bioquimica enfermedades metabolicas
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Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
Cátedra de Bioquímica
BIOQUIMICA GENETICA DE LOS
TRASTORNOS METABOLICOS
Agolti, Gustavo
Profesor Adjunto.. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Codutti, Alexis
Jefe de Trabajos Prácticos Adscripto.. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Carabia, Carlos
Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Barrios, Raul
Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Poupard,Mateo
Ayudante Alumno . Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
Brandan, Nora
Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.
2007
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Indice
1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR DEPÓSITO DE LOS MISMOS
Pág. 3
1.1- Introducción .................................................................................................3
1.2- Hiperfenilalaninemias…………………………………………………………………..3
1.3- Homocistinurias…………………………………………………………………………4
1.4-Alcaptonuria………………………………………………………………………………6
1.5- Cistinosis………………………………………………………………………………….7
2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPÓSITO DE GLUCOGENO
Pág. 8
2.1- Introducción……………………………………………………………………………....8
2.2 –Clasificacion……………………………………………………………………………...9
2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico……………………………………….11
3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Pág. 12
3.1 Introduccion……………………………………………………………………………….12
3.2 -Hipercolesterolemias primarias…………………………………………………… ….12
3.3 -Hipertrigiceridemias primarias………………………………………………………....14
3.4-Hiperlipemias mixtas primarias...............................................................................15
3.5-Otras hiperlipoproteinemias normolipemicas.........................................................16
3.6-Hipolipoproteinemias primarias…………………………………………………………17
4- Bibliografía
Pág. 20
3
1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR
DEPÓSITO DE LOS MISMOS
1.1- Introducción
Actualmente se conocen más de 70 enfermedades de este tipo. Se trata de
enfermedades raras, cuya incidencia es de un caso cada 10000 para la cistinuria,
homocistinuria o alcaptonuria. No obstante estos trastornos ocurren probablemente en
uno cada 500 a 1000 recién nacidos vivos. La heterogeneidad bioquímica y genética es
frecuente entre las aminoacidopatías lo que refleja la presencia de de diversos defectos
moleculares. En la actualidad se utilizan pruebas masivas neonatales para descartar
este tipo de enfermedades ya que las manifestaciones clínicas de las mismas pueden
prevenirse si se efectúa precozmente el diagnostico y tratamiento.
1.2- Hiperfenilalaninemias
Definición. Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteración
de la conversión de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e
importante y se caracteriza por un aumento de la concentración de fenilalanina en
sangre así como también de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un
retraso mental.
Etiología. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminución de la
actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son
sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la
dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la
enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema catalítico. En la
fenilcetonuria clásica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra
casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima
dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosíntesis de
dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosómica
recesiva y afectan a uno de cada 10000 nacidos.
Manifestaciones clínicas. En el momento del nacimiento no se observa
ninguna anomalía. Los niños con fenilcetonuria clásica no se desarrollan
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adecuadamente y presentan alteración progresiva de la función cerebral, la mayoría
requiere el ingreso hospitalario crónico como consecuencia de la hiperactividad y de
las convulsiones, completan el cuadro clínico el olor a “ratón” de la piel, la tendencia a
la hipopigmentación y el eccema.
Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas
de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones
elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 días después del
nacimiento al iniciar la alimentación proteica. Los falsos positivos en los recién nacidos
prematuros podrían reflejar la maduración retrasada de las enzimas que catabolizan a
la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria
clásica.
Fig 1. 1 Metabolismo de fenilalanina a Tirosina
1.3- Homocistinurias
Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioquímica y clínicamente
diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentración del aminoácido
sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma más frecuente se debe a una
disminución de la actividad de la cistationina β-sintetasa, que convierte la metionina en
cisteína. Las demás formas son consecuencias de un trastorno de la conversión de
homocisteína en metionina, reacción catalizada por la homocisteína:
metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y
metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.)
1.3.1 - Déficit de cistationina-β-sintetasa. El déficit de esta enzima aumenta
la concentración de metionina y homocistina en los líquidos corporales y disminuye la
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de cisteína y cistina. La manifestación clínica fundamental es la luxación del cristalino, el
retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes.
