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CAMBIOS EN LA COAOULACION SANGUINEA EN EL PERRO ESTIMULANDO LA INSULA DE REIL"

TESIS QUE EN OPCION AL GRADO DE MAESTRO EN CIENCIAS

PRESENTA

DRA. M. ELENA MORENO DE PALACIOS

MONTERREY, N. L

TM Z6658 FM 1984 M6

1020071165

UNIVERSIDAD AUTONOMA DE NUEVO LEON

FACULTAD DE MEDICINA

SUBDIRECCION DE INVESTIGACION Y ESTUDIOS DE POST-GRADO

" CAMBIOS EN LA COAGULACION SANGUINEA EN EL PERRO ESTIMULANDO LA INSULA DE REIL"

TESIS OUE EN OPCION AL GRADO DE MAESTRO EN CIENCIAS

Presenta

DRA. M,ELENA MORENO DE PALACIOS

M O N T E R R E Y , N t L r AGOSTO DE 1984.

C e G S s t ^ M I ^ ^ K u

139648

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA

FACULTAD DE MEDICINA

U.A.N.L,

Asesor:

JESUS ROBERTO TAVITAS GALVAN

I N D I C E

CAPITULO

I INTRODUCCION

II MATERIAL Y METODOS . . .

ÍII RESULTADOS

IV DISCUSION Y CONCLUSIONES

V RESUMEN . ,

VI REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

C A P I T U L O I

INTRODUCCION: A principio de éste siglo se iniciaron las investi-

gaciones, sobre la habilidad del sistema nervioso para influir en el m e c a n i s m o de la coagulación sanguínea, y precisamente fué Cannon (1,2) quien en 1914, demostro' por primera vez ésta relación, encontrando acortamien-to en el tiempo de la coagulación administrando adrena^ lina y aplicando estímulos eléctricos.

Posteriormente se han realizado una serie de traba--jos referentes a la influencia que ejercen algunas es-tructuras del sistema nervioso en la hemostasia. T a v ^ tas, Pisanty y colaboradores (3) estimulando la corte_ za cerebral detectaron una zona que al recibir descar-gas eléctricas produce alteraciones en la coagulación.

La importancia de las hemorragias cerebrales post--traumátlcas y post-operatorias y su elevada peligrosi-dad en comparación con las hemorragi as de igual enver-gadura en casi todos los demás órganos han despertado-gran interés desde el punto de vista clínico, motivan-do su estudio, ya que ello abre nuevas perspectivas pa_ ra su profilaxis y terapéutica. La observación reite-rativa de Tremulset y cois,(4) y de Benzer y c o i s . ( 5 ) de que vasos sanguíneos ya coagulados o cauterizados -durante la operación cerebral de larga duración empie-

zan de nuevo a sangrar sin que se les haya vuelto a to-car y sin oscilaciones demostrables de la presión; y -

la circunstancia de que con frecuencia la hemos tas i a -tropieza con dificultades en el curso posterior de una Intervención cerebral sin que exista para ello causa -quirúrgica d e m o s t r a b l e , hicieron nacer la sospecha de que las alteraciones esenciales de la c o a g u l a c i ó n , en estas circunstancias debían residir por una parte en -una influencia sobre los trombos formados y por otra -parte en una disminución de la coagulabilidad en si.

Esto ha conducido a una serie de estudios entre - -ellos están los de Correl (6) y Gun (7), que sugieren-que m e c a n i s m o s del Sistema nervioso central influyen -en la regulación de los niveles plasmáticos de los f a £ tores de la coagulación; demostrado por activación - -eléctrica de algunas áreas del sistema nervioso central.

Por otra parte, Landaburu y co1s . (8,9,10)han postu-lado la posibilidad de que la coagulación se regule a través de un mecanismo n e u r o h u m o r a l , con participación del sfstema hipotSlmo—hipofisi ari o, y han identificado un péptido hipofisiario que provoca hipercoagu1ación -mediante un efecto trófico sobre hígado que aumenta la síntesis de los factores de la coagulación y su libera ción hacia la circulación.

También es de gran importancia para el diagnóstico-

de estados que contribuyen al desarrollo de trombosis, embolismo y hemorragias potencialmente letales en el -hombre, el estudio de los procesos de la coagulación -sanguínea, en personas sanas expuestas a stress m e n t a l . Estos estudios muestran que el stress emocional provo-ca cambios en la coagulación sanguínea en varias dire-cciones, La respuesta del si stema de coagulación en -los m i s m o s sujetos en diferentes situaciones emociona-les, encontrados por Sakalov y cois. (11) confirman -el importante papel regulador de la corteza cerebral -en el.sistema hemostático.

