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Servicio de Farmacia Número 51 Julio de 2016

Estudio randomizado de fase II de trabectedina y doxorrubicina comparado con doxorrubicina sola como primera línea de tratamiento del sarcoma de tejido blando avanzado o metastásico.

Doxorrubicina y trabectedina son fármacos eficaces en el tratamiento del sarcoma de tejido blando (STS). Por ello se desarrolló la hipótesis de que la combinación de ambas pudiera ser beneficiosa y segura en investigación básica preclínica y en ensayo clínico de fase I, respectivamente. El objetivo de este estudio fue comparar los resultados clínicos de trabectedina-doxorrubicina frente a doxorrubicina como primera línea de tratamiento del sarcoma de tejido blando avanzado.En este ensayo clínico abierto randomizado de fase II el objetivo principal del estudio fue la superviviencia libre de progresión (SLP). Se administró durante seis ciclos de tratamiento Trabectedina 1.1 mg/m2 y doxorubicina 60 mg/m2 en el brazo experimental y doxorrubicina 75 mg/m2 en el brazo control.No hubo diferencias significativas en el análisis por intención de tratar entre los dos brazos en la supervivencia

global (SG) y en la supervivencia libre de progresión (SLP). En los 115 pacientes asignados aleatoriamente la mediana de SLP fue de 5,5 meses en el brazo control y 5,7 meses en el brazo experimental (Hazard ratio (HR): 1.16; 95% CI, 0.79 a 1.71; P=0.45). La mediana de SG fue 13,7 meses en el brazo control frente a 13,3 meses en el brazo experimental (HR: 1.21, 95% CI, 0.77 a 1.92; P = 0.41). El ensayo se detuvo por futilidad después del análisis provisional interno, con 70 eventos de progresión. La proporción de pacientes con reacciones adversas de tipo 3 y 4; trombocitopenia, astenia y toxicidad hepática fue significativamente mayor en el grupo experimental. En conclusión, Trabectedina y doxorrubicina en combinación no mostró superioridad frente a doxorrubicina sola como primera línea de tratamiento en el sarcoma de tejido blando avanzado.

Artritis inflamatoria y Síndrome de Sjögren provocado por el tratamiento con Nivolumab e Ipilimumab

Los fármacos inhibidores de CTLA-4 y los inhibidores de PD-1 han demostrado mejorar la supervivencia en distintas neoplasias en estadíos avanzados, pero también producen efectos adversos mediados por inmunidad (IRAEs). Todavía no se han descrito adecuadamente los efectos adversos inmunes con síntomas clínicos similares a las enfermedades reumáticas. En este artículo se presentan casos de pacientes con artritis inflamatoria y síndrome de Sjögren secundario a los Inhibidores de control inmune (ICIs).Se incluyeron pacientes tratados en las clínicas Johns Hopkins de Reumatología entre los años 2012 y 2016 que presentaron nuevos síntomas reumatológicos en el contexto del tratamiento para tumores sólidos con Ipilimumab (anti-CTLA-4) y/o Nivolumab (anti-PD1). Se hallaron 13 pacientes que recibieron inhibidores

de control inmune y desarrollaron efectos adversos reumatológicos. La edad media fue 58,7 años. Los tipos de cáncer incluían melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico y carcinoma de células renales. Los regímenes de tratamiento incluían Nivolumab o Ipilimumab en monoterapia (n=5) o ambos en combinación (n=8).Nueve de los trece pacientes desarrollaron unas artritis inflamatoria; cuatro con sinovitis confirmada por imagen (tres en ultrasonido y uno en resonancia) y cuatro con inflamación del líquido sinovial. Cuatro pacientes desarrollaron síndrome de Sjögren con una severa hipofunción salivar. Otros efectos adversos mediados por inmunidad incluían neumonitis, colitis, nefritis intersticial y tiroiditis. Los anticuerpos antinucleares dieron positivo en cinco de

Extraído de L. C Cappelli, Anna Kristina Gutierrez, Alan N Baer. Ann Rheum Dis annrheumdis-2016-209595. Published Online First: 15 June 2016

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los trece pacientes. Todos los pacientes fueron tratados con corticoides y la respuesta fue variable. Dos pacientes fueron tratados con metotrexato y con anti-TNF para la artritis inflamatoria. Dado que los inhibidores de control inmune se están usando cada vez más para tratar una amplia variedad de neoplasias malignas, es probable que surjan nuevos casos de reacciones adversas mediadas por inmunidad. Se necesita más investigación y estudios para entender los mecanismos, determinar los factores de riesgo y desarrollar algoritmos de manejo para los efectos adversos reumáticos.