Etiología y patogenia. El átomo de azufre del aminoácido esencial de
metionina es transferido en última instancia a la cisteína por vía de transulfuración. Una
de estas etapas consiste en la condensación de la homocisteína con la serina para
formar la cistationina. Esta reacción es catalizada por la enzima dependiente del fosfato
de piridoxal, cistationina-β-sintetasa. El locus genético de esta enzima homodimérica se
ha localizado en la región q21 del cromosoma 21. La homocisteína y la metionina se
acumulan en las células de los líquidos corporales; la síntesis de cisteína se altera,
disminuyendo la concentración de este aminoácido y de su forma disulfuro, la cistina.
Los portadores heterocigóticos de este trastorno autosómico recesivo no muestran
anomalías clínicas reproducibles en los líquidos corporales, sino una disminución de la
actividad de la sintetasa. La homocisteína interfiere en el cruzamiento normal del
colágeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, óseas y
vasculares. La alteración del colágeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la
matriz ósea, explica la luxación del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la
adherencia plaquetaria se debe a la acumulación de homocisteína, que contribuye a la
enfermedad trombótica oclusiva.
Manifestaciones clínicas. Más del 80% de los homocigotos con deficiencia
completa de sintetasa presentan luxación del cristalino. El retraso mental ocurre
aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaña de trastornos de
conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clínica. Las
complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesión del
endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La
oclusión de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto
tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida.
Tratamiento. La piridoxina (25 a 500 mg/día) produce un descenso de los
niveles plasmáticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las
concentraciones de cistina en los líquidos corporales de aproximadamente la mitad de
los pacientes
1.3.2 - Deficiencia de la síntesis de la coenzima de la cobalamina
(vitamina B12). Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de
la conversión de homocisteína en metionina. El defecto fundamental en estas entidades
reside en la síntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12),
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que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocisteína metiltrasnferasa. El ácido
metilmalónico se acumula en los líquidos corporales pro la alteración de la síntesis de
una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerización de
la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA.
Manifestaciones clínicas. Aunque las manifestaciones clínicas varían,
consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad , anemia megaloblástica y
pancitopenia.
Diagnostico y tratamiento. La homocistinuria, la homocistinemia y la
hipometioninemia son los marcadores clínicos fundamentales. El tratamiento de los
niños afectados con suplementos de cobalamina (1-2 mg/día) hace que la eliminación
de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales.
1. 4 - Alcaptonuria
Definición y etiología. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por
deficiencia de la enzima oxidasa del ácido homogentisico lo que genera acumulación
de ácido homogentisico en células y líquidos corporales con aumento mínimo en
sangre debido a que esta sustancia se elimina rápidamente por el riñón, no obstante el
ácido homogenistico y los polímeros oxidados se unen al colágeno lo que genera un
depósito progresivo grisáceo o azulado negruzco. Se desconoce el mecanismo por el
cual se producen cambios degenerativos en el cartílago. Se hereda en forma
autosómica recesiva simple.
Fig. 1.2 :Metabolismo de tirosina y ácido homogentísico. Bloqueos metabólicos
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Manifestaciones clínicas. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio
de coloración de las escleróticas y de los pabellones auriculares que generalmente
constituyen las primeras manifestaciones después del segundo o tercer decenio de la
vida. La artritis ocronotica es otra manifestación que se anuncia por dolor, rigidez y
cierta limitación de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis
aguda.
Fig 1.3: manifestaciones clínicas de alcaptonuria
Tratamiento. No se conoce ningún tratamiento, las manifestaciones
articulares se reducen limitando la acumulación de ácido homogentisico por restricción
dietética de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomático es similar a la artrosis.
1.5 - Cistinosis
Definición y etiología. Es una enfermedad que se caracteriza por la
acumulación de cistina libre intralisosómica y aparición de de cristales en cornea,
conjuntiva, medula ósea, ganglios linfáticos, leucocitos y vísceras. Se conocen tres
variantes una forma infantil que afecta los riñones causando síndrome de Fanconi e
insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la
enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta
(benigna) que se caracteriza por depósitos de cistina en cornea pero no en el riñón. El
defecto básico se debe a una anomalía en el transporte de cistina fuera del lisosoma y
no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se
heredan de modo autosómico recesivo.