La actividad de algunas porciones del cerebro parti^ cularmente en la región basal d i e n c e f l l i c a , cuando son estimulados influyen fuertemente en la coagulación san_ guinea, los reportes de Hampton (12) demuestran acorta_ miento del tiempo de coagulación venosa (TCV), En es_ tos casos además hay evidencia de que otras estructu--ras actúan en el control del TCV, como son tallo cere, bral, médula espinal, nervios vagos y glándula supra-rrenal ,

Chepurov y cois, (13) han comprobado que los estímu l o s , eléctricos o por microinyecciones de ciertas s u b £ tancias en el hipotálmo provocan cambios en el sistema de coagulación, lo que confirma el papel básico del hipotálroo en la cadena de regulación neurohumoral de -

la hemostasia a nivel subcortical. Debi do a las alteraciones en el tiempo de coagula-

ción encontradas cuando se estimulan algunas áreas de s i stema nervioso, como diencéfalo, tallo cerebral y -nerviosos vagos, y dada la importancia de las al tera-ciones en la coagulación que se presentan en el posto_ peratorio de intervenciones cerebrales o traumatismo-craneales asi como de las di fe rentes respuestas del -m e c a n i s m o de coagulación en personas sanas ante s i tu a_ ciones emocionales diversas, hemos elaborado nuestra-li i potes i s de trabajo. El conjunto de antecedentes en que se fundamenta nuestra tesis nos permi te postular-que la estimulación de la ínsula de Reil con pulsos -eléctricos genera cambios en el m e c a n i s m o de la coagu_ lación sanguínea.

C A P I T U L O II

MATERIAL Y METODOS: Se estudiaron 42 perros machos de 10 a 15 Kgs. de -

p e s o , anestesiados con 33 mg/Kg. de peso de Pentobarbj^ tal sódico.

El estudio se dividió en tres etapas: I.- Estandarización de las pruebas de coagulación.

Al primer grupo de 7 perros, anestesiados e intactos, se les practicó venodi secci ón y u g u l a r ; se tomaron mues_ tras de sangre a intervalos de 10 minutos durante 1 ho. ra y se llevaron a cabo las siguientes pruebas de coa-gulación: Tiempo de Coagulación Activado (TCA), Tiempo de Troniboplastina Parcial (TTP) y Tiempo de Protrombina -(TP).

Pruebas de Coagulación ( 14, 15, 16, 17, 18 }. 1.- Tiempo de Coagulación Activado (T.C.A.) ver figura # 3 página #35.

Se determina por la obtención de 2 mg. de tierra lica purificada. El aditivo inerte, tierra sílica pu-rificada, provee activación por contacto y así propor-ciona un método particularmente sensitivo para el e s t £ dio del mecanismo de coagulación, en especial de la vía intríns-eca, excluyendo el factor VII y las plaque-tas .

El material que se utiliza en ésta prueba es sangre venosa, 2 mi. El reactivo es tierra sílica purificada, 12 rog. en cada tubo,

La técnica es la siguiente: se incuban los tubos al vacío por 3 minutos a 37°C. en baño de temperatura --constante. Se extrae la muestra por la técnica h a b i -tual para tubos al vacío, en los tubos incubados pre--viámente. Se inicia la medición de tiempo al empezar-a entrar la sangre al tubo. Cuando la sangre deja de penetrar al tubo, se remueve e invierte 5 veces para -mezclar adecuadamente. Un minuto después de que la snagre comenzó a entrar al tubo y posteriormente a in-tervalos de 5 seg. se agita suavemente, hasta observar la aparición del primer coágulo visible. Z.- Tiempo, de Protrombina (TP). ver figura #5 Página -#38.

El tiempo requerido para que en plasma se inicie la formación de redes de fibrina después de la incubación con tromboplastina tisular y calcio es una medida de -la intensidad con la cual se forma trombina a tra vés -de la vía extrínseca de la coagulación.

El material que se utiliza es sangre venosa, que de_ berá extraerse en cantidad de 4.5 mi, y depositarse en Un tubo de ensayo de 13 x 100 mm. que contenga 0.5 mi. de solución de oxalato de sodio 0.1.M. Se mezcla por inversión repetida y cuidadosa.

