Carcinognesis y Etiologa Del Cncer

QUE CAUSA LAS ALTERACIONES CELULARES QUE CONDUCEN AL CANCER?Factores ambientales

Factores genticosEL CANCER ES UN PROCESO DE MULTIPLES PASOS

Etapas del CncerIniciacinPromocinProgresinNivel: ADNNivel:Transduccin de Seales.Nivel: ADN

DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICASETAPAS: INICIACION. Precarcinogeno.CONVERSION. Actividad metabolicaINTERACCION.- nivel molecular DNAFIJACION. UninPROMOCION. Replicacion/ReparacionPROGRESION. Division celular no controlada indefinida.

DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICASETAPAS: INICIACION.CONVERSION. Minutos.INTERACCION.- dias.FIJACION. PROMOCION. 10 aos.PROGRESION. 1 ao.

Factor PrincipalPromotores crecimientoOncogenesInhibidores crecimientoGenes supresoresApoptosis

ApoptosisMuerte celular programada

APOPTOSIS

MUERTECELULAR PROGRAMADAPor respuesta a algunos estmulosCaractersticas morfolgicas(condensacin y fragmentacin nuclear, contraccin celular y fragmentacin del DNA)Evento muy importante en la regulacin del crecimiento normalPuede ser estimulado por : rt, qt,virus , etc.

Factor PrincipalPromotores crecimientoOncogenesInhibidores crecimientoGenes supresoresApoptosis

Ciclo CelularGo: reposoG1 y G2: duracin de 12 a 6 horasS: sntesisM: mitosis

Estructura del DNA

Circuito de TransduccinADNARNmReceptor de factor de crecimientoSeal de proliferacionProteinas

OncogenesFactores de crecimientoSis, int-2, hst.Receptores de crecimientoErb-B1, her-2, fms

OncogenesFactores de transcripcinMyc,fos,jun,mby,rasProteinas de tirosin-cinasasAbl, yes, fyn, bcl2

Genes supresoresCitoplasmaApc, dpc4, nf1, nf1NcleoRb, p53, wt1No definidaBrca1, brca2, vhl

CRECIMIENTO TUMORAL Nmero de c.malignasdiagnstico(1cm)tiempoCncerno detectable cncerdetectableLmite de deteccin clnicaMuerte10 12

10 9

CARCINOGENOAgente capaz de producir alteraciones en la clula que sin su influencia no se hubieran producido

Evolucin a una neoplasiaEpitelioNormalDisplasiaLeveModeradaSevera

CarcinomaInsituCarcinoma Invasor

ANORMALIDADES DEL CRECIMIENTOAtrofia, hipertrofia e hiperplasia.MetaplasiaDisplasiaNeoplasia

DISPLASIAAnormalidades especficas en la maduracin de las clulas en divisin de un epitelio.Carcinoma in situ sinnimo de displasia severa.Reversible al 100 % con la remocin del rea afectada.

Caractersticas CelularesClula Normal

Vida limitadaInhibicin por contactoProliferacin controladaDiferenciacinClula Maligna

InmortalPrdida de la inhibicin por contactoProliferacin descontroladaDiferenciacin errnea

Clulas malignasClulas normalesInhibicin-prdida del contacto> Secrecin de factores de crecimiento> Expresin de oncogenesPrdida de genes supresoresExpresin rara de oncogenes

Factores de crecimiento intermitentes o coordinados

Presencia de genes supresoresFrecuentesmitosisNucleoVasos sanguineosC.Heterogeneas anormalesClulanormal

Pocasmitosis

NEOPLASIAS BENIGNAS Bien diferenciadas Encapsuladas Crecimiento lento Pocas mitosis/ normales Ncleo normal Nucleolo normal Clulas regulares Vasos bien formados No invasin No metstasis Cuadro no fatalMALIGNAS Poco diferenciadas Infiltrantes Crecimiento rpido Muchas mitosis/anormales Hipercromatico Prominente Pleomrficas Rudimentarios Invaden Metstasis Usualmente fatal

cpsulaBENIGNOMALIGNO

ETIOLOGA Gentica: Anomalas cromosmicas y en factores de crecimiento Hereditaria Factores qumicos Factores fsicos Virales Nutricionales Evasin inmunolgica

MULTIFACTORIAL

ONCOGENES Y SUPRESORESBCL-2 --LinfomaMYC ----Linfoma de B.N-myc--NeuroblastomaL-myc----PulmnXPC-Xeroderma pigmentoso

Genes supresores hereditariosBRCA 1 y 2 - (ca de mama, ovario y prstata)NF-1 (neurofibromatosis)Rb - (retinoblastoma)P 53 ( sndrome de Li Fraumeni )APC (poliposis adenomatosa coli)WT1 y WT2 ( T de Wilms)

GENETICA Y CANCER1953 Watson y Crick -estructura molecularGenoma--50,000-100,000 genes> de 5 500 anomalas genticasDefectos moleculares se han aclarado en pocos cientos de casos1987 se identific y clon el primer gen (distrofia muscular (Duchene)1911 - Virus del sarcoma de Rous en pollosGenes transformados dentro del retrovirus

2000, cientos de oncogenes y genes supresores se han identificado .Algunos producen tumores hereditarios

