ca. pulmonar 2017
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Hoja de Ruta
- ALEX- ARCHER 1050- ADJUVANT - KEYNOTE 024- KEYNOTE 021- OAK- ECHO-202/KEYNOTE-037- CheckMate 032- MAPS-2 (IFCT-1501)- BLOOM Fase II Mx LM- AURA 3 Cohorte Mx SNC
- ABOUND.PS2 y ABOUND 70+- E. Retrospectivo ReTto. en EAs Inmunomediados
Terapia con TKI en Pacientes ALK+ CPNCP
Sabemos que los TKI son activos en pacientes ALK + con CPNCP[1]
Y que Crizotinib es la Terapia de Referencia para CPNCP Avanzado ALK +
– Basado en el Estudio Fase III PROFILE 1014 que reportó: Crizotinib es superior a la 1ªL standard Pemetrexato + Platino en este Setting[2]]
– Brazo Crizotinib , mediana SLP: 10.9 m; Tasa Respuesta: 74%
– Mx SNC es el sitio más común en la1ª Progresión Mx en pctes con Crizotinib[3]
Alectinib ha demostrado actividad en pctes CPNCP ALK + refractarios a Crizotinib[4-
6]
Tenemos ya un Estudio Fase III que compara Alectinib vs Crizotinib como 1ªL en este Setting [7] que revisaremos a continuación
1. Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703. 2. Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177. 3. Yoshida T, et al. Lung Cancer. 2016;97:43-47. 4. Ou SH, et al. J Clin Oncol. 2016;34:661-668. 5. Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2016;17:234-242. 6. Gadgeel SM, et al. J Clin Oncol. 2016;34:4079-4085. 7. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017;
ALEX: Diseño Estudio Fase III
Endpoint Primario: SLP por el Investigador
Endpoints Secundarios: SLP por Comite Independiente, Tiempo a Progresión Mx SNC, Tasa de Respuesta, Duración Respuesta, SG, Seguridad
Mediana Duración del Seguimiento al tiempo del Analisis, Alectinib: 18.6 m; Crizotinib: 17.6 m
Pctes CPNCP Avanzado o Mx ALK +.
Sin tto Sistémico Previo
ECOG PS 0-2(N = 303)
No se permitió crossover
Alectinib 600 mg 2v/día VO(n = 152)
Crizotinib 250 mg 2v/día VO(n = 151)
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017.
Estratificado por ECOG PS (0/1 vs 2), raza (Asiatica vs no Asiatica), Mx SNC (si vs no)
ALEX: Caracteristicas Basales
Caracteristicas Alectinib(n = 152)
Crizotinib(n = 151)
Mediana Edad, años (Rango) 58 (25-88) 54 (18-91)
Hombres, n (%) 68 (45) 64 (42)
Raza, n (%)No-AsiaticaAsiatica
83 (55)69 (45)
82 (54)69 (46)
ECOG PS 0-1 / 2, n (%) 142 (93) / 10 (7) 141 (93) / 10 (7)
Tabaco, n (%)No Fumador Ex- Fumador Fumador
92 (61)48 (32)12 (8)
98 (65)48 (32)
5 (3)
Histología, n (%)AdenocarcinomaOtra
137 (90)15 (10)
142 (94)9 (6)
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017
ALEX: Enf. Mx SNC
Shaw A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9008. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017
Enf. Mx SNC Alectinib(n = 152)
Crizotinib(n = 151)
Mx SNC por CI, n (%)PresenteAusente
64 (42)88 (58)
58 (38)93 (62)
Tratamiento Mx SNC , n (%)*NadaRDT CerebralRadiocirugíaOtraCirugía Cerebral
37 (58)17 (27)
5 (8)4 (6)1 (2)
36 (62)16 (28)
4 (7)1 (2)1 (2)
*Crizotinib n = 58, alectinib n = 64.CI: Comité Independiente
ALEX: SLP
Shaw A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9008. Peters S, et al. N Engl J Med. 2017* Por Investigador.
SLP* Mediana SLP
Alectinib(n = 152)
Crizotinib(n = 151)
HR(95% CI)
P Value
Investigador, m (95% IC)
NR(17.7-NR)
11.1(9.1-13.1)
0.47(0.34-0.65)
< .001
CI m (95% IC)
25.7(19.9-NR)
10.4(7.7-14.6)
0.50(0.36-0.70) < .001
Mos
PF
S (
%)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
11.1 mos
Alectinib
Pts at Risk, nCrizotinibAlectinib
151152
132135
104113
84109
6597
4681
3567
1635
515
3
NR
Crizotinib
ALEX: SLP Subgrupos (Evaluado x Investigador)
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017.
SubgruposTodosEdad , Años
< 65≥ 65
SexoFemeninoMasculino
EtniaAsiaticaNo Asiatica
Tabaco:FumadorNo Fumador Ex Fumador
ECOG PS012
Mx SNC al InicioSiNo
RDT Previa CerebralSiNo
Events/Pts, n164/303
125/23339/70
91/17173/132
72/13892/165
12/17103/19049/96
44/97105/18615/20
78/12286/181
26/47138/256
HR (95% CI).48 (0.35-0.66)
.48 (0.34-0.70)
.45 (0.24-0.87)
.39 (0.25-0.60)
.61 (0.38-0.98)
.46 (0.28-0.75)
.49 (0.32-0.75)
1.16 (0.35-3.90).44 (0.29-0.66).42 (0.23-0.77)
.40 (0.21-0.77)
.48 (0.32-0.71)
.74 (0.25-2.15)
.40 (0.25-0.64)
.51 (0.33-0.80)
.33 (0.14-0.74)
.52 (0.36-0.73)
0.1 1 10
Alectinib Mejor Crizotinib Mejor
ALEX: Tiempo a Progresión SNC
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017.
Progresion SNC, sin Previa Progresión Sistémica
Alectinib(n = 152)
Crizotinib(n = 151)
Eventos, n (%) 18 (12) 68 (45)
Causa-Especifica HR (95%CI)P value
0.16 (0.10-0.28)< .0001
Incidencia acumulada de Progresión SNC
Meses
Inci
den
cia
Acu
mu
lad
a (
%)
0
10
20
30
40
50
0 6 12 18 24 30
60 Crizotinib, 12m y Rango de Incidencia Acumulado : 41.4% (95% CI; 33.2-49.4)
Alectinib, 12m y Rango de Incidencia Acumulado: 9.4% (95% CI; 5.4-14.7)
ALEX: Respuesta
Respuesta ( Población ITT ) Alectinib(n = 152)
Crizotinib(n = 151)
HR(95% CI) P Value
Evaluado x Investigador TR % (95% CI) 82.9 (76.0-88.5) 75.5 (67.8-82.1) -- .09
RC, n (%) 6 (4) 2 (1)
RP, n (%) 120 (79) 112 (74)
EE, n (%) 9 (6) 24 (16)
Mediana DR, meses (95% CI) NR (NR) 11.1 (7.9-13.0) 0.36 --
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017].
Respuesta (Pts con Lesiones SNC Medibles al Inicio) Alectinib(n = 21)
Crizotinib(n = 22)
Evaluado x CI, Respuesta SNC % (95% IC) 81 (58-95) 50 (28-72)
RC SNC, n (%) 8 (38) 1 (5)
Mediana DR, meses (95% CI) 17.3 (14.8-NE) 5.5 (2.1-17.3)
ALEX: SG
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017
HR: 0.76 (95% CI: 0.48-1.20; P = .24)
Meses
SG
(%
)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Alectinib
Pts at Risk, nCrizotinibAlectinib
151152
141142
127131
115127
103119
95107
7387
3351
1324
15
Crizotinib
ALEX: Resumen Seguridad
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017
Outcomes Seguridad Alectinib(n = 152)
Crizotinib(n = 151)
Mediana Duración Tto, meses (rango) 17.9 (0-29) 10.7 (0-27)
Pts con EAs, n (%) 147 (97) 146 (97)
Serios EAs, n (%) 43 (28) 44 (29)
Grado 3-5 EAs, n (%) 63 (41) 76 (50)
Fatal EAs, n (%) 5 (3) 7 (5)
EAs que llevan a Descontinuar Dosis, n(%) 17 (11) 19 (13)
EAs que llevan a Reducción Dosis, n (%) 24 (16) 31 (21)
EAs que llevan a Interrupción Dosis, n (%) 29 (19) 38 (25)
Media Dosis, % (DS) 95.6 (10.3) 92.4 (14.1)
ALEX: EAs (≥ 10% Diferencia Entre Brazos)
Peters S, et al. N Engl J Med. 2017
Alectinib(n = 152)
Crizotinib(n = 151)
Cualquier Grado Grado 3-5 Cualquier Grado Grado 3-5
Nausea 21 (14) 1 (1) 72 (48) 5 (3)
Diarrea 18 (12) 0 68 (45) 3 (2)
Vomitos 11 (7) 0 58 (38) 5 (3)
Edema Periférico 26 (17) 0 42 (28) 1 (1)
Disgeusia 4 (3) 0 29 (19) 0
Aumento GOT 23 (15) 7 (5) 45 (30) 22 (15)
Aumento GPT 21 (14) 8 (5) 37 (25) 16 (11)
Discapacidad Visual 2 (1) 0 18 (12) 0
Aumento Bilirrubinemia 23 (15) 3 (2) 2 (1) 0
Mialgias 24 (16) 0 3 (2) 0
Anemia 30 (20) 7 (5) 7 (5) 1 (1)
Aumento Peso 15 (10) 1 (1) 0 0
Conclusiones
En pts con CPNCP ALK + Avanzado o Mx, 1ª L tratamiento con Alectinib entrega Mayor Beneficio Clínico que Crizotinib
– Mediana SLP Prolongada: HR 0.47 (95% CI: 0.34-0.65; P < .0001)
– Atraso en Progresión Mx SNC
– Toxicidad Aceptable
Investigadores concluyen que Alectinib es en 1ª Línea “standard of care” para pts con CPNCP ALK + Avanzado
– Iniciar Alectinib es potencialmente Superior a la Terapia Secuencia Crizotinib-Alectinib, basado en su Mediana SLP más Larga.