Los reactivos son Tromboplastina Activada ( de La-boratorios Lafon), cloruro de clacio 0.02 M y oxalato de sodio 0.1 M.

La técnica es la siguiente: se centrifuga el tubo -de sangre a 2,500 revoluciones por m i n u t o durante 20 -min. y se separa el plasma en un tubo de 13 x 100 m m . -En un tubo de 10 x 75 mm. se pipetea 0.2 mi. de plasma y 0.1 mi. de trombop1 as tina. Se agita por 2 6 3 seg.-y se incuba en baño de temperatura a 37°C. durante 1 -min. Se añade al tubo 0.1 mi. de cloruro de calcio 0.02 M y se agita, a partir de éste momento se examina frecuentemente el contenido del tubo hasta que se ob-serva el inicio de la formación del coágulo. La medi-ción del tiempo se hace desde que se añade cloruro de calcio hasta el inicio de la formación del coágulo.

La prueba se hace por duplicado. El resultado obte-nido debe ser idéntico o con diferencia máxima de 2 seg. entre ambas determinaciones, 3.- Tiempo de Tromoplastina Parcial (TTP). ver figura-#4 página #36.

El material que se necesita es sangre venosa obteni_ da en la misma forma que se obtiene para el tiempo de Protrombina. Los reactivos son Pathromptin reactivo -para la de termi nación del tiempo parcial de t r o m b o p l a £ tina, consistente en reactivo PTT que es un fosfolípi-do, extraído con eter de la trombop1 as ti na tisular de placenta humana y que tiene la misma acción que el fa£ tor 3 plaquetario, y suspensión de coalin,(de Laborato rios Behring), cloruro de calcio 0.02 M y oxalato de -sodio 0.1.M.

La técnica que se siguió fue la siguiente: se centri_ fuga la muestra a 2,500 revoluciones por minuto durante 20 minutos. Se separa el plasma. En un tubo de 10 x 75 mm. se coloca 0.1 mi. de plasma y 0.1 mi. de Pathrom ptin, se mezcla e incuban durante 1 min. Se agrega 0.1 mi. de cloruro de calcio y se agita. Después de -15 seg. se saca el tubo del baño de temperatura y se -vigila la formación del coágulo. La medición del tiem-po se hace desde que se agrega el cloruro de calcio has^ ta el inicio de la formación del coágulo,

La prueba se hará por duplicado y se reportará el -promedio de los resultados siempre que su diferencia -s e a menor d e 1 0 s e g .

II.- Método para colocar el electrodo de estimulación -en la Insula de Reil.

Al segundo grupo de animales de experimentación t 7

perros) prev i amente anestesiados se les trepanó un área de aproximadamente 2 cm, de diámetro sobre el lóbulo de la ínsula y se retiraron meninges; es éste sitio (F i g. -4 ) , se colocó un electrodo de nicrom, en la superficie-de la corteza cerebral con ayuda de un soporte es te reo taxico y un microscopio esteroscópico Zeiss modelo OPMI 99, III.- Estimulación de la Insula del Reil a diferentes -frecuencia s.

En ésta etapa se utilizaron 28 animales de experimen tación, los cuales se subdivi dieron en 4 grupos de 7 c/u y se les aplicaron estímulos eléctricos, por

1 Area de colocación del electrodo de estimulación

espacio de 1 hora usando un estimulador Grass modelo -S^, bajo los siguientes parámetros:

Subgrupos características del estímulo

frecuencia (por segundos)

duración (milisegundos)

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En todos los casos se les anestesió, se practicó una venodisección a nivel y u g u l a r para tomar las muestras-de sangre y se colocó el electrodo de estimulación.

Las muestras de sangre se tomaron de la siguiente -manera: 2 muestras control, la primera con el animal -anestesiado e intacto,, la segunda, con la ínsula expues, ta, previo a la estimulación y 6 muestras más durante-la estimulación, a intervalos de 10 minutos. En estas muestras se practicaron tiempo de coagulación activado» tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de protrombi_ na.

Los resultados obtenidos se sometieron a estudio tadístico para determinar su grado de significancia. Se hicieron las s i gui en tes pruebas: Media» d e s v i a d ó n es-tándar, varianza y "t" de Student.