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Manifestaciones clínicas. la forma infantil suele aparecer entre los cuatro y
seis mese de vida. El retraso del crecimiento, los vómitos, la fiebre, el raquitismo, la
poliuria, la deshidratación y la acidosis metabólicas son muy intensas. La disfunción
tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones
intercurrentes causa la muerte antes de los diez años.
Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalías oculares:
fotofobia, quemazón o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son
intermedios entre ambos extremos.
Tratamiento. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento
sintomático de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal
crónica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con
restricción de cistina no impiden la progresión de la enfermedad debido a la gran
cantidad que se produce de manera endógena por recambio proteico celular, la
administración de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresión de la enfermedad renal,
mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas
adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el transplante renal (en los
niños que toleran la intervención y no sufren complicaciones inmunológicas) ya que el
riñón transplantado no sufre las anomalías funcionales típicas de la cistinosis.
2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPÓSITO DE GLUCOGENO
2.1- Introducción
Las enfermedades por depósito de glucógeno se caracterizan por una
concentración tisular anormal (> 70 mg / g de hígado o > 15mg/g de músculo), con
estructura anormal de la molécula de glucógeno o ambas.
.Debido a que el hígado y el músculo presentan cantidades abundantes de
glucógeno son los tejidos que se afectan con mayor frecuencia.
Desde el punto de vista histórico las enfermedades por deposito de
glucógeno se clasificaron de forma numérica en el mismo orden en que su
identificación de los efectos enzimáticos llega hasta el numero VII .
Estos trastornos también se pueden clasificar según el órgano afectado y
según la manifestación clínica.
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2.2–Clasificacion
Existen dos grandes categorías de enfermedades por depósito de
glucógeno: las glucogenosis de fisiopatología hepático-hipoglucémica(deposito de
glucogeno en el higado ) y las glucogenosis de fisiopatología energético-muscular
(deposito de glucogeno en músculo esqueletico y/o cardíaco.
A su vez, las glucogenosis de fisiopatología hepático-hipoglucémica se
pueden clasificar en dos grupos que presentan un cierto solapamiento:
El primer grupo de glucogenosis hepatico hipoglucémicas se caracteriza por
hepatomegalia y por hipoglucemia en ayunas, debido a la escasa capacidad del
hígado para metabolizar glucógeno y producir la liberación de la glucosa.
Las enfermedades de este grupo son el déficit de glucosa-6-fosfatasa (tipo I)
y el déficit de la encima desramificante (Tipo III), el déficit de la fosforilasa hepática
(tipo II) y el déficit de la fosforilasacinasa (tipo VI a).
El segundo grupo de glucogenosis hepatico hipoglucémicas se caracteriza por la
cirrosis hepática y hepatomegalia , se acompaña de la acumulación de formas
anómalas de glucógeno que pueden ser la causa de la lesión hepatocelular. En este
grupo se incluyen el déficit de la enzima ramificadora (tipo IV) y el déficit de la enzima
desramificadora (Tipo III).
.
Con respecto a las Glucogenosis de fisiopatología energético-muscular
(deposito de glucogeno en músculo esqueletico y/o cardíaco) . estan constituidas por
el déficit de fosforicaza muscular (tipo V), el déficit de fosfofructoquinasa (tipoVII), el
déficit de de la fosfoglicerato mutasa y el déficit de la subunidad M de LDH. El cuadro
clínico se caracteriza por dolor muscular, mioglobinuria y elevación de las enzimas
musculares tras el ejercicio intenso. Debido que este tipo de enfermedades se
caracterizan por la interrupción de de la vía de degradación de glucógeno hacia
lactato, la incapacidad de elevar lactato sanguíneo en respuesta al ejercicio constituye
una prueba diagnostica de utilidad en este tipo de enfermedades. El déficit de enzima
desramificadora presenta un síndrome de superposición entre ambos clasificaciones.
Por último conviene exponer por separado la enfermedad por déficit de la α-
glucosidasa lisosomica sin repercusión de sobre el metabolismo de hidratos de
carbono ni sobre la homeostasis de la glucemia.
