variantes de tipo missense.

• Respecto a CCR – Frecuencia más baja que la publicada hasta el momento.

– Papilar tipo 2 más frecuentes, pero también otros patrones histológicos.

– Supervivencia mejor que la publicada hasta el momento.

– Análisis de factores de riesgo: no asociación significativa.

– Quistes renales → lesión premaligna, importancia del seguimiento.

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Agradecimientos

• Individuos y familias que han participado en este estudio.

• Alejandro Moya, Personal Investigador Estadístico Fundación FISABIO.

• A todos los miembros de los centros que han colaborado en la búsqueda y recogida de datos.