C A P I T U L O III

RESULTADOS Los valores normales de las pruebas de coagulación -

(T.C.A, T.T.P. y T . P . ) en el ser humano di fie ren de los encontrados en animales; los tiempos en el perro son aproximadamente un 40 a 50% más cortos, (tabla #1).

El T.C.A. que es un método muy sensible para estudiar el mecanismo de coagulación en especial la vía intrínse^ ca, se prolonga cuando se estimula con frecuencia de 1 por segundo, 20 por segundo y 50 por segundo, (tablas # 2,3 y 4 respectivamente, gráficas # 1,5,6 y 7). Este alargamiento se presenta en forma significativa ( p < 0.05)* a partir de los 10 minutos de iniciada la estimi¿ lación y hasta los 40 minutos de la m i s m a , después de -éste tiempo hay tendencia hacia la recuperación de Ios-valores de preestimulación. Cuando la frecuencia con -la que se estimula es de 0.9 por segundo o menos los re_ sultados obtenidos son semejantes a los controles ( t a -bla # 5, gráficas # 1 y 4 ).

El T.T.P. que mide la actividad de la vía intrínseca de la coagulación también sufre modificaciones con fre-cuencias de estimulación de 1 por segundo, 20 por s e -gundo y 50 por segundo, (tablas #6,7 y 8 respectivamen-te, gráficas # 2,5,6 y 7). Estas aunque de menor magni-

*

tud que en el T.C.A. son significativas (p < 0.05) a -partir de los 10 minutos y hasta los 30 minutos para -las frecuencias de 1 por segundo y 50 por segundo; en -

1 2

el caso de las frecuencias de estimulación de 20 por -segundo el alargamiento es siginificativo desde los -10 minutos hasta los 40 minutos» después los valores -tienden a recuperar cifras de preestimulación. Si la estimulación que se aplica a la ínsula es de 0.9 por -segundo o menor ésta prueba no se altera y las cifras-son muy parecidas a las de los controles.(tabla #9 gráficas # 2 y 4),

El T.P. que reproduce la vía extrínseca de la coagu^ lación presenta un ligero alargamiento con estímulos -de frecuencia de 1 por segundo» 20 por segundo y 50 por segundo (tablas § 10,11 y 12 respectivamente, grá-ficas # 3,5,6, y 7), y con la misma tendencia que las-pruebas anteriores; sin embargo, tal alargamiento no -es significativo (p > 0 . 0 5 ) y no se presenta con fre--cuencia de 0.9 por segundo' o menores, (tabla # 13, grá ficas # 3 y 4 ).

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C A P I T U L O IV

DISCUSION Y CONCULSIONES: Las pruebas que seleccionamos para éste estudio - -

(T.C.A.,T.T.P. y T . P . ) nos proporcionan una visión am-plia sobre las diferentes fases del m e c a n i s m o de coagu lación.figura #2. El T.C.A. proporciona un método par. ticularmente sensible para el estudio del m e c a n i s m o de coagulación en especial de la vía intrínseca» e x c l u y e ^ do los factores VII,. XIII y las plaquetas. El T.T.P. mide también la actividad de la vía intrínseca, y por-lo tanto estudia los mismos factores que el T.C.A. Es_ tas dos pruebas las encontramos alteradas» los tiempos de ambas pruebas se prolongan en nuestros experimentos, lo que indica que podemos estar frente a una falla de -ésta vía, es decir, de uno o varios de sus factores que son XII,XI,IX,VIII,X,V,II y I. (Fig.3 y 4 resp.).

El T.P. reproduce la vía extrínseca de la coagula--ción, no incluye por lo tanto los factores V I I I , I X , X I -y XII que son exclusivos del mecanismo intrínseco. Tam poco permite apreciar alteraciones en la tromboplastin na tlsular, -Ca, factor 3 plaquetario y a que se agrega-ai plasma durante el proceso de ejecución. El factor-XIII, qtre ? c t ú a después de constituido el coágulo, no puede ser estudiado ya que la prueba termina una vez -que éste empieza a formarse. Esta prueba permaneció -sin alteraciones lo que nos demuestra la integridad de ésta vía y los factores que participan en e l l a , como -

Factor X

VIA COMUN

Ca"* Cofactor V

Protrombina ^ Trombina

FiferinSgeno Fibrina

V Fibrina

V Factor XIII

FIG.TNo. 2 COAGULACION SANGUINEA

El Tiempo da Coagulación Activado se lle-va a cabo en un tubo de ensayo preparado previamente con tierra silica, ésta se -desempeña como un factor de contacto que desencadena el mecanismo de coagulación.