Shaw A, et al. ASCO 2017.
Antecedentes de Dacomitinib en 1ª Línea vs Gefitinib en CPNCP Avanzado EGFR-Mutado Dacomitinib: 2ª-generacion ErbB familia TKI [1]
– Inhibidor Irreversible de EGFR/HER1, HER2, HER4
ARCHER 1017: Estudio Previo Fase II de Un Brazo de Dacomitinib en 1ª L en pts CPNCP EGFR-mutado [2]
– TR: 75.6%, mediana SLP: 18.2 mos
ARCHER 1050: Actual Fase III que evalua Seguridad y Eficacia de Dacomitinib en 1ª L vs Gefitinib para pts con CNCP Avanzado con Mutación Activante[3]
1. Engelman JA, et al. Cancer Res. 2007;67:11924-11932. 2. Jänne PA, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1433-1441. 3. Mok T, et al. ASCO 2017.
ARCHER 1050: Diseño
Estudio Fase III: Abierto, Multicentrico, Randomizado
Endpoint 1º: SLP x Revisión Ciega Independiente
Endpoints 2º: SLP Evaluado por Investigador, TR, DR, TFT, SG, seguridad,
CPNCP Avanzado No Tratado, mutación(es) EGFR , y ECOG PS 0/1;
sin Mx SNC o previo TKIs(N = 452)
Dacomitinib 45 mg VO día(n = 227)
Gefitinib 250 mg VO día(n = 225)
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.
Estratificado x Raza (Asiatico vs no Asiatico),EGFR mutado (exon 19 vs 21)
ARCHER 1050: Características
Caracteristicas Dacomitinib (n = 227)
Gefitinib(n = 225)
Mediana Edad, años (rango)< 65a, n (%)
62 (28-87)133 (58.6)
61 (33-86)140 (62.2)
Mujeres, n (%) 146 (64.3) 125 (55.6)
Raza, n (%)AsiaticaBlancaDe Color
170 (74.9)56 (24.7)
1 (0.4)
176 (78.2)49 (21.8)
0
ECOG PS, n (%) 01
75 (33.0)152 (67.0)
62 (27.6)163 (72.4)
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.
Caracteristicas, n (%)
Dacomitinib (n = 227)
Gefitinib(n = 225)
Tabaco:NuncaEx FumadorFumador
147 (64.8)65 (28.6)15 (6.6)
144 (64.0)62 (27.6)19 (8.4)
Mutación EGFR:
Del Exon 19 L858R
134 (59.0)93 (41.0)
133 (59.1)92 (40.9)
ARCHER 1050: SLP*
Mediana Seguimiento SLP: 22.1 meses
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.*Revisión Independiente
OutcomeDacomitinib
(n = 227)Gefitinib(n = 225)
Mediana SLP, meses (95%CI)*
14.7 (11.1-16.6)
9.2 (9.1-11.0)
SLP a 24m, % 30.6 9.6
SLP Analisis x Subgrupo n HR (95% CI)†
Todos 452 0.58 (0.46-0.73)
< 65 a≥ 65 a
273179
0.51 (0.39-0.69)0.69 (0.48-0.99)
HombresMujeres
181271
0.72 (0.51-1.02)0.50 (0.37-0.67)
ECOG PS 0ECOG PS 1
137315
0.65 (0.43-1.00)0.56 (0.43-0.73)
AsiaticoNo Asiatico
346106
0.51 (0.39-0.66)0.89 (0.57-1.39)
Nunca FumadorEx/Actual Fumador
291161
0.51 (0.39-0.68)0.72 (0.49-1.05)
EGFR Del Exon 19 EGFR L858R
267185
0.55 (0.41-0.75)0.63 (0.44-0.88)
*HR: 0.59 (95% CI: 0.47-0.74; P < .0001)
†HR < 1= a favor Dacomitinib
ARCHER 1050: Endpoints 2º
SG Datos No Finalizados Aún (36.9% Eventos al Corte)
En cuanto a síntomas los Outcomes son similares entre ambos brazos, salvo las siguientes diferencias estadisticamente significativas:
– Dacomitinib: Gran Reducción Dolor Torácico, Aumento Diarrea y Dolor Oral
– Gefitinib: Gran Mejoría Calidad de Vida
Outcome Dacomitinib (n = 227)
Gefitinib(n = 225)
HR (95% CI) P Value
Mediana SLP x Investigador, meses (95% IC) 16.6 (12.9-18.4) 11.0 (9.4-12.1) 0.62 (0.50-0.78) < .0001
TR, % (95% IC) 74.9 (68.7-80.4) 71.6 (65.2-77.4) -- .3883
Mediana DR, meses (95% IC) 14.8 (12.0-17.4) 8.3 (7.4-9.2) -- < .0001
Median Tiempo Falla Tto, meses (95% IC) 11.1 (9.2-14.6) 9.2 (7.6-9.4) 0.67 (0.54-0.83) < .001
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.
ARCHER 1050: Eventos Adversos
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.
EA Ocurridos en ≥ 15% en cualquier Brazo %
Dacomitinib (n = 227) Gefitinib (n = 224)
CQ Gr 1 Gr 2 Gr 3 CQ Gr 1 Gr 2 Gr 3
Diarrea* 87.2 49.8 28.6 8.4 55.8 46.0 8.9 0.9
Paroniquia 61.7 20.3 33.9 7.5 20.1 13.4 5.4 1.3
Dermatitis acneiforme 48.9 16.3 18.9 13.7 28.6 19.2 9.4 0
Mucositis Oral 43.6 22.5 17.6 3.5 17.9 14.7 2.7 0.4
Anorexia 30.8 17.6 10.1 3.1 24.6 21.4 2.7 0.4
Piel Seca 27.8 18.5 7.9 1.3 17.0 15.6 1.3 0
Baja Peso 25.6 13.7 9.7 2.2 16.5 9.8 6.3 0.4
Alopecia 23.3 18.1 4.8 0.4 12.5 11.6 0.9 0
Tos 21.1 17.2 4.0 0 18.8 16.1 2.2 0.4
Prurito 19.8 11.9 7.5 0.4 13.8 10.7 1.8 1.3
Aumento GPT 19.4 16.3 2.2 0.9 39.3 20.1 10.7 8.5
*Gr 5 diarrea, n = 1. CQ: Cualquiera.
ARCHER 1050: EA Serios y Modificación Dosis
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.
Outcome Dacomitinib (n = 227)
Gefitinib (n = 224)
Serios EA, n (%)CQTratamiento:
• Descontinuado• Resultado Muerte
62 (27.3)21 (9.3)22 (9.7)2 (0.9)*
50 (22.3)10 (4.5)15 (6.7)1 (0.4)†
Mediana de Tiempo a la Reducción Dosis, meses (rango) 2.8 (0.3-20.3) 3.3 (1.2-25.7)
Mediana Duración de Reducción de Dosis meses (rango) 11.3 (0.1-33.6) 5.2 (0.3-17.8)
Dosis Reducida, n (%) 30 mg/día15 mg/día
87 (38.3)63 (27.8)
NA
Pts con Reducción Dosis, n (%) 150 (66.1) 18 (8.0)
*Diarrea No Tratada, Colelitiasis/Mx Hepática No Tratada, †Perforación Diverticulitis Colon Sigmoides/Complicada con Neumonía
ARCHER 1050: Conclusiones
En pacientes CPNCP Avanzado EGFR Mutado, 1ªL Dacomitinib Aumenta Significativamente mediana SLP (Revisión Investigador e Independiente), DR, y TFT vs Gefitinib
– TR Similares, SG datos aún no completados
Toxicidad Dacomitinib es consistente con Estudios Previos:
– Modificación Dosis fue más común que con Gefitinib
– Alta Inicidencia Diarrea, Rash, y Mucositis que Gefitinib
Los Investigadores de este Estudio concluyen que Dacomitinib es una nueva opción de Tratamiento en pctes No tratados en este Setting.
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract LBA9007.