NEOPLASIAS HEREDITARIASAutosmico dominante : Retinoblastoma, neurofibromatosis, adenomatosis endocrina familiar mltiple, sndromes de poliposis familiar, BRCA 1-2 (mama, ovario, prstata), Sndrome de Li Fraumeni Tendencia familiar : Cncer de mama, ovario, tubo digestivo

CARCINOGENESIS ENDOGENALas mutaciones espontneas son muy frecuentesLa mayora son reparadasAlgunas de manera silenciosaSe requiere ms de una mutacin para desarrollar cncerCncer de colon >9 mutaciones

CARCINOGENESIS HUMANA ESTILO DE VIDA Tabaco Medio ambiente conProductos del tabaco

Alcohol

Productos de losAlimentos

Radiaciones Pulmn,vejiga , esfago,boca,laringe,etc.

Pulmn, Cavidad oral

Cavidad oral, Esfago, hgado

Estmago, Colon y Recto

Mdula sea, Melanoma y otros de piel

Tabaco y cncer 30% de muertes en E.U. 90% cncer de pulmn en hombre 75% en la mujer hasta un 50% son fumadores pasivos > de 4 000 sustancias nocivas (hidrocarburos)

CARCINOGENESIS QUIMICAANTECEDENTES HISTORICOS1775. Pott. Cncer de escroto en limpiadores de chimeneas1885. Bell: Cncer de piel en trabajadores alquitrn y parafina1895. Rhen: Cancer de vejiga: pintores usando anilinaMODELOS EXPERIMENTALES1915. Cncer de piel en conejos con alquitrn de hulla (3,4 BP)

1930. Tumores hepticos en diversos animales con 2,3 dimetil amino benzeno

CARCINOGENOS DEMOSTRADOS EN MODELOSEXPERIMENTALES2-NAFTALINAAFFHIDROCARBUROS HALOGENADOSBERILIOALQUILANTESNICKELCROMIOCLORURO DE VINILODIETILETILBESTROLAFLATOXINA

ACTIVACION METABOLICA DE CARCINOGENOS QUIMICOSMecanismo: Formacin de uniones covalentes entre el carcingenoy macromolculas como el DNA (N y O de purinas y pirimidinas) ACTIVACION METABOLICA DEL CARCINOGENOtipo I: oxidacin-reduccintipo II: conjugacin

CARCINOGENOS QUIMICOSCapacidad metabolicaActivacin vias Mutgenas endgenasexpresin gnica alteradaCANCER

AGENTES FISICOS

RADIACION

IRRITACION CRONICACicatrices hipertroficasAlteraciones dentalesClonorchis sinensisSchistosoma haematobius

Radiaciones Ca basocelularMelanomaEpidermoideLeucemiasLinfomasSarcomasMamaTiroides

CARCINOGENESIS POR RADIACION ULTRAVIOLETACncer de piel no melanoma: exposicin crnicaMelanoma: episodios agudos de quemaduraEfecto mutagnico directop53: mutaciones tipo CC-TTEfecto inmunosupresor de la luz UV

CARCINOGENESIS POR RADIACION IONIZANTEEl cncer aparece aos despus de la exposicinExiste susceptibilidad especfica de tejido Ms comunes: mama, tiroides. Menos comunes: colorrectales y pncreas

VIRUS Y CANCER8 de cada 10 cnceres en humanos son causadospor el virus de la hepatitis B y VPH1908 Ellerman: leucemia en pollos1911. Rous: Sarcomas en pollos1933. Shope: Papilomas cutneos en conejos1934. Lucke: Cncer renal en ranas

ETIOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS.AGENTES VIRALES

CitomegalovirusVirus del Papilloma HumanoVirus de Epstein-BarrVirus de la hepatitis-b y cVirus linfotrpico de clulas TVLCT-1. VLTH-2. VLTH-3.

RNA VIRUS

HTLV I y IILinfoma /Leucemia ILeucemia de c. peludas Virus de Hepatitis C (HCV)Carcinoma Hepatocelular

DNA VIRUS HepadnavirusHepatocelular Otros hepatotrpicos Herpes virus (EBV - KSHV) VPH: (16,18,33,39) (5,8,17)

Obesidad (grasas) Alcohol Fibras Vitaminas Nitrosaminas Aflatoxinas

ALIMENTACION Y CNCER

Agentes Farmacolgicos AntineoplsicosInmunosupresores

Hormonas exgenas Estrogenos DES Esteroides Anticonceptivos TamoxifenFenacetina Mdula sea Sistema reticuloendotelial. Endometrio , mama Vagina, crvix Hgado Endometrio

Rin, Pncreas

Hormonas y CncerCa de mamaCa de endometrioCa de ovarioCa de prstata

Adolescentes y adultos jvenes con cncer genital

Crvix,tiroides,osteosarcomaMayor exposicin a estrgenos y progesteronaObesidad (postmenopausia)

Aumento en el numero de ovulacionesAltos niveles de testosterona??

Ingesta por la madre de DES, obesidad maternaAnticonceptivos??,exceso de TSH, sitios de mximo crecimiento seo

COMO CONSIDERACIONES GENERALES SEPUEDE HABLAR QUE:

50% a factores dietticos35% son consecutivos al tabaquismo10% a diversas causas no especficas5% a exposicin ocupacional

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