Fig.1. Mecanismo de acción de Nivolumab E Ipilimumab.

Aumento del riesgo de carcinoma de células escamosas después del tratamiento con vismodegib para carcinoma de células basales.

Los inhibidores de la proteína transmembrana Smoothened (SMO) son un nuevo tipo de terapia oral dirigida al carcinoma basocelular metastásico o localmente avanzado en no candidatos a cirugía o radioterapia. Mediante la unión a la proteína SMO se bloquea la señal de transducción Hedgehog. Algunos de sus efectos a largo plazo, como el aumento del riesgo de neoplasia maligna secundaria al tratamiento, se deben investigar en profundidad. El objetivo de este artículo es evaluar el riesgo de desarrollar un carcinoma maligno no de células basales (no-CCB) tras la exposición a Vismodegib para el tratamiento de carcinoma de células basales (CCB).Para ello se diseñó un estudio de caso-control en el Stanford Medical Centre, un hospital docente universitario. Los participantes fueron pacientes de alto riesgo con CCB diagnosticado desde el 1 de Enero de 1998 hasta el 31 de Diciembre de 2014. Los expuestos (casos) eran pacientes que habían sido tratados anteriormente con vismodegib y el grupo de los no expuestos (controles) comprendía a los pacientes que no habían recibido ningún fármaco de este grupo. Dado que Vismodegib fue el primer fármaco aprobado de los inhibidores de SMO, solo se incluyeron pacientes tratados con vismodegib.Se calculó el hazard ratio (HR) ajustado por covarianza de desarrollo de una neoplasia maligna de tipo no CCB después de la terapia con Vismodegib.La población de estudio constaba de 180 participantes. Su edad media cuando se diagnosticó el CCB fue 56 años y un 68,8% de los participantes eran varones. Se realizó el estudio comparativo de 55 casos con 125 controles considerando factores como la edad, el sexo,

la exposición a radioterapia previa o a tratamiento con cisplatino, el índice Charlson Comorbidity (CCI) (sistema de evaluación de la esperanza de vida a los diez años, en dependencia de la edad y de las comorbilidades del sujeto), el tiempo de seguimiento, inmunosupresión y el Síndrome del carcinoma basocelular congénito.Los pacientes expuestos a vismodegib tuvieron un hazard ratio (HR) de 6.37 (95% CI, 3.39-11.96; P < 0,001), lo cual indicaba un riesgo aumentado para el desarrollo de una neoplasia maligna de clase no-carcinoma células basales (no-CCB). La mayoría de estos, eran carcinomas de células escamosas (CCE) con un hazard ratio (HR) de 8.12 (95% CI, 3.89-16.97; P < 0,001), teniendo en cuenta la edad y la presencia de Síndrome del Carcinoma basocelular congénito. No se produjo un aumento significativo en el desarrollo de otros tipos de cánceres. En conclusión el aumento del riesgo de carcinoma de células escamosas después del tratamiento con vismodegib subraya la necesidad de una vigilancia continuada de la piel después del inicio de este tratamiento.

Extraído de Shalini V. Mohan, Julia Chang, Shufeng Li et al. JAMA Dermatol. 2016; 152(5):527-532.

Fig. 2. Estructura química de Vismodegib

Extraído de http://thasso.com/nivolumab-opdivo-demonstrates-survival-benefit-in-squamous-and-non-squamous-non-small-cell-lung-cancer-nsclc/

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Casos Clínicos

El análisis conjunto de los niveles de expresión de los ligandos Epiregulina y Anfiregulina, como biomarcador predictivo de la eficacia de tratamiento con Panitumumab, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado KRAS nativo.

