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Rastreo de cáncer próstaticoJORNADAS RESIDENTES17 de noviembre de 2010Salón del Consejo, Hospital Italiano de Buenos Aires

Dr. Agustín Ciapponi

http://www.evidencia.org

http://www.foroaps.org/blogevidencia/

Rastreo o Screening Es la aplicación de un test para detectar una

condición o enfermedad en una persona asintomática.

El rastreo se aplica a poblaciones, mientras que la intervención sobre un paciente dado suele denominarse detección de casos

¿Debe rastrearse toda enfermedad?

Criterios de Rastreo de una condiciónFrame y Carlson → Prevención basada en

la evidenciaSer una causa frecuente de morbimortalidad (Además

de prevalente, debe tener impacto clínico)Ser detectable y tratable en etapa presintomática (que

debe ser prolongada)Tener tests diagnósticos efectivos y eficaces para dicha

condición (precisos, seguros y aceptables)Tener un tratamiento temprano superior al de la etapa

sintomática o de diagnóstico habitual.El daño potencial de la intervención debe ser menor que

el del tratamiento no precoz.

Rastreo de Cáncer de próstata

1)¿ Es causa común de morbimortalidad?

Epidemiología del CP En todo el mundo, el cáncer de próstata (CP) es el cáncer de

mayor incidencia en los hombres. Edad mediana de muerte por CP es 80 años. La prevalencia de CP en las autopsias es: 15% 30% 40% 50%

Los tumores malignos causan el 18% de las muertes en Argentina, mientras que las causas cardio y cerebrovasculares son mucho más importantes alcanzando el 42%.

Fuente: Ministerio de Salud. Dirección de Estadística e Información de Salud.

Parkin D, Bray F, Devesa S. Cancer burden in the year 2000. The global picture. European Journal of Cancer 2001;37:S4-S66.

a los 60 añosa los 70 añosa los 80 añosa los 90 años

Tendencias de mortalidad por cáncer en Argentina

Muertes anuales por cáncer / 100.000 varones ajustado por edad

1988-89 1993-96 1997-2000Pulmón 39.2 39.0 37.6Próstata 13.1 16.9 19.2Colon y Recto 13.7 14.1 15.8Esófago ... 8.0 7.6Estómago 5.6 6.1 5.7Páncreas ... 7.8 6.4Sitio mal definido ... 12.4 10.4Total 151.8 160.3 162.1Boletín 96. Mortalidad por T. Malignos. Min. Salud. Argentina. Junio 2002.

En Argentina el Nº estimado de nuevos casos por año es 7.615 y Nº estimado de muertes por año 3.641

Incidencia estandardizada por edad: 35-36,8/100.000 (OMS 2002 - GLOBOCAN 2002)

Mortalidad estandardizada por edad: 17,2-24/100.00 (GLOBOCAN 2002 - OMS 2005)

Muñoz y col. divulgó que las muertes del cáncer de próstata se mantuvieron estables en Argentina entre 1966 y 1991*.

*Muñoz SE*, Chatenoud L, La Vecchia C, Negri E, Levi F. Trends in cancer mortality in Argentina, 1966-91. Eur J Cancer Prev. 1998;7(1):37-44.

Epidemiología del CP


1)¿ Es causa común de morbimortalidad?

Sí


2) ¿Es detectable y tratable en la etapa

asintomática?

El CP posee una larga etapa asintomática por lo que se puede detectar y tratar en dicha etapa.

Estadío I 1,95 (1,22-3,13)

Estadío II 1,39 (0,99-1,95)

Estadío III-IV 0,94 (0,85-1,04)


2) ¿Es detectable y tratable en la etapa

asintomática?

Sí


3) ¿Tiene pruebas diagnósticos precisos, seguros y aceptables?