Antecentes Adyuvancia para CPNCP Estadios II-IIIA en R0
QMT Adyuvante basada en Cisplatino: “Standard of Care” después Resección Completa (R0) en Estadios II-IIIA CPNCP [1]
TKI son Standard en 1ªL en CPNCP Avanzado EGFRmut (+) [2]
En todo caso, TKI en EGFR han demostrado Beneficio Limitado así como la Adyuvancia post Cx Estadios IB-IIIA según los Fase III BR19 y RADIANT [3,4]
ADJUVANT comparó Gefitinib vs vinorelbine/cisplatino luego de R0 en CPNCP Estadios II-IIIA (N1-N2) EGFRmut+[5]
1. Burdett S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;CD011430. 2. Ke EE, et al. Trends Pharmacol Sci. 2016;37:887-903. 3. Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3320-3326. 4. Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2015;33:4007-4014. 5. Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
ADJUVANT: Diseño
Estudio Fase III, Randomizado
Pts 18-74a Cx R0 CPNCP Estadios
II-IIIA (N1-N2) confirmado central% EGFRmut +, (Del
Exon 19 o Exon 21 L858R); ECOG PS 0-1
(N = 222)
Gefitinib 250 mg/día x 2 años(n = 111)
Vinorelbine 25 mg/m2 Días 1, 8 + Cisplatino 75 mg/m2 Día 1
cada 3s x 4 ciclos(n = 111)
Estratificado x EGFRmut +, Estadio Nodal
Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
Endpoint 1º: SLE
Endpoints 2º : 3a SLE, 5a SLE, SG, SG 5a, Seguridad, HRQoL, Analisis Exploratorio de Biomarcadores
Seguimiento cada 12s hasta
Progresión, Toxicidad
Inaceptable, Muerte , o Retiro
del Estudio
Caracteristicas Gefitinib(n = 111)
Vinorelbine/ Cisplatin(n = 111)
Mediana Edad, (rango) 58 (32-74) 60 (26-76)
Mujeres, % 58.6 58.6
Nunca Fumador, % 73.9 76.6
ECOG PS 1, % 64.9 76.6
Estadio Patologico, %IIAIIBIIIANo Disponible
29.73.664.91.8
29.73.664.02.7
Histología, %AdenocarcinomaEscamosoAdenoescamosoNo Disponible
91.94.51.81.8
94.60.92.71.8
ADJUVANT: Características
Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
Caracteristicas Gefitinib(n = 111)
Vinorelbine/ Cisplatin(n = 111)
EGFRmut(+), %Exon 19 deletionExon 21 L858RFalso positivo
52.347.7
0
51.447.70.9
Estado LN, %N1N2No Disponible
36.064.0
0
33.364.91.8
Resección, %LobectomíaBilobectomíaPneumonectomíaCuñaNo Disponible
83.811.72.70
1.8
82.012.62.71.80.9
ADJUVANT: SLE (Endpoint Primario)
Gefitinib(n = 111)
Vinorelbine/ Cisplatin(n = 111)
HR for Recurrence
(95% CI)P Value
Mediana SLE, meses
Tasa SLE a 3a* %
28.7
34
18.0
27
0.60 (0.42-0.87) .005
Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
*Endpoint 2º.
ADJUVANT: SLE Análisis Subgrupos
Subgroup Pts, n HR (95% CI) P Value P for Interaction
Todos 222 0.58 (0.40-0.83) .003
SexoMasculinoFemenino
89130
0.60 (0.33-1.09)0.58 (0.37-0.92)
.094
.020
.754
FumadorNoSi
16752
0.61 (0.40-0.92)0.56 (0.27-1.19)
.018
.132
.896
EGFRmut(+) Exon 19 delecionExon 21 L858R
115108
0.55 (0.33-0.92)0.62 (0.37-1.04)
.024
.071
.701
LNN1N2
77143
0.89 (0.45-1.76)0.52 (0.34-0.80)
.743
.003
.232
HistologíaAdenocarcinomaNo Adenocarcinoma
20711
0.58 (0.40-0.84)0.85 (0.16-4.46)
.004
.852
.506
Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
ADJUVANT: EAs
EAs en ≥ 10% de Pts, %
Gefitinib(n = 106)
Vinorelbine/ Cisplatino
(n = 87)
Todos Grados
Grado ≥ 3
Todos Grados
Grado ≥ 3
Cualquiera 57.5 12.3 80.5 48.3
Neutropenia 2.8 0 52.9 34.5
Anemia 1.9 0.9 50.6 5.7
Leucopenia 3.8 0 47.1 16.1
Mielosupresion 0 0 13.8 3.4
Nausea 2.8 0 43.7 6.9
Vomito 4.7 0 41.4 9.2
Anorexia 1.9 0 23.0 0
Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
Eas en ≥ 10% de Pts, %
Gefitinib(n = 106)
Vinorelbine/ Cisplatino(n = 87)
All Grades
Grade ≥ 3
All Grades
Grade ≥ 3
Rash 40.6 0.9 0 0
Aumento GPT 27.4 1.9 3.4 0
Aumento GOT 11.3 1.9 1.1 0
Diarrea 26.4 0.9 4.6 0
Tos 10.4 0 17.2 0
Fatiga 3.8 0 11.5 0
Fiebre 0.9 0 10.3 1.1
ADJUVANT: HRQoL
Pts con Mejoría Clínica Relevante% Gefitinib
Vinorelbine + Cisplatin OR (95% CI) P Value
Ev Funcional Tto CP 53.2 34.9 0.48 (0.25-0.91) .025
Escala Sx CP71.3 46.0 0.34 (0.18-
0.67).002
Trial Outcome Index40.2 24.2
0.47 (0.23-0.97)
.041
Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
ADJUVANT: Conclusiones
Gefitinib alcanzó SLE superior a vinorelbine/cisplatino en CPNCP R0 Estadíos II-IIIA (N1-N2) EGFRmut+
– Mediana SLE: 28.7 vs 18.0 m (HR: 0.60; 95% CI: 0.42-0.87; P = .005)
– SLE a 3 años: 34% vs 27%
– SG datos aún No Completados
Perfil de Seguridad con Gefitinib se condice con Estudios Anteriores, Sin reporte de casos de EPI
Los Investigadores Concluyen que la Adyuvancia con Gefitinib por 2 años es seguro, factible y podria ser el Esquema de Preferencia en CPNCP EGFRmut+ R0 N1/N2
Wu YL, et al. ASCO 2017. Abstract 8500.
Pembrolizumab(n = 154)
Chemotherapy(n = 151)
Median OS (95% CI), mos
NR (19.4-NE)
14.5 (9.8-19.6)
HR (95% CI) 0.63 (0.46-0.88); P = .003
KEYNOTE-024: SG
Brahmer JR, et al. ASCO 2017. Abstract 9000.
MosPts at Risk, n
100908070605040302010
0
OS
(%
)
0 63 9 12 1815 21 24
154151
136123
121107
11288
10679
8864
5735
2015
44
70.3%54.8% 61.0%
43.0%
KEYNOTE-024: Conclusiones
Con un Seguimiento más prolongado, Pembrolizumab 1ªL demostró beneficio continuo en SG vs QMT basada en platino en NSCLC Avanzado PD-L1-positivo
– Mediana SG: NR vs 14.5 m (HR: 0.63; P = .003)
– Las Curvas SG permanecieron separadas incluso con Cross-Over del 60%
SLP2 fue significativamente más prolongado para pts asignados a 1ªL con Pembrolizumab vs QMT– Median SLP2: 18.3 vs 8.4 m (HR: 0.54; P < .001)
Investigadores concluyeron que Pembrolizumab 1ªL debe ser el standar of care en CPNCP PD-L1 ≥ 50% por su SG prolongada y un perfil de seguridad mucho mejor que la QMT basada en doblete de platino
Brahmer JR, et al. ASCO 2017. Abstract 9000.
KEYNOTE-021 Cohorte G: Diseño Estudio Fase II Abierto, Randomizado
Endpoint 1º: Tasa Respuesta Endpoints 2º: SLP, Duración de Respuesta
Pts No Tratados CPNCP No Escamoso
Estadío IIIB or IV EGFR y ALK (-);
ECOG PS 0-1(N = 123)
Pembrolizumab 200 mg c/3s Por 2 años + CP*
(n = 60)
Pemetrexato 500 mg/m2 + Carboplatino AUC 5 mg/mL/min
c/3s xr 4 ciclos(n = 63)
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
Pemetrexato 500 mg/m2 c/3s
Pts estratificados en la randomizacion por PD-L1 < 1% vs ≥ 1%.