/

V.Extrínseca V .Intrínseca XII VIII XI IX Ca

El Tiempo de Coagulación Activado por lo tanto reproduce la vía intrínseca de la coagulación y es normal en pa-cientes con deficiencia de factor VII,

Vía Común X V Ca I — T r o m b i n a II Fibrina

Anormal Deficiencia de Factores:

XII XI IX VIII X V I II

El Tiempo de Coagulación puede ser por lo tanto anormal sí existe deficiencia de factores de la vía intrínseca.

FIG. No. 3 TIEMPO DE COAGULACION ACTIVADO

Kaolin-? o lip ido XII XI

VIII X V

II-^Trombina / I—»Fibrina

El Tiempo de Tromboplastina parcial se lleva a cabo agregando Kaolin y fosfolípido al plasma. El Kaolin activa a los factores XII y XI. El fosfolípido substituye a las plaquetas en la activación del factor VIII por el factor XI y en la activación del X por el IX, VIII y V. La coagulación se inicia por adición del calcio.

V.Extrínseca VIntrínseca XII XI , IX

Ca

VIII F3P

Via Común X V I—Trombina II—>Iïbrina

Ca

El Tiempo de Tromboplastina parcial esencialmente reproduce el mecanis_ mo intrínseco. El tínico factor que no ésta involu-crado en esta prueba es el VII, por lo tanto el T.T.P. es normal en pa-cientes con deficiencia de factor -VII. (F3P = Factor 3 Plaquetario)

Anormal: Deficiencia de Factores:

XII XI IX VIII V X I II

El Tiempo de Tromboplastina parcial puede ser anormal en pacientes con deficiencia de factores: I, II» V, VIII, IX, X, XI y XII.

FIG. No. Ä TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL

son el V11,X,V ,11 y I (Fig. No.5). Estos datos nos permiten señalar un posible defecto

localizado en la primera fase de la vía intrínseca del mecanismo de coagulación el cual puede ser único 0 múl_ tiple. Los factores involucrados serían el VIII,IX,XI y 6 XII.

El hecho de encontrar valores aumentados del T.C.A. y en menor grado T.T.P.,nos sitúa ante un proceso de -hipocoagulabili dad de la sángreles decir, la prolonga-ción del proceso de la coagulación. En general puede -decirse que la hipocoagulabi1idad es debida a i n s u f i — ciencia de alguno 6 algunos de los procoagulantes ñor-males,a la presencia de anticoagulantes que neutralizan a uno o varios prpcoagulantes y en algunas ocasiones -puede deberse a un aumento marcado de la actividad fi-bri nolí tica.

Por otra parte se han encontrado otros datos cuando se estimulan zonas vecinas a las que estimulamos noso-tros,dentro de la ynisma ínsula, Resultados prelimina--res presentados por el Dr.J.R.Tavitas (3) indican que-la estimulación en otras áreas de la ínsula de Reil, -proygca cambios diferentes a los que nosotros estamos reportando, En algunos casos se observa hipercoagulabi^ lidad durante la e s t i m u l a c i ó n , en otros no se altera -U coagulación durante la e s t i m u l a c i ó n y al suspender-§Sta las alteraciones se presentan.

Estudios posteriores encaminados a e s c l a r e c e r el

V

XII XI IX Vili

VII X

II—»Trombina

Extracto de

Tejido y

Ca

El tiempo de protrombina se realiza por adición de extracto de tejido y calcio-ai plasma. Esto inicia la coagulación-por activación de factor VII,que activa al X, este en presencia de V convierte-la protrombina en trombina y la trombina así producida transforma el fibrinógeno-en fibrina.

V.Extrínseca

Troraboplastina Tisular

V U

V. Intrìnseci

V. Común X Ca*4" II-^>Trombina

I -¿»Fibrina

El tiempo de protrombina, por lo tanto, brinca la vía intrínseca de la coagula-ción. y es normal en pacientes con defi ciencia de factores XII,XI,IX y VIII.

Anormal 1.- Deficiencia de factores

VII,X,V,II y I 2.- Inhibidores de

Fibrinogeno - Fibrina - Hepariña - Productos de degrada

dión de Fibrina - Fi_ brinogeno.