Screening del cáncer de próstata¿Nivel de PSA “seguro”? Tradicionalmente, 4.0 ng/dl

Subgrupo N= 2950 (66-91 años), PSA < 4.0 en seguim. Ca prostático hallado en seguimiento: 449 (15,2%) Gleason 7-10: 14,9% de los CP.

PSA prevalencia Ca (%) Gleason 7-10< 0,5 6,6 12%0,6 -1,0 10,11,1-2,0 17,02,1-3,0 23,93,1-4,0 26,9 25%

Thompson IM. N Engl J Med 2004; 350: 2239-2246.

G2-4 97% y G8-10, 30% sobrevida a 10 años

Pruebas Dx– PSA Sensibilidad: 40-60% vs 91% (casos agresivo ) VPP para CP con PSA <4 =10% y >20 = 80%!! Puede estar falsamente elevado en HPB/prostatitis 75% de los hombres con PSA 4-10 (F+) no tienen CP

– Tacto Rectal VPP es del 15-30% para Ca próstata, ↓VPN Se desconoce su valor con y sin PSA Aceptabilidad regular a buena Incapacidad de palpar toda la glándula prostática.

TRUS confirmatorio

PSA LIBRE < 25%: OR 3.2 ( IC95% 2,5-4,1) para CPTuvo una sensibilidad del 95% y Especificidad del 15%

VELOCIDAD DE AUMENTO:Un aumento de 0,75 ng/ml por año fue predictor de CP a largo plazo


3) ¿Tiene pruebas diagnósticos precisos, seguros y aceptables?

Sí, aunque son incapaces de discriminar los CP agresivos de los indolentes


4) ¿Es el tratamiento temprano (en la etapa

asintomática) mejor que en la etapa de diagnóstico habitual (o sintomática)?

Historia Natural del CP Entre 40 y 60% de los hombres de edad avanzada tienen células

cancerosas de próstata pero la mayoría lo desconocen y sólo 8,5% mueren por CP detectado en rastreo.

Esto también se aprecia en la discrepancia entre la incidencia y la muerte atribuida al cáncer de próstata1.

La mayoría de los CP tuvieron una evolución indolente en los primeros 10-15 años de seguimiento pero luego de 15 a 20 años disminuyó la sobrevida específica por CP (de 79 a 54%): tasa de mortalidad por CP 15 (10-21) por 1000 personas-año vs 44 (22-88) por 1000 personas-año luego de los 15 años2.

1. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU International 2002;90:162-173

2. Johansson JE, Andren O, Andresson SO, et al. Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA, 2004;291:2713-2719.

Rastreo de Cáncer de próstata En un estudio realizado en EE.UU., luego de 10 años de

seguimiento, no pudo comprobarse que la mortalidad por cáncer prostático sea más baja en una región que utilizó una estrategia agresiva de rastreo y tratamiento (Seattle) que en otra que utilizó una estrategia menos agresiva (Connecticut) 1 .

1. Lu-Yao G et al. Natural experiment examining impact of aggressive screening and treatment on prostate cancer mortality in two fixed cohorts from Seattle area and Connecticut. BMJ 2002; 325:710-6.

Rastreo de Cáncer de próstata Si bien la sobrevida de los pacientes

con CP agresivo puede mejorarse significativamente con el tratamiento temprano, hasta un 50% de los CP tendría un curso “benigno”.

Si el rastreo detectara fundamentalmente los casos “benignos” ¿Beneficia o Perjudica?

Nueva evidencia sobre rastreo de CP A los dos ensayos controlados aleatorizados Norrkoping1 y

Quebec 2 se le agregaron en el 2009 el estudio americano PLCO3, el europeo ERSPC4 y el sueco Stockholm5.