PD: Cross Over
Mantención Opcional
KEYNOTE-021 Cohorte G: PoblaciónCharacteristic Pembrolizumab + CP
(n = 60)CP*
(n = 63)
Mediana Edad, años (rango) 62.5 (40-77) 66.0 (37-80)
Mujeres, n (%) 38 (63) 37 (59)
Adenocarcinoma, n (%) 58 (97) 55 (87)
Estadio IV, n (%) 59 (98) 60 (95)
Tabaco, n (%) Ex y Actual FumadorNunca
45 (75)15 (25)
54 (86)9 (14)
Mx SNC estables, n (%) 9 (15) 6 (10)
PD-L1, n (%)< 1%1% a 49%≥ 50%
21 (35)19 (32)20 (33)
23 (37)23 (37)17 (27)
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
*36 de48 pts (75%) descontinuaron QMT recibieron anti–PD-1 o anti–PD-L1, incluyendo 22 pts que hicieron Cross-Over
KEYNOTE-021 Cohorte G: Tasa Respuesta (Endpoint 1º)
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
TR confirmada x (RECIST v 1.1) Revisión Central, Ciega e Independiente
∆ 26.4%(95% CI: 8.9-42.3)
P = .0016100908070605040302010
0
TR
, % (
95%
CI)
Pembrolizumab + CP
CP
30.2%
56.7%
KEYNOTE-021 Cohorte G: TR por PD-L1
PD-L1 TPS, % Pembrolizumab + CP CP
Respondedores/Pts, n/N
TR, %(95% CI)
Respondedores/Pts, n/N
TR, %(95% CI)
< 1 13/21 62 (38-82) 3/23 13 (3-34)
≥ 11-49≥ 50
21/395/19
16/20
54 (37-70)26 (9-51)80 (56-94)
16/409/237/17
40 (25-57)39 (20-61)41 (18-67)
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
KEYNOTE-021 Cohorte G: Duracion de Respuesta
Outcomes Pembrolizumab + CP
(n = 34)CP
(n = 19)
Mediana duracion de respuesta, meses (rango)
NR (1.4+ to 18.6+) 16.2 (2.8 to 20.7+)
Respuesta Ongoing, % 58.8 47.4
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
KEYNOTE-021 Cohorte G: SLP (Revisión Central Independiente)
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
1009080706050403020100
SL
P (
%)
210 3 6 9 12 15 18Mos
, n6063
5141
4234
3123
2113
138
63
01
9m63.2%48.1%
12m56.4%33.9%
Mediana, Meses
(95% CI)
HR (95% CI)
P Value
Pembrolizumab + CP NR (8.5-NR)
0.50 (0.29-0.84)
.0038
CP 8.9 (6.2-10.3)
KEYNOTE-021 Cohorte G: SG
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
1009080706050403020100
SG
(%
)
0 3 6 9 12 15 18Mos
5657
5357
4951
4339
2826
1514
33
Mediana, Meses
(95% CI)
HR (95% CI)
P Value
Pembrolizumab + CP NR (NR-NR)
0.69 (0.36-1.31)
.13
CP NR(15.8-NR)
9m84.6%82.3%
12m76.0%69.3%
21
KEYNOTE-021 Cohorte G: Seguridad
EAs, n (%) Pembrolizumab + CP(n = 59)
CP(n = 62)
Cualquier Grado 55 (93.2) 57 (91.9)
Grado 3-5 23 (39.0) 18 (29.0)
Descontinuación 8 (13.6) 8 (12.9)
Muerte 1 (1.7) 2 (3.2)
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
KEYNOTE-021 Cohorte G: Efectos AdversosEAs ocurridos en ≥ 15% Ambos Brazos, n (%)
Pembrolizumab + CP(n = 59)
CP(n = 62)
Cualquier Grado Grado 3-5 Cualquier Grado Grado 3-5
Fatiga 38 (64.4) 2 (3.4) 26 (41.9) 0
Nausea 35 (59.3) 1 (1.7) 27 (43.5) 0
Anemia 20 (33.9) 7 (11.9) 34 (54.8) 9 (14.5)
Rash 16 (27.1) 1 (1.7) 9 (14.5) 0
Vomitos 16 (27.1) 1 (1.7) 11 (17.7) 0
Diarrea 13 (22.0) 0 8 (12.9) 1 (1.6)
Anorexia 12 (20.3) 0 12 (19.4) 0 (0)
Aumento GPT 11 (18.6) 1 (1.7) 8 (12.9) 1 (1.6)
Constipación 11 (18.6) 0 6 (9.7) 0
Disgeusia 11 (18.6) 0 6 (9.7) 0
Aumento GOT 10 (16.9) 1 (1.7) 8 (12.9) 1 (1.6)
Neutropenia 10 (16.9) 4 (6.8) 8 (12.9) 2 (3.2)Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
KEYNOTE-021 Cohorte G: EAs Inmunes
AEs With Possible Immune Etiology, n (%)
Pembrolizumab + CP(n = 59)
CP(n = 62)
Cualquier Grado Grado 3-5 Cualquier Grado Grado 3-5
Hipotiroidismo 7 (11.9) 0 3 (4.8) 0
Hipertiroidismo 5 (8.5) 0 1 (1.6) 0
Pneumonitis 4 (6.8) 1 (1.7) 0 0
Reacción Infusional 2 (3.4) 1 (1.7) 2 (3.2) 0
Toxicidad Cutanea Severa 1 (1.7) 1 (1.7) 1 (1.6) 1 (1.6)
Colitis 1 (1.7) 0 0 0
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
Conclusiones
En pctes. CPNCP No Escamoso Avanzado No Tratado, el uso de Pembrolizumab con CP llevo casi al doble de TR vs CP sola (56.7% vs 30.2%; P = .0016)
– Beneficio observado independiente de la expresión de PD-L1
Pembrolizumab con CP aumentó significativamente SLP vs CP sola (HR: 0.50 [95% CI: 0.29-0.84]; P = .0038)
Diferencia en SG entre ambos brazos permanece sin significancia.
Perfil de Seguridad Global similar entre los brazos.
Papadimitrakopoulou V, et al. ASCO 2017. Abstract 9094.
Continuar con Atezolizumab después Progresión Beneficio Absoluto de la Inmunoterapia no siempre es Medido RECIST ej:
TR, SLP
– La prolongación de la sobrevida post-progresión utilizada para describir Beneficio de Sobrevida observado en pts con evidencia de Progresión[1]
– Estudio Fase III OAK: Atezolizumab vs Docetaxel en CPNCP Avanzado informó beneficio significativo en SG en brazo Atezolizumab pero similar TR y SLP[2]
– SG, HR: 0.73 (95% CI: 0.62-0.87; P = .0003); SLP, HR: 0.95 (95% CI: 0.82-1.10); TR: 14% vs 13%
– Estudio Fase II POPLAR Atezolizumab vs Docetaxel en CPNCP Avanzado observó aumento SG Post-Progresión en pts que mantuvieron Atezolizumab a pesar de la Progresión[3]
Analisis Actual evaluó Riesgo–Beneficio de continuar con Atezolizumab después de la Progresión en el estudio OAK[4]
1. Gandara DR, et al. JAMA Oncol. 2016;2:300-301. 2. Rittmeyer A, et al. Lancet. 2017;389:255-265. 3. Smith DA,. et al. ASCO 2016. Abstract 9028. 4. Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
OAK: Estudio Fase III
Endpoint 1º: SG en ITT n
Endpoints 2º: Respuesta Post-Progresión, Seguridad
Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
Atezolizumab 1200 mg EV c/3s
(n = 425)
Docetaxel 75 mg/m2 EV c/3s
(n = 425)
CPNCP Localmente Avanzado o
Metastasico (2L/3L), Progresión a QMT basada en Platino
previo(N = 850)
Estratificado por Expresión de PD-L1 , histologia, QMT previa recibida PD o Pérdida de
Beneficio Clínico
Progresión
TNP/Sobrevida Seguimiento*
(n = 332)
TNP/Sobrevida Seguimiento*
(n = 290).No se permitió Cross Over en Brazo Docetaxel.
Atezolizumab 1200 mg EV c/3s
PD o Pérsiste Beneficio Clínico
OAK: SG Post-PD y Respuesta Tumoral
SG Post-PD Pts con PD por RECIST v1.1
Atezolizumab(n = 332)
Docetaxel(n = 290)
Mediana SG, meses (95% CI) 8.6 (7.0-9.9) 6.4 (5.3-7.6)
18-meses SG, % 26 18
Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
12/168 (7%) con Atezolizumab Respuesta Lesión Target post-PD
83/168 (49%) con Atezolizumab Lesiones Target Estables post-PD
Respuesta Tumoral/Estabilidad Observada independientemente de la expresión de PD-L1
OAK: Características pctes Brazo Atezolizumab
Características
Atezolizumab Pts con PD (n = 332)
Continuaron con Atezolizumab
(n = 168)
Otros Ttos Antitumoral
(n = 94)
Tto No Antitumoral(n = 70)
Mediana Edad, años 63 63 62
Hombres, % 59 63 63
ECOG PS 0/1, % 44/56 44 56 21/79
1/2 Terapias Previas, % 80/20 71/29 70/30
Mediana no. sitios con metastasis (rango) 3 (0-8) 3 (1-7) 3 (1-8)
PD-L1%TC1/2/3 or IC1/2/3TC0 and IC0
6040
5248
5740
Nunca/Actual/Ex Fumador, % 21/16/63 25/9/67 16/11/73
Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
OAK: Características pctes Brazo Atezolizumab
Caracteristicas desde Inicio a la PD
Atezolizumab Pts con PD (n = 332)
Continuaron con Atezolizumab
(n = 168)
Otros Ttos Antitumoral
(n = 94)
Tto No Antitumoral
(n = 70)
Nuevas Lesiones en Hueso/> 1 Mx SNC 11/13 16/3 6/20
Empeoramiento ECOG PS, % 18 29 33
Mediana cambio en peso, % (rango) -0.7 (-26.0 to 20.6) -0.9 (-12.4 to 10.6) -2.5 (-16.1 to 8.8)
Mediana cambio en albumina, % (rango) -2.7 (-25.0 to 29.0) -4.5 (-64.4 to 36.3) -11.1 (-41.7 to 6.1)
Mediana Aumento en Lesiones Target increase in target lesions dm largo (rango)
16.5 (-100.0 to 175.0)
21.6 (-100.0 to 110.5) 22.6 (-76.6 to 89.5)
Endpoints Previos a PD
TR, % (95% CI) 7.7 (4.2-12.9) 6.4 (2.4-13.4) 10.0 (4.1-19.5)
Mediana SLP, meses (95% CI) 1.7 (1.5-2.8) 2.8 (2.5-4.1) 1.5 (1.4-2.8)
Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
OAK: SG Post-PD por Tto Post-PD
Mediana SG y SG a 18m en Pacientes con Docetaxel se amplió a uso de inmunoterapia (n = 65) después de la PD, frente a otro Tto antitumoral NO Inmunoterapia (n = 102)
– Mediana SG (95% CI): 17.3 (13.9-19.6) vs 7.5 m (6.0-8.2)
– SG 18m: 42% vs 12%
Post-PD OS
Pts With PD by RECIST v1.1
Atezolizumab(n = 332)
Docetaxel(n = 290)
Continuaron con Atezolizumab
(n = 168)
Otros Ttos Antitumoral
(n = 94)
Tto No Antitumoral
(n = 70)
Otros Ttos Antitumoral
(n = 167)
Tto No Antitumoral
(n = 123)
Mediana SG, meses (95% CI)
12.7 (9.3-14.9) 8.8 (6.0-12.1) 2.2 (1.9-3.4) 9.6 (7.9-11.8) 3.7 (2.7-4.0)
18-meses SG, % 37 20 9 25 8
Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
OAK: Seguridad en pactes que continuaron con Atezolizumab a pesar de PD
EAs, % Pre-PD(n = 168)
Post-PD(n = 168)
Todos los Grados 58.9 36.3
Grado 1/2 48.2 30.3
Grado 3/4 10.7 6.0
Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
OAK: Conclusiones
En pacientes con CPNCP Avanzado al continuar con Atezolizumab después de Progresar (x RECIST) se asoció a Beneficio
– Evaluación por RECIST v1.1 puede fallar para medir el Beneficio Clínico de Inmunoterapia
Riesgo de EAs Post-PD NO aumentó.