La detección de KRAS nativo (wild type-wt) es necesaria, pero parece no ser suficiente para valorar la respuesta de agentes anti-EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico) en cáncer colorrectal avanzado. La expre-sión de RNA de los ligandos de EGFR Epirregulina (EREG) y Anfiregulina (AREG) puede relacionarse con la eficacia de la terapia dirigida a EGFR en cáncer colorrectal, por lo que podría representar un marcador predictivo adicional tan necesario para el tratamiento con estos fármacos. El objetivo de este estudio fue evaluar un nuevo ligando en un ensayo clínico aleatorizado de panitumumab e irino-tecan en el cáncer colorrectal (PICCOLO) con la hipótesis previa de que la expresión tumoral alta de AREG o EREG predeciría el beneficio de terapia con panitumumab en pacientes con RAS-wt; y que la expresión baja de estos ligandos indicaría una falta de eficacia. Se planificó un estudio retrospectivo de los biomarcado-res en el estudio PICCOLO. Este estudio PICCOLO evalua-ba la adición de panitumumab a la terapia con irinotecán en pacientes con cáncer colorrectal KRAS wt que habían experimentado fracaso al tratamiento previo con fluoro-pirimidinas. El análisis se llevó a cabo entre 2012 y 2014. Un modelo dicotómico predefinido clasificó los tumores como de alta expresión o de baja expresión. La expresión del ligando se evaluó como un biomarcador pronóstico y predictivo. La expresión de AREG/EREG y mutaciones RAS y BRAF se evaluaron en tejido tumoral de archivo. El

objetivo principal de este estudio fue medir la supervi-vencia libre de progresión (SLP). Los secundarios fueron la tasa de respuesta y la supervivencia global (SG). De los 696 pacientes del ensayo PICCOLO en el que se evaluaba la eficacia de irinotecán frente a irinotecán con panitimumab, había disponible tejido tumoral de 331. De ellos se consiguió medir el ligando en 323. Una alta expresión de ligando resulto no ser un factor pronóstico para la supervivencia global (SG): Hazard ratio ([HR]: 0.79 [95% CI, 0.58-1.09]; P = 0.15). Sin embargo, sí que se ha-llaron diferencias significativas en SLP para los pacientes con RAS wt y una expresión alta de ligando: la mediana de la SLP fue 8.3 [4.0-11.0] meses (irinotecán con pani-tumumab) vs 4.4 [2.8-6.7] meses (irinotecán solo); (HR: 0.38 [95% CI, 0.24-0.61]; P <0.001). En los pacientes RAS wt con una baja expresión de ligando la mediana SLP no fue significativa; (HR: 0.93 [95% CI, 0.64-1.37]; P = 0.73;).La elevada expresión de estos ligandos puede ser un biomarcador predictivo de la SLP de la terapia con pa-nitumumab en pacientes RAS wt, por el contrario en pacientes con una baja expresión de ligando parece no serlo. La actual estrategia para incluir pacientes en el tra-tamiento con anti-EGFR en todos los pacientes con RAS wt y cáncer colorrectal avanzado puede ser cuestionada. La expresión de EREG/AREG es un biomarcador útil en la terapia con anti-EGFR y sería adecuada su optimización para uso clínico.

Extraído de J. F. Seligmann PhD, F. Elliott MSc, S. D. Richman, PhD et al. JAMA Oncol. 2016; 2(5):633-642.

Elevación del tiempo de protrombina (TP) y del INR asociado al tratamiento concomitante de regorafenib y warfarina en un paciente con cáncer colorrectal avanzado

Regorafenib y sus metabolitos pueden inhibir la actividad de algunas isoformas de la enzima CYP o UDP-glucuronosiltransferasa, incluyendo CYP2C9. Por ello los fármacos que son sustratos de CYP2C9 pueden mostrar un aumento de niveles circulantes y aumentar la eficacia del fármaco cuando se administra de manera concomitante con regorafenib. Sin embargo, no hay notificaciones que indiquen que los efectos anticoagulantes de warfarina aumenten por la coadministración de regorafenib.Se notifica el caso de un hombre de 76 años con

metástasis hepáticas por un cáncer de colon. Fue tratado con regorafenib a una dosis de 120 mg diarios desde el día 1 al 21 cada 4 semanas como tercera línea de tratamiento. Debido a un infarto agudo de miocardio el paciente seguía tratamiento con warfarina 2 mg/día. Tres semanas después del inicio del tratamiento los valores de TP/INR aumentaron significativamente, aunque no se produjo ninguna hemorragia. Se interrumpió el tratamiento con regorafenib y warfarina y el TP y el INR descendieron rápidamente. Se reinició el tratamiento

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con warfarina a la dosis de 0,5 mg/día y se aumentó a 1,5 mg/día. Los valores de TP e INR mostraron una tendencia a aumentar cuando se administraba concomitantemente con regorafenib. La dosis de regorafenib se redujo a 80 mg diarios los días 1 al 14 cada 3 semanas.