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CUADRO 1.1: ENFERMEDADES POR DEPÓSITO DE GLUCÓGENO
Tipo
Defecto
enzimàtico básico
Manifestaciones
clínicas
Laboratorio Diagnostico Tratamiento Comentarios
ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGÍA HEPATICO-HIPOGLUCEMICA
Ia
Von Gierke
Déficit de glucosa-
6-fosfatasa
Hipoglucemia,
hepatomegalia, diátesis
hemorrágica, talla corta,
Retraso de la
adolescencia, adenomas
hepáticos, hipertrofia
renal
Aumento de
lactato, colesterol,
triglicéridos y ac.
úricos
Estudio
enzimático en
hígado o en
intestino,
aumento de
glucógeno
hepático de
estructura
normal
Alimentación
con harina de trigo
o alimentación
nocturna; 60%-
70% de hidratos de
carbonos
restricción de
sacarosa y lactosa y
alopurinol a
demanda
Frecuente,
grave, autosómica,
recesiva
Ib Déficit de Glc-6-P
translocasa microsómica
Ídem que Ia mas
neutropenia e
infecciones recidivantes
Igual que Ia Estudio
enzimático de
hígado con o sin
detergente.
Igual que Ia Rara, grave,
autonómica
recesiva
III Cori Déficit de enzima
Desramificadora
Hipoglucemia,
hepatomegalia, talla
corta y retraso de la
adolescencia, miopatía
leve con deterioro en
algunos adultos
Lactato y
ácido úrico
normales; aumento
de colesterol,
triglicéridos y
SGOT
Estudio
enzimático del
hígado,
músculo o
alteración
variable en los
leucocitos,
aumento de
glucógeno
hepático y
muscular de
estructura
anómala
Alimentació
n frecuente,
harinado trigo,
alimentación
nocturna por
sonda para
algunos, 50% de
hidratos de
carbono, 15%-
20% de proteínas
Frecuente,
gravedad
intermedia, cierta
fibrosis hepática,
autosómica
recesiva
IV
amilopectinosis,
enfermedad de
Andersen
Ausencia de
enzima ramificante
Acumulación de un
polisacárido con pocos
puntos de ramificación;
fallecimiento debido a
insuficiencia hepática o
cardiaca en el primer
año
VI Hers Déficit de
fosforilasa hepática
Hepatomegalia,
hipoglucemia variable
Cambios
mínimos,
¿hiperlipidemia?
Estudio
enzimático del
hígado, aumento
del glucógeno
hepático de
estructura
normal
Tratamiento
dietético como el
tipo III,
generalmente no
requiere
tratamiento
¿Autosómica
recesiva?
ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA MUSCULOENERGETICA
V Mc Ardle Déficit de
fosforilasa muscular
Dolor, espasmos y
mioglobinurias tras el
Aumento de
CPK con los
Estudio de
las enzimas
Evitar
ejercicio, ingerir
Algunas
claramente
11
ejercicio extenuante episodios,
producción
deficitaria de lactato
durante la prueba de
ejercicio isquemico
musculares,
aumento del
glucógeno
muscular de
estructura
normal
glucosa o fructosa
antes del ejercicio
autosómicas
recesivas,
predominio del
varón.
VII Déficit de
fosfofructoquinasa
Igual que tipo V,
anemia hemolítica leve
Igual que tipo
V
Estudio de
las enzimas
musculares,
aumento del
glucógeno
muscular de
estructura
normal
Igual que el
tipo V
Rara
ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA ESPECIAL
II Pompe Déficit de α-
glucosidasa lisosómica
Infantil: hipotonía,
debilidad muscular,
cardiomegalia e
insuficiencia cardiaca,
aumento del tamaño de
la lengua, evolución letal
precoz;
Juvenil: debilidad
progresiva de los
músculos esqueléticos;
Adulto: debilidad
progresiva de los
músculos esqueléticos,
insuficiencia pulmonar
Aumento de
CPK, sin
hipoglucemia
Estudio
enzimático en
músculo o
fibroblastos;
estudio
enzimático en
leucocitos
posible, aunque
con errores
graves
Sin
tratamiento eficaz
Frecuente,
autonómica
recesiva,
diagnostico
prenatal posible y
muy utilizado en la
forma infantil
2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico
2.3.1- Defecto de piruvato deshidrogenasa (acidosis láctica)
Etiologia :Causada por deficiencia de componentes catalíticos o subunidades
reguladoras del complejo multienzimático de la piruvato deshidrogenasa. Aumentan
las concentraciones séricas de lactato, piruvato y alanina
Signos y síntomas: . Concentraciones > a 5 mM de estos compuestos
disminuyen el Ph llevando al paciente a padecer de acidosis láctica.defectos
neurológicos que pueden llevar a la muerte.En shock se produce una forma de acidos
láctica por disminución del aporte de oxigeno (hipoxia) a los tejidos, debido a que la
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falta de oxigeno inhibe a la piruvato deshidrogenasa, asi también como lo hacen el
arseniato y el mercurio.