Los autores sugieren que el Tto con Atezolizumab a pesar de PD se asoció con Beneficio Clínico en pactes. clinicamente bien al momento de PD
– Para confirmar esto se requiere estudios prospectivos.
Gandara DR, et al. ASCO 2017. Abstract 9001.
Antecedentes: Retratar con Inmunoterapia a pctes con CPNCP que presentaron EAs Inmunomediados.
EAsIM ocurren aprox. 70% pts reciben agentes anti–PD-(L)1 [1]
– La mayoría EAsIM son esteroides-sensibles y ceden dentro de 3m
– EAsIM más severos pueden requerir Interrupción o Descontinuación de Tto.
– En CPNCP, 3% a 6% aprox descontinuan Tto por EAsIM [2]
La seguridad en ReTto. Con Inmunoterapia suspendida por EAsIM es algo poco claro,e incluye pactes que deben descontinuarlo en forma permanente[2]
Estudio Actual Evalua Seguridad y factibilidad de retratar con Inmunoterapia, suspendida por EAsIM en pactes con CPNCP en forma retrospectiva[2]
1. Michot JM, et al. Eur J Cancer. 2016;54:139-148.2. Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Retratar con Inmunoterapia a pctes con CPNCP que presentaron EAs Inmunomediados: Diseño
Analisis Retrospectivo en pctes con CPNCP tratados con agentes anti–PD-(L)1 ± anti–CLTA-4 en el MSKCC del 4/2011 a 5/2016 (N = 482)
– Cohorte Principal “Retratada”: Pctes. Con EAsIM tratados con Retraso >1s que fueron retratados luego de la resolucion de EAsIM (n=38)
– n = 99 con retraso en el Tto.> 1s se identificaron, con un n = 61 que fueron excluidos por retraso en Tto. Debido a otras causas.
– Comparando Cohorte “Descontinuado”: pts con descontinuacion de Tto. por EAsIM comprobados(n = 32)
– n = 383 pts sin retraso durante el Tto se identificaron, con n = 351 pts fueron excluidos por PD, Muerte o por Seguir en Tratamiento
Objetivo Primario: Describir EAsIM y determinar los resultados del Retratamiento con Inmunoterapia en la cohorte principal “retratados” vs “descontinuado”
Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Características
Características Enfermedad, n (%)
Retratados(n = 38)
Descontinuados(n = 32) P
HistologíaAdenocarcinomaEscamosoCels Grandes + No especificado
23 (61)11 (29)4 (10)
28 (87.5)4 (12.5)
0
.06
Estado de Enfermedad al inicio EAsIM*CR/PRSDNo scanNA
12 (32)9 (24)16 (42)
1 (2)
9 (28)2 (6)
18 (56)3 (10)
.13
Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Caracteristicas Tratamiento, n (%)
Retratados(n = 38)
Descontinuados(n = 32)
P
ImmunoterapiaAnti–PD-1Anti–PD-L1Anti–PD-1/PD-L1 + anti–CTLA-4
19 (50)5 (13)
14 (37)
22 (69)4 (12)6 (19)
.21
Líneas de Terapia al dg de EAsIM: 12≥ 3
25 (66)10 (26)
3 (8)
8 (25)10 (31)14 (44)
.005
*Pts con EAsIM y excluidos PD Concurrente
Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: EAsIM manejados con Retraso o Descontinuación.
Sin diferencia significativa en el tipo del 1º EAsIM (P = .41)
– Más comunes: colitis, pneumonitis, musculoesqueletico, cutáneas, pancreas, Hígado, SNC, Endocrino, Nefritis
n = 6 (19%) EAsIM con muerte en cohorte descontinuados
CaracteristicasRetrateamiento
PtsDescontinuados
PtsP
Grado del 1º EAsIM, n (%)
1/23/4
24 (63)14 (37)
11 (34)21 (66)
.01
Hospitalizaciones por EAsIM, n (%) 8 (22) 18 (56) .003
Mediana tiempo a EAsIM to irAE, diass (rango)
84 (14-579)
93 (2-452) .49
Mediana infusion a EAsIM, n (rango)
4.5 (1-42) 5.5 (1-27) .69
Uso Corticosteroides, n (%)EVVOOtra
29 (86)3 (10)
23 (80)3 (10)
30 (97)12 (40)16 (53)
2 (6)
.01
Disminución Gradual Esteroides> 4s, n (%) 10 (34) 16 (67) .02
Anti-TNF al 1º EAsIM, n (%) 0 3 (9) .054
Grado EAsIM Resueltos, n (%)Grado 1/2Grado ≥ 2
37 (97)1 (3)
22 (76)7 (24)
.007
Satini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Recurrecia o Nuevos EAsIM en Retratados
50% Retratados presentan recurrencia (24%) o nuevo EAsIM (26%)
Riesgo de Recurrencia/Nuevo EAsIM se asoció significativamente con Hospitalización de 1ª evento y duración del Tto.< 3 m antes del inicio EAsIM pero no por el Grado 1º EAsIM
Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Caracteristicas, n (%)Retratados con EAsIM*
(n = 19)
Retratados Sin irAE(n = 19)
P Value
Grado EAsIM Inicial1/23/4
12 (50)7 (50)
12 (50)7 (50)
1.0
Hospitalización por EAsIM Inicial 7 (87) 1 (13) .02
Uso Corticosteroides EVVO
2 (67)11 (48)
1 (33)12 (52)
.53
Gradual Esteroides >4s 7 (70) 3 (30) .15
Duracion Tto. Antes de EAsIM inicial< 3m> 3m
15 (63)4 (29)
9 (37)10 (71)
.04
EAsIM después ReTto* del EAsIM inicial , n/N (%)
Retratados Pts (n = 38)
Artralgia or mialgia 4/5 (80)
Colitis 4/7 (57)
Rash 2/5 (40)
Pneumonitis 2/6 (33)
*EAsIM después Retratamiento puede ser Recurrencia o Nuevo EAsIM
Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Seguridad en Retratados
Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Caracteristicas, n (%)Retratados con
EAsIM Recurrente(n = 9)
Retratados con Nuevo
EAsIM (n = 10)
Recurrente/nuevo EAsIMGrade 1/2Grade 3/4
3 (33)6 (67)
8 (80)2 (20)
Corticosteroides, oral/ev 6 (67)/2 (22) 4 (40)/2 (20)
Gradual Esteroides >4s 5 (62) 5 (50)
Anti-TNF 0 2 (20)
Grado EAsIM después Tto. Inmunosupresor: Resuelta/Mejoría, grado 0/1Estable, grado 2No Mejoró; Muerte por EAsIM
8 (89)
1 (11)0
8 (80)
02 (20)*
16 de 19 (84%) retratados con EAsIM recurrente/nuevo, pasaron a grado 0/1 con Tto Inmunosupresor
2 muertes ocurrieron despues del Retratamiento a pesar Tto. Inmunosupresor
– 5% Tasa Mortalidad en Cohorte Retratados.
Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Respuesta Global en Retratados
3 de 38 (8%) retratados tuvieron Respuesta Objetiva luego del Retratamiento.
Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Duracion de Inmunoterapia en Retratados según Respuesta (n = 38)
Años0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
RC/RPEstablePDNo DisponibleRetratadosRespuesta objetiva
Pts
Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: Sobrevida en pctes con RC/RP SLP, SG similar en retratados vs descontinuados entre los que lograron
CR/PR antes que desarrollen EAsIM al principio
Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
SGSLP
P = .9 P = .31
Meses
Pro
bal
idad
de
SL
P
Pro
bab
ilid
ad S
G
0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 10 20 30
RetratadosDescontinuados
Meses
0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 10 20 30
RetratadosDescontinuados
40
Retratamiento con Immunoterapia en CPNCP con EAsIM: : Conclusiones
50% de CPNCP con EAsIM al suspender Tto, presentaron Recurrencia o Nuevo EAsIM en retratados con anti–PD-(L)1
– Pctes. cuyo 1º EAsIM fue precoz (<3m) o si se hospitalizaron para manejo, tienen mayor probabilidad que en el Retratamiento ocurra nuevo EAsIM
– Mayoría retratados Recurrente/nuevo EAsIM experimentaron resolucion o mejoría con Tratamiento Inmunosupresor.
– 2 casos (5%) de EAsIM Retratados Fallecieron
Respuestas Limitadas se observó entre pctes retratados.
SLP, SG similar en retratados vs descontinuados entre los que lograron CR/PR antes que desarrollen EAsIM al principio
Santini FC, et al. ASCO 2017. Abstract 9012.
