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Caracterización molecular y pronóstica de las LMA con
cariotipo normal
Barcelona, 23 de octubre del 2009
LMA cariotipo normal• LMA-CN: 45% de las LMA de adulto.• Supervivencia a 5 años: 24-42%.
Mrozek et al, Blood. 2007;109:431-448Schlenk et al, N Engl J Med 2008;358:1909-1918
Lowenberg, ASH 2008
FLT3/NPM1
Schnittger et al. Blood 2005;106:3733-3739Döhner et al. Blood 2005; 106:3740-3746
Verhaak et al. Blood 2005; 106:3747-3754
Mutaciones enFLT3/NPM1/CEBPA/MLL/K-RAS
Schlenk et al, N Engl J Med 2008;358:1909-1918
CEBPA mutations
Genes de impacto pronóstico• BAALC
– Baldus et al, Blood.2003– Bienz et al, Clin Cancer
Res.2005– Langer et al, Blood 2008
• ERG– Marcucci et al, J Clin Oncol
2005– Marcucci et al, J Clin Oncol
2007– Metzeler et al, J Clin Oncol
2009• EVI1
– van-Doom-Khosrovani et al, Blood 2003
– Lughart et al, Blood 2008
• PRAME– Steinbach et al, Cancer Gen
Cytogenet 2001– Santamaria et al,
Haematologica 2008 (LPA)• MN1
– Heuser et al, Blood 2006– Langer et al, J Clin Oncol
2009– Metzeler et al, J Clin Oncol
2009• WT1
– Barragán et al, Haematologica2004
– Paschka et al, J Clin Oncol 2008
Microarray analysis:
Bullinger et al. N Engl J Med 2004;350:1605-16
Microarray analysis:
Valk et al. N Engl J Med 2004;350:1617-28
“Score” molecular• 121 pacientes diagnosticados con LMA-CN
– Mediana de edad 56 años (Rango 15-75)– 10 (8.3%) muertes precoces antes de RC– 11 (16.5%) refractarios a Tto inducción– 100 pacientes en RC: 91 con Tto de inducción
9 con Tto de rescate
• Tratamiento con protocolos PETHEMA-LMA99 (menores y mayores de 65 años)
• Genes a analizar:– FLT3-ITD - MLL-PTD– Mutaciones en NPM1 - MN1– ERG - PRAME– EVI1 - RHAMM
- WT1
Resultados:Supervivencia global; n=121
Santamaria et al, Blood. 2009; 114: 148-152
Resultados:Supervivencia libre de recaída; n=100
Santamaria et al, Blood. 2009; 114: 148-152
Resultados: Score propuesto
ERG, EVI1, PRAME
0 PUNTOS 1 PUNTO
ERG bajo
EVI1 bajo
PRAME alto
ERG alto
EVI1 alto
PRAME bajo
Subgrupos de “Score” 0,1,2 ó 3
Resultados: SG y SLRScore en 121 pacientes LMA-CN
Análisis Multivariante (SG y SLR): Score, leucocitos y edad
p=0.001
Score 3; n=11
Score 1; n=45
Score 2; n=52
Score 0; n=13
SG
p=0.005Score 3; n=7
Score 1; n=39
Score 2; n=42
Score 0; n=12
SLR
Supervivencia libre de recaídaSupervivencia global
Santamaria et al, Blood. 2009; 114: 148-152
Resultados: SG y SLRScore en 97 pacientes <65 años
p=0.047
Score 3; n=5
Score 1; n=32
Score 2; n=35
Score 0; n=12
p=0.028
Score 3; n=8
Score 1; n=35
Score 2; n=41
Score 0; n=13
SG SLR
Supervivencia libre de recaídaSupervivencia global
Santamaria et al, Blood. 2009; 114: 148-152
Resultados: SG y SLRFLT3/NPM1 de mal pronóstico (n=83)
p=0.001Score 3; n=11
Score 1; n=29
Score 2; n=36
Score 0; n=7
p=0.013Score 3; n=7
Score 1; n=25
Score 2; n=27
Score 0; n=7
SG SLR
Supervivencia libre de recaídaSupervivencia global
Santamaria et al, Blood. 2009; 114: 148-152
LMA de riesgo intermedio• 127 pacientes diagnosticados con LMA de riesgo intermedio
– 98 Cariotipo normal – 29 con alteraciones citogenéticos de riesgo intermedio (Incluye 3 CN
con RQ-PCR+ para MLL-MLLT3 [t(9;11)(p22;q23)])
– 12 (9.4%) muertes precoces antes de RC– 23 (18.1%) refractarios a Tto inducción– 103 pacientes en RC: 92 con Tto de inducción, 11 con Tto de rescate
• Tratamiento con protocolos PETHEMA-LMA99 y ICE-CETLAM
• Genes a analizar:– FLT3-ITD– Mutaciones en NPM1– BAALC– ERG-EVI1-PRAME– MN1– WT1
Score en LMA riesgo intermedio
Score 0; n=11
Score 2; n=55
p<0.001
Score 1; n=48
Score 3; n=13
p=0.001
Score 0; n=11
Score 2; n=42
Score 1; n=40
Score 3; n=10
Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión
Supervivencia global Supervivencia libre de recaída
Score en LMA riesgo intermedioSupervivencia global
Supervivencia libre de recaída
p=0.14
Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión
Cariotipo normal
Alteraciones de riesgo intermedio
Score 0; n=3
Score 2; n=15
Score 1; n=8
Score 3; n=3
p=0.001
Score 0; n=8
Score 2; n=40
Score 1; n=40
Score 3; n=10
p=0.05
Score 0; n=3
Score 2; n=10
Score 1; n=8
Score 3; n=3
p=0.003
Score 0; n=8
Score 2; n=32
Score 1; n=32
Score 3; n=7
BAALC en LMA riesgo intermedio
Low BAALC; n=63
High BAALC; n=64
p<0.001
Low BAALC; n=58
High BAALC; n=45
p=0.006
OS
Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión
Supervivencia global Supervivencia libre de recaída
BAALC en LMA riesgo intermedioSupervivencia libre
de recaídaSupervivencia global
Low BAALC; n=49
High BAALC; n=49
p=0.001
Low BAALC; n=45
High BAALC; n=34
p=0.064
Low BAALC; n=14
High BAALC; n=15
p=0.035
Low BAALC; n=13
High BAALC; n=11
p=0.034
Santamaria et al, Ann Hematol. 2009; en revisión
Alteraciones de riesgo intermedio
Cariotipo normal
Perspectivas
• Diseñar una metodología que integre los principales marcadores diagnósticos/ pronósticos de leucemia aguda y que pueda ser implementada en los laboratorios clínicos de referencia.
Tarjetas micro-fluídicas
-2 pacientes
-96 marcadores por duplicado
-36 transcritos de fusión
-57 genes de expresión (incluyendo NPM1-A, NPM1-B)
-3 genes control (ABL, GADPH, GUS)
Hospitales participantes
• Universitario de Salamanca• Complejo Hospitalario de León• Clínico de Valladolid• Clínico de San Carlos (Madrid)• Río Carrión de Palencia• Miguel Servet. Zaragoza.• General de Asturias. Oviedo• General de Segovia• Juan Ramón Jiménez Huelva• Universitario Alicante• N. Sra. de Sonsoles de Avila
• Ramón y Cajal. Madrid• Río Hortega de Valladolid• Camino de Santiago. Ponferrada• Morales Meseguer. Murcia.• Puerta del Mar Cádiz• General de Castellón• Galdakao. Bizkaia• Virgen de la Concha de Zamora• Xeral-Calde. Lugo• Montecelo. Pontevedra