Una actualización 2009 M-A Cochrane 6 no encontró ≠ estad. significativas en la mortalidad por CP (RR 0,95; IC95%: 0,85-1,07) ni en la mortalidad global (RR 1 CI95% 0,98 a1,02)

Gothenburg 20107 (sueco) fue + y M-A 20109 incluyó7 y no5: -1. Sandblom G, Varenhorst E, Lofman O, Rosell J, Carlsson P. Clinical consequences of screening for prostate cancer: 15 years

follow-up of a randomised controlled trial in Sweden. European Urology 2004;46:717-724.2. Labrie F, Candas B, Cusan L, Gomez JL, Belanger A, Brousseau G, Chevrette E, Leveseque J. Screening decreases prostate

cancer mortality: 11-year follow-up of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate 2004;59(3):311-318. 3. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL III, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J

Med 2009;360:1310-9.4. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J

Med 2009;360:1320-8.5. Kjellman A, Akre O, Norming U, Tornblom M, Gustafsson O. 15-Year follow up of a population based prostate cancer screening

study. The Journal of Urology 2009;181:1615–21.6. Ilic D, O’Connor D, Green S, Wilt TJ. Screening for prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3.

Art. No.: CD004720.7. Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised

population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol. 2010 Aug;11(8):725-32.8. Djulbegovic M, Beyth RJ, Neuberger MM, Stoffs TL, Vieweg J, Djulbegovic B, et al. Screening for prostate cancer: systematic

review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010;341:c4543.

Evidencia Rastreo de CP ERSPC: conjunto de ensayos en ≠ países con ≠ criterios de

eligibilidad, seguimiento y estrategias de rastreo y aleatorización ERSPC: los >69 años, tendencia estadísticamente NS, a >

mortalidad de CP con el rastreo. PLCO: 55 a 74 años mediante un protocolo de rastreo homogéneo

(15% de incumplimiento) compuesto por PSA anual por 6 años y TR durante 4 años.

La contaminación, (x encuestas periódicas), alcanzó a la ½ de los individuos del GC (≥1 PSA para el 5to año) o ese año o desde el comienzo del ensayo y 25% en TR.

Aun contaminado Dx de CP: RR 1,22 (1,16 -1,29) a 7 años y RR 1,17 (1,11 -1,22) a 10 años =>rastreo de baja intensidad

SobreDx de CP *(PLCO 22% vs ERSPC >70% y >CP tempranos)*Dx CP que no tendrán consecuencias de salud

Evidencia Rastreo de CP Gothenburg 9952 pacientes 50-64 años por grupo seguidos por

14 años (> que previos) PSA 3,4 ng/mL (= WHO 3,0 ng/mL) entre 1995 y 1998; en 1999 2,9 ng/mL (WHO 2,5 ng/mL) la más baja El intervalo 2 años (ERSPC: 4 años y PCLO 1 año) ↑ tasa de biopsias post screening + (93% vs 30–40% en PLCO),

↓ PSA pre-estudio (3% vs 44% en PLCO), y < contamination que el PLCO.

↑ riesgo de sobre Dx y F+ (27%) Pacientes aleatorizados antes del reclutamiento => sesgo RR de muerte 1 (IC95% 0,95–1,06) RR de muerte por CP 0,56 (IC95% 0,39–0,82)

Evidencia Rastreo de CP PLCO: rastreo perjudicial pero con un alto nivel de

incertidumbre (por sus amplios IC).

ERSPC: reducción de la mortalidad por CP, p limítrofe 0.04) que desaparece si se incluye la población de 70 a 74 años, excluida del análisis primario

Gothenburg: RR de muerte 1 (IC95% 0,95–1,06) RR de muerte por CP 0,56 (IC95% 0,39–0,82)