Epacadostat MoA Tu. Puede evadir la Inmunovigilancia a través de Múltiples Mecanismos :
– Inhibición Check Point
– Activación Linfocitos T
– Upregulation IDO1
Es IFNy inducido, Enzima Intracelular cataliza el 1º paso limitante en la vía Kinurenina degradando Triptofano.
Depleción Triptofano y producción Kinurenina y otros metabolitos cambian el microambiente inmune local a un estado Inmunosupresivo
Epacadostat es un potente y especfico inhibiddor oral de IDO1, inhibiendo el Metabolismo Triptofano y aumenta la inmunovigilancia
Combinando Epacadostat con un Inhibidor Check Point podrian mejorar resultados en este Setting
ECHO-202/KEYNOTE-037: Diseño
Estudio Fase IB abierto con escalada de de dosis: adultos con confirmación histológica o citológica Cáncer avanzado/recurrente, ECOG PS 0/1, y sin previo Tto con Inhibidores Checkpoint o Inhibidores IDO1
Phase II: PD durante/después Tto. Basado en Platinos en Adyuvancia o Enfermedad Avanzada en CPNCP
Epacadostat25, 50, 100, o 300 mg 2v/día +
Pembrolizumab2 mg/kg o 200 mg c/3s
Epacadostat50, 100, o 300 mg 2v/día +
Pembrolizumab200 mg c/3s
Epacadostat100 mg BID +
Pembrolizumab200 mg Q3W
Escalada Dosis Expansión Segura Cohorte de Expansion
Fase Ib Fase II
Smith DC, et al. ASCO 2017. Abstract 4503.
Antecedentes de Nivolumab ± Ipilimumab en CPCP Avanzado (CheckMate 032): Pocas opciones de Tto, con mal pronóstico en la Recurrencia
CheckMate 032: Fase I/II evalua nivolumab con o sin ipilimumab en multiples tumores Incluyendo CPCP que han progresado a QMT basada en Platino
Resultados precoces de Cohorte pctes no randomizados sugieren Respuestas Durables y sobrevida prometedora en CPCP
– Nivolumab ± ipilimumab incluida en Guías para CPCP
Este Reporte presenta primeros resultados de Cohorte Randomizada que evaluó nivolumab ± ipilimumab en CPCP
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503. Antonia SJ, et al. Lancet Oncol. 2016;17:883-895.
CheckMate 032: Diseño
Outcome 1º: TR por RECIST v1.1
Mismos Regímenes fueron utilizados para cohortes aleatorias (3: 2) y no aleatorizadas
CPCP que progresaron ≥1L previa en terapia
basada en Platino
Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg EV
c/3s x 4 ciclos
Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503.
Hasta PD o Toxicidad no
aceptable
Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s
CheckMate 032: Respuesta en Cohorte No Randomizada con Seguimiento Extendido
Respuesta Nivolumab(n = 98)
Nivolumab + ipilimumab(n = 61)
TR, %PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%
119
14
231032
Mediana tiempo a respuesta, meses (rango) 1.4 (1.1-4.1) 2.0 (1.0-4.1)
Mediana duración de respuesta, meses(rango) 17.9 (2.8-34.6+) 14.2 (1.5-26.5+)
Respuesta en Curso a los 2 años % 45 36
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503.
CheckMate 032: SG en Cohorte No Randomizada con Seguimiento Extendido
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503. Reproduced with permission.
100908070605040302010
0
SG
(%
)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39Meses
NivolumabNivolumab + ipilimumab
Mediana SG,Meses (95% CI)
4.1 (3.0-6.8)7.8 (3.6-14.2)
Seguimiento Mínimo, Meses
19.620.2
1año SG: 40%
2añosSG: 26%1año SG: 27%
2años SG: 14%
Pts at Risk, nNivolumab
Nivolumab + ipilimumab9861
5643
3933
3528
2624
2121
1719
1216
714
77
63
41
41
00
CheckMate 032: Características( Cohorte Randomizada)
CaracteristicasNivolumab (n = 147)
Nivolumab + Ipilimumab
(n = 95)
Edad Media (DS), años≥ 65 años, %
63 (29-83)44
65 (41-91)51
Hombres, % 59 63
Nº Tto. Previo, %12-3
6733
6733
Platino Sensible, % 50 42
Fumador o Ex-Fumador, % 92 95
ECOG PS 0 /1, % 33 / 67 28 / 71
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503.
CheckMate 032: Eficacia en Cohortes Randomizada y No Randomizada
Respuestas observadas independiente del Nº de Líneas previas y Platino Sensibles-Resistentes.
Outcome
Cohorte Randomizada Cohorte No Randomizada
Nivolumab (n = 147)
Nivolumab + Ipilimumab
(n = 95)
Nivolumab (n = 98)
Nivolumab + Ipilimumab
(n = 61)
Tasa Respuesta, % 12 21 11 23
Tiempo a Respuesta, meses 1.5 1.4 1.4 2.0
SLP 3m, % 18 30 27 36
SG 3m, % 65 64 59 72
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503.
CheckMate 032: Seguridad (Cohortes Agrupados)
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503.
EAs, % Nivolumab (n = 245) Nivolumab + Ipilimumab (n = 156)
Cualquier Grado Grado 3/4 Cualquier Grado Grado 3/4
Cualquiera 55 12 73 37
Cutáneas 16 <1 36 6
Endocrinas 8 0 21 3
Hepaticas 6 2 12 6
Gastrointestinales 5 0 24 8
Pulmonares 3 2 4 3
Descontinuación 3 2 13 10
Resolucion de Gr 3/4 NA 45 NA 78
4 muertes en brazo combinado (miastenia gravis, pneumonitis, convulsiones/encefalitis, hepatitis autoimmune) vs 1 en brazo nivolumab (pneumonitis)
CheckMate 032: Conclusiones
Respuesta Durable y Sobrevida prometedora con nivolumab ± ipilimumab en la extensión del seguimiento en cohorte no randomizada en CPCP Avanzado
La Eficacia de nivolumab ± ipilimumab en cohorte randomizada de pctes con CPCP Avanzado se condice con cohorte previa no randomizada.
Alta Incidencia de EAs Grado 3/4 y muerte en Terapia Combinada
Estudios Randomizados Fase III Ongoing en CPCP
– Nivolumab ± ipilimumab como mantención luego de QMT inicial (CheckMate 451)
– Nivolumab solo vs QMT como 2ªL tratamiento(CheckMate 331)
Hellmann MD, et al. ASCO 2017. Abstract 8503.
Antecedentes MAPS-2 (IFCT-1501):
Mesotelioma Pleural Maligno: raro, agresivo con Opciones Terapeúticas Limitadas [1,2]
– En recién diagnosticados agregar Bevacizumab a Pemetrexato/Cisplatino Aumenta significativamente mSG(18.8 vs 16.1m con Pemetrexato/Cisplatino sin Bev; HR: 0.77)[3]
– En Recurrencia,Pemetrexato ± Carboplatino logra Tasa Respuesta ~ 20% y mSG < 10 m[4]
Presenta Infiltrado Inflamatorio de celulas T , con ~ 20% a 60% PD-L1 positivo [5,6]
– Los que tienen alto índice CD4+/CD8+ logran mejor sobrevida vs bajos índices(HR: 0.67)[5]
– La expresión de PD-L1 se asocia a mal pronóstico:
(mSG: PD-L1 positivo, 4.79 m; PD-L –negativo, 16.3 m)[7]
Resultados Preliminares sugieren Actividad Clínica en Monoterapia Pembrolizumab [8] y Nivolumab[9] en pacientes tratados Previamente
Datos actuales evaluan eficacia y seguridad de Nivolumab ± Ipilimumab en MPM eb quienes han progresado luego de 1 ó 2 L de [10]
References in slidenotes.
MAPS-2 (IFCT-1501): Diseño
1. Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.2. Byrne MJ, et al. Ann Oncol. 2004;15:257-260.
Estudio Fase II Randomizado, Multicentrico, No Comparativo Dieño de fleming de 1 paso (brazos independientes)[1]
Hasta PD, toxicidad inaceptable,
o completa 2 años
Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s (n = 63)
Nivolumab 3 mg/kg EV c/2s + Ipilimumab 1 mg/kg EV c/6s
(n = 62)
Pts con MPM, confirmado por histologia, irresecable que ha
progresado luego de 1 – 2 L QMT (incluyendo Doblete pem-plat ), ECOG PS 0/1, baja de peso < 10%,
tejido tumoral disponible (N = 125)
Endpoint 1º: (RCE) Rango de control Enfermedad 12s por Revisión Central Ciego Independiente (RCCI) con criterios iRECIST para MPM[2]
Endpoints 2º: Seguridad, SLP, SG, QoL, Utilidad predictiva Score PD-L1, Utilidad Pronostica de biomarcadores
Estratificado x subtipo histológico (epitelioide vs sarcomatoide + bifasico), Linea Tto.(segunda vs tercera), cis/pem QMTsensibilidad (PD ≥ 3 m vs < 3 m)
MAPS-2 (IFCT-1501): Baseline Characteristics
Caracteristicas Nivo(n = 63)
Nivo + Ipi (n = 62)
Mediana Edad, años (rango)
72.3 (32.5-87.2)
71.2 (48.1-88.1)
Hombres, n (%) 47 (75) 53 (85)
Subtipo Histologico, n (%)EpitelioideSarcomatoide/mixto (bifasico)
51 (81)12 (19)
53 (85)9 (15)
ECOG PS, n (%)012
19 (31)42 (69)
0
25 (40)36 (58)1 (2)
Tabaco, n (%)FumadorNunca Fumador
33 (53)29 (47)
35 (56)27 (44)
Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.