El tiempo de protrombina, por coasiguie£ te es anormal en pacientes con deficien-cia de factores VII,X,V,II y I.

FIGr No r

. i TIEMPO DE PROTROMBINA

origen de éstas alteraciones deberán ser practicados -en el futuro. E-stos deberán incluir pruebas e s p e c i a -les de coagulación como dosificación de factores de coagulación, pruebas de funcionamiento p l a q u e t a r i o y -pruebas para detectar la presencia de inhibidores de -la coagulación.

En relación con los mecanismos involucrados en la -generación de las alteraciones detectadas en el curso-de nuestros e x p e r i m e n t o s , nos permitimos plantear las siguientes hipótesis: 1) Un m e c a n i s m o h u m o r a l , es d e c i r , la posibilidad de -

que durante la estimulación sea liberada una subs-tancia o grupo de substancias que al actuar sobre -un órgano b l a n c o , posiblemente hígado o bazo, infl]¿ yan en la síntesis y / o liberación de los factores -de 1 a coagulación.

2) Un m e c a n i s m o nervioso, que al recibir el estímulo -eléctrico, genere impulsos que serían transmiti dos-probablemente hacia otras estructuras del sistema -nervioso central (núcleos de hipotálamo, tálamo, ta_ lio cerebral, etc.), siguiendo una vía descendente-hacia órganos efectores periféricos. Un dato a f a y o T

de ésta hipótesis es el hecho de que la respuesta -que obtenemos al estimular la ínsula sí se presenta desde una frecuencia de estimulación de-1 por segun^ do y está ausente a frecuencias de 0.9 por segundo-o m e n o r e s , lo que podría representar el nivel de -

disparo o umbral de las neuronas e s t i m u l a d a s , 3) Por último una combinación de ambos m e c a n i s m o s , es -

decir, uno mixto en el cual estarían implicadas, la liberación de alguna o varias substancias y la gene-ración de impulsos nerviosos para provocar las alte-raciones hemostáticas. Nuestras observaciones expuestas hasta aquí nos per^

miten concluir que la ínsula de Re i 1 puede ser un área del sis tema nervioso central que regula de alguna mane_ ra la coagulación sanguínea; pudiendo tratarse de algu_ na porción que recibe información de otras estructuras del sis tema nervioso cent ra 1 para llevar a cabo ésta -regulación-; o bien que sea el sitio de origen de todo-un sistema de regulación del mecanismo hemostático.

La importancia de un sistema regulador de ésta índo_ le hace imprescindible la continuación de las investi-gaciones en ésta área. Pensamos que los hallazgos SU]D

secuentes podrían"aportar información valiosa ya que -nos permitirían ampliar nuestro conocimiento actual de la hemostasia hasta ahora manejando como una entidad -aislada, cuyas conexiones con el resto de los procesos fisiológicos permanecen casi totalmente en la obscuri-dad. Igual mente transcendental serían sus a p l i c a c i o -nes en la clínica ya que abrirían un amplio campo de -posibilidades terapéuticas y profilácticas en pacien--tes con traumatismo o cirugías de cráneo, frecuentemen

te complicadas con alteraciones en el mecanismo de -la coagulación.

C A P I T U L O V

R E S U M E N :

Basados en los datos biliográficos decidimos estudiar los posibles cambios en la coagulación sanguínea cuando se estimula la Insula de Reil.

Para éste estudio se midieron Tiempo de Coagulación-Activado» Tiempo de Tromboplastina Parcial y Tiempo de-Protrombina, estimulando con 4 frecuencias diferentes.

Al aplicar estímulos eléctricos con frecuencia de 0,9 por segundo o menor las pruebas de coagulación no -presentan cambios significativos, Si la frecuencia del estimulo aplicado es de 1,20, ó 50 por segundo, se pro*-longa el Tiempo de Coagulación Activado y el Tiempo -de Tromboplastina Parcial, Esto nos sitúa ante un pro-ceso de hipocoagula b i 1 i dad, es d e c i r , la prolongación -del proceso de coagulación» En general puede decirse -que la hi pocoagulabilidad es debida a insuficiencia de alguno o algunos de los procoagulantes normales (probar blemente de lo que participan en la primera fase de la^ yta intrínseca), o la presencia de antiocoagulantes que neutral izan a uno o varios procoagulantes.

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