El curso clínico de este paciente sugiere que los niveles de TP e INR pueden aumentar durante el tratamiento concomitante con regorafenib. Por lo tanto, el TP y el INR deben ser monitorizados periódicamente durante el uso conjunto de los dos fármacos.

Miastenia Gravis y rabdomiólisis inducidas por nivolumab en una paciente con melanoma.Extraído de Shirai T, Sano T, Kamijo F et al. Jpn J Clin Oncol. 2016 Jan; 46(1):86-8.

Información Farmacoterapéutica

En este artículo se informa del caso de una mujer de 81 años con melanoma metastásico que tras el tratamiento en monoterapia con nivolumab desarrolló miastenia gravis y rabdomiolisis. El primer síntoma de la miastenia fue la disnea. Mediante ultrasonido se detectó hipocinesis del diafragma bilateral lo que sugiere miastenia gravis. Sin embargo, no había hallazgos anormales en las imágenes de pulmón en el TAC. El título de anticuerpos del receptor de acetilcolina era bajo en la muestra de

plasma antes de la administración de nivolumab por lo que se considera que la miastenia gravis fue claramente un efecto adverso relacionado con el nivolumab. A pesar de los notables efectos clínicos beneficiosos de los inhibidores de PD-1/PD-L1 para los pacientes con melanoma avanzado, es importante reconocer los efectos adversos mediados por inmunidad que producen.

Idelalisib (Zydelig®): Conclusiones de la reevaluación europea de su balance beneficio-riesgo (Recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo-PRAC). Extraído de http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2016/docs/NI-MUH_FV_14-idelalisib.pdf

Actualmente Zydelig (idelalisib) está autorizado para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma folicular (LF). Debido a la mayor incidencia de mortalidad y acontecimientos adversos graves relacionados con infecciones observados en tres ensayos clínicos, el PRAC inició la reevaluación del balance beneficio-riesgo y ha emitido consejos provisionales acerca de Idelalisib para asegurarse de que se sigue utilizando con la mayor seguridad posible.Teniendo en cuenta las conclusiones del PRAC, la Agencia Española del Medicamento recomienda a los profesionales sanitarios:

Utilizar idelalisib exclusivamente en las indicaciones autorizadas, contempladas en la ficha técnica de Zydelig, aplicando las medidas de prevención de riesgos indicadas a continuación.

No iniciar tratamiento con idelalisib en presencia de infecciones fúngicas, bacterianas o virales sistémicas.

Como medida de prevención del riesgo de infección por Pneumocistys jirovecii y Citomegalovirus (CMV) se recomienda instaurar profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii en todos los pacientes que reciban tratamiento con Idelalisib. La profilaxis debe mantenerse, de 2 a 6 meses después de finalizar

el tratamiento teniendo en cuenta los factores de riesgo de cada paciente. Realizar regularmente una valoración clínica y analítica de infección por CMV en pacientes con serología positiva al inicio del tratamiento o antecedentes de infección por CMV. Los pacientes con viremia deben ser estrechamente monitorizados, debiéndose valorar la suspensión del tratamiento en el caso de que aparezca sintomatología clínica y mientras no se resuelva la infección. Si se reinicia el tratamiento después de la suspensión del mismo se debe considerar la administración de profilaxis frente a CMV.

Realizar recuentos leucocitarios cada dos semanas durante los seis primeros meses de tratamiento, y al menos semanalmente si las cifras de neutrófilos son inferiores a 1000/mm3. Suspender el tratamiento si las cifras son inferiores a 500/mm3.

Vigilar la aparición de signos y síntomas sugestivos de alteraciones respiratorias, instruyendo al paciente para que alerte a su médico en caso de que estos aparezcan.