Caracteristicas Nivo(n = 63)
Nivo + Ipi(n = 62)
No. Líneas QMT, n (%)12> 2
44 (70)16 (25)
3 (5)
43 (69)18 (29)1 (2)
TNM III-IV, n (%) 56 (89.0) 51 (83.4)
Mediana peso, kg (rango) 75 (42.0-108.0)
73 (43.0-126.0)
Leucocitos < 8.3 x 109/L, n (%)
43 (68) 41 (66)
Hemoglobina > 12 g/L, n (%) 33 (52) 37 (60)
Plaquetas< 350 x 109/L, n (%) 46 (73) 43 (69)
MAPS-2 (IFCT-1501): Respuesta a 12s
RCE evaluado por RCCI en los 1eros 108 pctes (Endpoint 1º x plan estadistico
Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.
12s Respuesta, n (%) Nivo(n = 54)
Nivo + Ipi (n = 54)
TR 10 (18.5) 14 (25.9)
ES 14 (25.9) 13 (24.1)
RCE 24 (44.4) 27 (50.0)
PD 28 (51.9) 23 (42.6)
NE/no terminó/perdido 2 (3.7) 4 (7.4)
Patrón Similar de respuesta en ITT de 125 pts
– RCE en ITT: nivo, 25/63 (39.7%); nivo + ipi, 32/62 (51.6%)
MAPS-2 (IFCT-1501): Preliminar SLP, SG en ITT
Mediana Seguimiento: 10.4 m
Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.
Endpoint en ITT Nivo(n = 63)
Nivo + Ipi(n = 62)
Mediana SLP, meses (95% CI) 4.0 (2.8-5.7) 5.65 (3.25-10.4)
Mediana SG, meses (95% CI) 10.4 (6.7-NR) NR
MAPS-2 (IFCT-1501): EAs Durante 1eras 6 infusiones
0 muertes con nivo vs 3 con nivo + ipi
– 1 hepatitis fulminante, 1 encefalitis, 1 IRA después 12s
PD, toxicidad causas más común de descontinuación Tto
– PD: nivo, 84.0%; nivo + ipi, 58.1%
– Toxicidad: nivo, 6.0%; nivo + ipi, 27.9%
Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.
EAs, n (%)Nivo
(n = 63)Nivo + Ipi
(n = 61)
Todos los grados 49 (77.8) 53 (86.9)
Gr 3/4 6 (9.5) 11 (18.0)
Gr 5 0 (0) 2 (3.3)*
*Ambos casos grado 5 catalogados también en Muertes.
EAs, n (%)Nivo (n = 63) Nivo + Ipi (n = 61)
Cualquiera Gr 3/4 Cualquiera Gr 3-4
No hematologicos en > 10% pts
Astenia/fatiga 25 (39.7) 0 26 (42.6) 2 (3.3)
Diarrea* 4 (6.3) 0 12 (19.7) 0
Anorexia 12 (19.0) 0 8 (13.1) 0
Nausea/Vómito 8 (12.7) 1 (1.6) 8 (13.1) 0
Prurito† 1 (1.6) 0 7 (11.5) 0
Eas Hematologicos‡
Todos 11 (7.5) 0 12 (19.7) 0
Trombocitopenia 1 (1.6) 0 0 0
Anemia 10 (15.9) 0 12 (19.7) 0
*P = .035. †P = .04. ‡Sin casos de neutropenia o neutropenia Febril en ambos brazos
MAPS-2 (IFCT-1501): EAs Especial Interés con Inhibidores Checkpoint Datos obtenidos durante las 6 primeras infusiones:
Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.
EAs, n (%)Nivo (n = 63) Nivo + Ipi (n = 61)
Todos Gr 3/4 Todos Gr 3/4
Hipertiroidismo 2 (3.2) 0 4 (6.6) 0
Hipotiroidismo 1 (1.6) 0 4 (6.6) 0
Artritis 2 (3.2) 0 4 (6.6) 0
Estomatitis 5 (7.9) 1 (1.6) 4 (6.6) 0
Desordenes Oculares 0 0 4 (6.6) 0
Aumento GOT 2 (3.2) 1 (1.6) 3 (4.9) 1 (1.6)
Aumento GPT 1 (1.6) 0 3 (4.9) 1 (1.6)
Rash 3 (4.8) 0 3 (4.9) 0
EAs, n (%)Nivo (n = 63) Nivo + Ipi (n = 61)
Todos Gr 3/4 Todos Gr 3/4
Cardíacos 0 0 3 (4.9) 1 (1.6)
Colitis 1 (1.6) 0 2 (3.3) 1 (1.6)
Dermatitis bulosa 0 0 1 (1.6) 1 (1.6)
Polineuropatia 0 0 1 (1.6) 1 (1.6)
Aumento Lipasa 2 (3.2) 2 (3.2) 0 0
Hiperglicemia 1 (1.6) 0 0 0
Psoriasis 1 (1.6) 0 0 0
MAPS-2 (IFCT-1501): Conclusiones
Pacientes con MPM que progresan tras 1-2 L QMT, tanto nivolumab y nivolumab + ipilimumab cumplen con endpoint primario de aumento Rango control de Enfermedad (RCE) 12s
– RCE 12s en 108 pts: nivo, 44.4%; nivo + ipi, 50.0%
Mediana SG notablemente aumentada tanto con nivolumab como con nivolumab + ipilimumab (10.4 m vs NR)
Investigadores reportan Toxicidad la cual es manejable, a pesar de 3 muertes con nivolumab + ipilimumab
– EAs Grado 3/4 : nivo, 9.5%; nivo + ipi, 18.0%
Se concluye que la combinación nivolumab ± ipilimumab es un potencial nueva opcion como 2ª y/o 3ª Linea MPM Recurrente.
Scherpereel A, et al. ASCO 2017. Abstract LBA8507.
BLOOM: Diseño —Cohorte 1 Mx Leptomeningea
Yang JC, et al. ASCO 2016. Abstract 9002.
Medición de Eficacia: SG, RM cerebral y Extra SNC o TAC ,*† Citologia LCR, examen neurológico,* sintomas SNC*
TC/RM, Citología LCR y examen neuro. Cada 6s
1 ciclo = 21 dias de dosis continua
CPNCP Avanzado o Metastasico Mx LM confirmado , EGFR L858R
o Del exon 19, tratado con TKI, ECOG PS 0-2, enf extra SNC
estable,≥ 1 Lesion LM x RM
(N = 21)
Assessments
EAs*
Eficacia
PK en LCR
Cuantificacion de EGFRm en LCR
*Medida por Investigador. †RECIST para Enf. SNC ; RECIST 1.1 para Enf. Sistémica no SNC.
Osimertinib160 mg vo/día
BLOOM: Eficacia
Yang JC, et al. ASCO 2016. Abstract 9002. Reproduced with permission.
Mejor estado neurolófgico confirmado†
Respuesta, n
N = 21
Confirmada* No confirmada
Mejor RM cerebral con Respuesta
Respondiendo 7 1
Enf. estable 9 2
Citologia LCR
Respondiendo 2
Respondiendo en 2 muestras consecutivas 2
Mejoría función neurológica
5
*Respuesta confirmada ≥ 4s después del inicio respuesta.†Respuesta medida por examen neurológico.
Pts
(n
)
Estado Neurológico al Inicio
21
18
15
12
9
6
3
0Normal (n = 11) Anormal (n = 10)
MejoríaSin CambiosEmporamientoRetiro PrecozNo Confirmado10
1
5
1 13
BLOOM: Tiempo en Tto.
15 pts siguen en Tto al corte del Estudio (Marzo 10, 2016)
Yang JC, et al. ASCO 2016. Abstract 9002.
*Pt muerto x pneumonia aspirativa
Flechas son observaciones al momento del corte
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
80 mg día (reducción de dosis)160 mg/día
Interrupción de dosisT790M positivo en LCR
Meses Desde Inicio Tto
Pts
*
Pts con respuesta LM Confirmada(n = 7)
Confirmado LCRDescontinuado
Antecedentes: AURA-3 Respuesta SNC:
Mx SNC ocurren aprox. 40% CPNCP EGFR mutado durante curso de la enfermedad[1]
– Mx Cerebral se relaciona con muy mal pronóstico
– Beneficio óptimo de la RDT aún no está bien definido
Uso de TKI en EGFR se asocia con bajo riesgo de progresión SNC si se compara a QMT[1,2]
Osimertinib: compuesto oral, activo SNC, TKI de 3ª Generación
– Eficaz como 2ªL en pctes con Mutación EGFR T790M demonstrada[3]
Este Estudio Fase III comparó eficacia en 2ºL de Osimertinib vs Platino/Pemetrexato en pctes CPNCP EGFR T790M+ y Mx SNC CNS[4]
1. Rangachari D, et al. Lung Cancer. 2015;88:108-111. 2. Heon S, et al. Clin Cancer Res. 2013;18:4406-4414. 3. Ward RA, et al. J Med Chem. 2013;56:7025-7046. 4. Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
AURA-3: Diseño y Analisis Subgrupo SNC
Endpoints: TR SNC; Duración Respuesta SNC; SLP SNC
2 analisis preespecificos en pctes con metastasis SNC: Full analisis y evaluación de Respuesta.