2.3.2-Intolerancia a la fructosa:
Etiologia: Causada por deficiencia hereditaria de la aldolasa hepática.El
consumo de glucosa por estos pacientes da lugar a la acumulación de fructosa-1P y la
desaparición de Pi y ATP del hígado.
Signos y síntomas: Produce daño hepático (tumefacción y lisis de
hepatocitos). y alteración variable de su funcionamiento.
3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
3.1- Clasificación de los trastornos del metabolismo de las lipoproteínas
Las alteraciones cuantitativas son las mejor conocidas y de las que se
dispone de mayor numero de evidencias que las asocian a la predisposición a padecer
ciertas enfermedades , especialmente vasculares, aunque se dispone cada vez mas
de datos que se asocian a niveles normales y predisposición a enfermedad vascular.
El siguiente paso en la clasificación es su diferenciación etiopatiogenica, por
lo que se las puede clasificar en primarias, cuando hay un trastorno propio del
metabolismo lipoproteico a nivel enzimático o de sus receptores fundamentalmente, y
secundarias, en las que el aumento de las concentraciones lipídicas no son debido a
alteraciones de dicho metabolismo, sino a un aumento de la ingesta de lipidos o de
sustancias que favorecen su síntesis.
. Sin embargo debe tenerse en cuenta, dada la frecuencia de las alteraciones
lipoproteínas, su coexistencia.
3.2 Hipercolesterolemias primarias
3.2.1-Hipercolesterolemia familiar
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Concepto. Es una enfermedad hereditaria autosomica dominante, por
mutación del gen el receptor de las LDL lo que provoca su alteración funcional y la
acumulación de LDL en el plasma.
Etiología. El receptor LDL es una proteína ubicada e n la mayoría de las
células del organismo, tiene 836 aminoácidos, que se subdividen en cinco zonas o
dominios estructuralmente distintos. Se han descrito más de 400 mutaciones del gen
que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se manifiestan por cuadros
clínicos prácticamente idénticos. Se deben distinguir las formas heterocigotos de los
homocigotos. La prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500
individuos y de las formas homocigotos es de 1/1 000 000 de recién nacidos.
Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de
los receptores de los individuos normales, mientras que en los homocigotos su
actividad prácticamente no se detecta. En los pacientes afectados el catabolismo de
las LDL se reduce a la mitad en los heterocigotos y es inferior de 5% en los
homocigotos. La carencia de receptores también afecta la captación de IDL por los
hepatocitos, por lo que mayor numero de dichas partículas se convierten en LDL, se
ha postulado también un incremento de la síntesis de LDL. El resultado de dichos
trastornos se traducen en un aumento de las concentraciones plasmáticas de
colesterol y apo-B100 que se deposita en los diferentes tejidos de los cuales el mas
trascendente es el vascular, que propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas.
En condiciones normales el 80% de las LDL se cataboliza por la vía
dependiente de los receptores LDL, mientras que el 20% restante lo hace por vías
independientes de aquel, representadas por los receptores barrenderos del sistema
mononuclear fagocitico (SMF). En pacientes con hipercolesterolemia familiar se
incrementa el porcentaje de lDL catabolizada por vía independiente del receptor , este
hecho tiene importancia decisiva en el deposito de colesterol en tejidos periféricos,
mediados por la captación masiva por los macrófagos localizados en ellos, sobre toso
piel, vainas tendinosas y endotelio vascular.