Riesgo de sesgo de los 6 estudios

Año

s de

segu

imie

nto

- Stockholm

Mortalidad global

PLCO no se incluyen las muertes por Ca pulmonar ni por CCR

Mortalidad por CP: según riesgo de sesgo

Mortalidad por CP: según edad al 1er rastreo

Mortalidad por CP: edad al 1er rastreo ERSPC55-74

ResultadosEventos ‰Control

Eventos ‰Screening

RR (IC 95%) Población GRADE

Mortalidad global 200 198 (196-202) 0,99 (0,98-1,01) 305.743 Moderado

Mortalidad por CP 8 7 (6-8) 0,91 (0,81-1,01) 361.255 Moderado

Diagnóstico de CP 44 60 (51-71) 1,37 (1,16-1,62) 399.550 Moderado

Estadío I 11 21 (13-34) 1,95 (1,22-3,13) 332.743 Bajo

Estadío II 23 32 (23-45) 1,39 (0,99-1,95) 332.743 Muy Bajo

Estadío III-IV 5 5 (4-5) 0,94 (0,85-1,04) 332.743 Moderado

Resumen de la evidencia sobre screening de CP


4) ¿Es el tratamiento temprano (en la etapa asintomática) mejor

que en la etapa de diagnóstico habitual (o sintomática)?

?: evidencia inconsistente y poco concluyente de que mejore los resultados de salud.

Frecuencia de complicaciones relacionada al tto

Prostatectomía radicalComplicaciones fatales 0.5-1%Cardiopulmonares a los 30 dias, el 8%Incidencia de disfunción sexual, 80%Incontinencia urinaria, 30%Incontinencia fecal 5%

BraquiterapiaRetención urnaria 6-8%, incontinencia 13-18%, impotencia 6-50%.

Deprivación androgénicaSofocones 10-60%, ginecomastia 5-10%, impotencia 10-30%


5) ¿Es el daño de la intervención menor que el del tto usual?

?: F+, ansiedad, biopsias, y complicaciones del tto ¿innecesarias?

“caracoles”

http://www.vncapostolico.com.ar/imag/tapa-enrique.jpg�

RECOMENDACIONESA FAVOR:

American College of Radiology. American Cancer Society, American Urology Association, La Asociación Americana de Urológica que ha dado marcha atrás con su recomendación de rastreo de rutina por otra de discutir con el paciente riesgos y beneficios del rastreo.

EN CONTRA:Canadian Task Force y USPSTF

• 50 a 74 años mediante PSA cada 1 a 4 años “I”• ≥75 años “D”

Hay insuficiente evidencia como para apoyar o rechazar el rastreo para reducir la mortalidad por CP.

Se detecta con > frecuencia el CP en los hombres bajo rastreo. El rastreo periódico con PSA podría tener un efecto a lo sumo

moderado sobre la mortalidad por CP al menos durante la primera década de seguimiento.

Este potencial beneficio se obtendría pagando el precio, ya confirmado, de un substancial sobrediagnóstico y sobretratamiento (y sus complicaciones asociadas).

Se refuerza la reciente recomendación en contra del rastreo a partir de los 75 años.

El rol del TR es aun más cuestionable que el del PSA. Toma de decisión compartida sobre el rastreo con PSA

Conclusión ¿estamos en condiciones de resolver este eterno dilema?

Estudios en marcha

Ensayo británico ProtecT2013 y su extensión CAP2015, aleatorizado por clusters (consultorios). Unos 460.000 hombres de 50 a 69 años fueron asignados a cuidados usuales o screening poblacional con PSA (biopsia con PSA ≥ 3 ng/ml), seguido de la aleatorización de los participantes diagnosticados con cáncer prostático (alrededor de 1500) a cirugía radical, radioterapia 3D, o vigilancia activa.

Health Technol Assess 2003;7:1-88.

Estudios en marchaEn EE.UU., desde 1994 a 2002 el estudio PIVOT2011-2 asignó al azar 731 hombres a prostatectomía radical o vigilancia activa.

Contemp Clin Trials 2009;30:81-7

El estudio canadiense START tiene previsto asignar al azar a 2.130 hombres con cáncer prostático localizado de bajo riesgo a vigilancia activa versus intervenciones tempranas con intención curativa.

J Natl Cancer Inst 2008;100:1123-5.

Dr. Agustín Ciapponi

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