CPNCP Localmente avanzado o
metastasico con mutación EGFR T790M y Progresión después 1ªL con TKI; ≤ 1 L ode
tratamiento(N = 419)
Osimertinib 80 mg día(n = 279)
QMT con Platino/Pemetrexato (n = 140)
Full Analisis SNC (Mx SNC medibles y
no medibles)
Evaluación de Respuesta SNC (≥ 1 metastasis medible SNC)
n = 75 (27%) n = 30 (11%)
n = 41 (29%) n = 16 (11%)
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
AURA-3: Caracteristicas en SNC Full Analisis
Characteristic Osimertinib(n = 75)
CT(n = 41)
Mediana edad, años (rango) 59 (34-82) 59 (20-79)
Hombres, % 45 29
Raza, %BlancaAsiaticaOtra
31681
20800
OMS PS, %01
2971
3466
EGFRmut (+), %DelEx19L858ROtra
64360
49417
Adenocarcinoma, % 99 100
RDT Cerebral previo ingreso a Estudio, % 34 49
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
AURA-3: TR y DR en SNC
En Mx Evaluable para Respuesta, Osimertinib Se asoció con Mejoría TR significativamente.
En Full analisis Mx SNC, TR fue mejor con Osimertinib independiente de RDT previa, pero en número pequeño.
Endpoint Osimertinib(n = 30)
QMT(n = 16) OR (95% CI)
TR SNC, % (95% CI) 70 (51-85) 31 (11-59) 5.13 (1.44-20.64); P = .015
Mediana tiempo Respuesta SNC, semanas 6.1 6.1
Mediana Duracion Respuesta, meses (95% CI) 8.9 (4.3-NC) 5.7 (NC-NC)
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
TR SNC, % (95% CI) Osimertinib(n = 75)
Chemotherapy(n = 41)
RDT cerebral dentro de los 6m de ingreso Estudio 64 (35-87)(n = 14)
22 (2-60)(n = 9)
Sin RDT cerebral o RDT ≥ 6m de ingreso Estudio 34 (23-48)(n = 61)
16 (5-33)(n = 32)
AURA-3: Comparación SLP entre pctes con y sin Mx SNC
SLP y SLP SNC mejora significativamente con OsimertinibMediana SLP, Meses Osimertinib QMT HR (95%CI)
SLP SNC Full analisis Mx
11.7(n = 75)
5.6(n = 41)
0.32 (0.15-0.69); P = .004
SLP en AURA-3 ITT
Pts con Mx SNC 8.5(n = 93)
4.2(n = 51)
0.32 (0.21-0.49); P < .001
Pts sin Mx SNC 10.8(n = 186)
5.6(n = 89)
0.40 (0.29-0.55); P < .001
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
AURA-3: Analisis de Riesgo de Progresión en Todas Mx (Full Analisis) Probabilidad de Progresión Mx SNC disminuye con Osimertinib tanto
a los 3m y 6m
*
Incidencia Acumulada de progresión SNC y no SNC permaneció BAJA con Osimertinib en el Seguimiento.
Evento, %Osimertinib
(n = 75)QMT
(n = 41)
Progresión SNC 15 24
Progresión No SNC 25 37
Muerte 11 10
Censurados 49 29
Probabilidad, % (95% CI)
Osimertinib(n = 75)
QMT(n = 41)
3 m 2.7 (0.8-9.6) 8.2 (2.3-28.7)
6 m 11.5 (5.9-22.4) 28.2 (16.6-48.0)
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
AURA-3: Respuesta SNC en pctes con Mx Leptomeningea Inicial
7 pts con Mx LM al inicio se trataron con osimertinib 80 mg y respondieron: 4 lograron Respuesta Leptomeningea
Pt RDT al Inicio Mejor Tasa Respuesta
LANO (RANO-LM Score) SNC (RECIST v1.1) Sistemica (RECIST v 1.1)
1 No RC RC RP
2 No RC RP RP
3 No RP EE EE
4 No RP EE EE
5 No EE EE RP
6 Si EE EE EE
7 Si EE EE EE
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
AURA-3 Actividad SNC: Conclusiones
Osimertinib se asoció a mayor SLP y alta Tasa Respuesta en SNC que QMT con platino/pemetrexato en pctes con CPNCP avanzado y Mx SNC al inicio
Respuesta SNC fue independiente de si habian recibido RDT antes.
Respuesta SNC comenzó a las 6.3s en pctes con Mx SNC
Incidencia Acumulada de Progresión SNC disminuyó con Osimertinib que con QMT
Pctes con Mx Leptomeningea también respondieron a Osimertinib
Mok T, et al. ASCO 2017. Abstract 9005.
Antecedentes: CPNCP Avanzado :Nab-Paclitaxel + Carboplatino en pctes Alto Riesgo
Pctes Adultos Mayores y con ECOG 2 tienen peor pronóstico que jovenes y con un buen ECOG
Ambos subgrupos son poco representados en los estudios clínicos debido a dudas sobre su tolerabilidad y sus comorbilidades
ABOUND.PS2 evaluó seguridad, eficacia de Nab-paclitaxel + carboplatino seguido de Mantención con Nab-paclitaxel en pctes no tratados y ECOG 2[1]
ABOUND.70+ evaluó seguridad, eficacia de Nab-paclitaxel + carboplatino en pctes no tratados ≥ 70 años[2]
1. Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058. 2. Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.
ABOUND.PS2: Diseño
Endpoint 1º: descontinuación durante inducción x Eas por el Tto.
Endpoints Adicionales: Seguridad, SLP, SG, TR, RCE, QoL
Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058.
Nab-Paclitaxel100 mg/m2 Días 1, 8 +
Carboplatino AUC 5 Día 1
Ptes CPNCP avanzado no tratadas con
ECOG PS 2(N = 40)
Nab-Paclitaxel100 mg/m2 Días 1, 8
Sin PD
Inducción c/21 días x 4 ciclos Mantención c/ 21 días
Hasta PD o Toxicidad Inaceptable
ABOUND.PS2: Seguridad, QoL, y Eficacia
Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058.
Mediana Edad: 67.5 años (rango: 44-84)
60% descontinuaron durante inducción, 28% secundarias a EAs
EAs Grado 3/4 principales: Neutropenia (23%), Anemia (18%), Trombocitopenia (5%), y Neuropatia Periférica (3%)
QoL medido desde Día 1 y cada ciclo permanece estable y mejora pasando de fase de inducción y mantención
Respuesta Tumoral y Sobrevida Pacientes
– TR 30% y RCE 75%
– Mediana SLP: 4.4m y mediana SG: 7.7m
ABOUND.70+: Diseño
– Endpoint 1º: Incidencia de Neuropatia Periférica Grado ≥ 2 o Mielosupresión Grado ≥ 3 (medido desde el inicio; Días 1, 8, 15 de cada ciclo; al terminar el Tto; y 28 días después de última dosis)
– Endpoints 2º: SLP, SG, TR, Seguridad
Ptes CPNCP avanzado no tratadas ≥ 70 años
(N = 143)
Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 Días 1, 8, 15 + Carboplatin AUC 6 Día 1
c/3s(n = 71)
Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 Días 1,8, 15 + Carboplatino AUC 6 Día 1
c/3s + 1s descanso(n = 72)
Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.
Hasta PD o Toxicidad Inaceptable;
TAC c/42d hasta PD
ABOUND.70+: Caracteristicas
Caracteristicas c/3s(n = 71)
c/3s+ 1s descanso(n = 72)
Mediana Edad, años (rango)70-74 años, %75-79 años, %≥ 80 años, %
76 (70-87)284230
75 (70-93)462529
Hombres, % 58 56
ECOG PS 0/1, % 30/70 28/72
Histología No Escamoso, % 62 61
Estadio, %IIIAIIIBIVSin datos
68
851
711820
Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.
ABOUND.70+: Seguridad y Tolerancia
Mediana de Mayor Dosis Acumulada fue Nab-Paclitaxel, con mayor duración del tratamiento en brazo con semana de descanso
Sin diferencia significativa en incidencia de Neuropatía Periférica grado ≥ 2 o Mielosupresión grado ≥ 3 (RR: 1.01 [95% CI: 0.84-1.21]; P = .9258)
– Neuropatía Periférica Grado ≥ 2 : 37% vs 36% (c/3s y c/3s+ 1s descanso.)
– Mielosupresión Grade ≥ 3: 71% vs 64% (c/3s y c/3s+ 1s descanso)
Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.
ABOUND.70+: Eficacia
Outcome c/3s(n = 71)
c/3s + 1s descanso(n = 72)
Significancia
Mediana SLP, meses (95% CI)3.58 (3.02-6.24) 6.97 (5.85-12.22)
P = .0019 HR: 0.48 (0.30-0.76)
Mediana SG, meses (95% CI)15.18 (10.51-17.51) 16.23 (12.85-NE)
P = .1966HR: 0.72 (0.44-1.19)
TR confirmada,* %24 (14.6-35.5) 40 (28.9-52.5) P = .0376
RRR: 1.68 (1.02-2.78)
Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.
*1 RC en cada brazo
Nab-Paclitaxel en CPNCP: Conclusiones
Nab-Paclitaxel + Carboplatino es activo y bien tolerado en población de alto riesgo con CPNCP Avanzado
Outcomes en pctes con ECOG PS 2 fueron comparados a datos históricos [1]
En Adulto Mayor, incidencia de Neuropatia Periférica y Mielosupresión fue similar en ambos brazos (con o sin semana de descanso) [2]
– Mayor exposición al tratamiento en brazo no continuo puede mejorar los outcomes treatment exposure in noncontinuous arm may improve outcomes
Investigadores recomiendan uso de este regimen en pctes de mal pronóstioo
1. Gajra A, et al. ASCO 2017. Abstract 9058. 2. Langer CJ, et al. ASCO 2017. Abstract 9059.