Cuadro clínico. El dato mas característico es la detección de valores
elevados de colesterol en plasma Los pacientes con hipercolesterolemia familiar
heterocigoto presentan accidentes vascular coronario ya que estos pacientes tienen
mayor riesgo de cardiopatía isquemica, las lesiones cutáneas pueden presentarse por
el deposito de colesterol en piel y tendones. Los xantomas tendinosos suelen
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localizarse en los tendones de los músculos extensores de la mano, tendón de
Aquiles etc.
3.2.2- Apolipoproteína B-100 defectuosa familiar
Es un defecto estructural de la apo-B100 por sustitución de una adenina por
una guanina en el exón 26 del gen que codifica la síntesis de apo-B100. Clínicamente
el cuadro es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterocigoto, por lo que
solo el análisis genético permite establecer el diagnostico.
3.2.3- Hipercolesterolemia poligenica
Concepto. Representa el 80% de las hipercolesterolemias primarias,
caracterizadas por una especial predisposición a presentar hipercolesterolemia
aislada, en la que intervienen factores ambientales en interacción con diversos
factores genéticos (poligenica).
Patogenia. Se ha demostrado una mayor síntesis de LDL y una menor tasa
catabólica. Probablemente existen factores poligénicos que interaccionan con factores
ambientales, especialmente la dieta, facilitando la expresión de de la alteración
lipídica.
Cuadro clínico. Es asintomático y se detecta mediante las determinaciones
de las concentraciones de colesterol total y LDL-colesterol en plasma.
3.3.-Hipertrigiceridemias primarias
3.3.1- Deficiencia familiar de lipoprotein lipasa y deficiencia familiar de
apoproteína CII.
Concepto. La deficiencia familiar de la LPL y de su activador la apo CII, se
transmiten en forma autosómico recesivo lo que afecta la capacidad catalítica de la
enzima cuya consecuencia es el acumulo de quilomicrones en el plasma. Ambas son
afecciones raras, la prevalencia de la primera es de 1/1 000 000 y de la segunda se ha
descrito en una veintena de familias.
Etiopatogenia. Se conocen más de 80 mutaciones en el gen que regula la
síntesis de LPL en el cromosoma 8. La mayoría de las alteraciones se localiza en los
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exones 4, 5 y 6 que son los que codifican la secuencia de aminoácidos implicados en
la unión de la LPL con los lípidos y con la función catalítica. También se han descrito
casos en los que la ausencia de la actividad enzimática no es universal, sino que solo
se expresa en algunos tejidos en relación probablemente con alteraciones de la
regulación traduccional o postraduccional.
Por lo que respecta a la deficiencia de de apo-CII se ha descrito mas de una
decena de mutaciones en el cromosoma 19.
Cuadro clínico. El hecho mas llamativo es la presencia de quilomicrones en
el plasma en ayunas, el síndrome de quilomicronemia es característico de de la
deficiencia familiar de LPL y de apo-CII.
3.3.2- Hipertrigliceridemia familiar
Concepto. Es una afección frecuente, con una prevalencia del orden del 1%
en la población general adulta y del 5% entre supervivientes de un infarto de
miocardio. La enfermedad se define por el aumento de triglicéridos vehiculizados por
las VLDL y, en algunos casos, además por la presencia de quilomicrones en ayunas.
Se transmite por un mecanismo autosómico dominante.
Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enfermedad es un aumento
en la síntesis hepática de triglicéridos sin que se haya identificado el gen responsable.
El aumento de la síntesis de triglicéridos, con una tasa normal de producción de apo-
B100 hace que las partículas de VLDL vertidas en el plasma estén enriquecidas en
triglicéridos y sean de tamaño superior al normal.
Se ha constatado que hasta en un 10% de casos, la hipertrigliceridemia
familiar se presenta en individuos heterocigotos para las mutaciones del gen de la LPL
en este caso el mecanismo responsable de la hipertrigliceridemia no se debería a un
aumento de la síntesis de hepática de triglicéridos sino a una disminución de la
actividad lipolítica.
El hábito de fumar puede ser un factor facilitador para la aparición de la
hipertrigliceridemia familiar en los portadores de algunas variantes genéticas de la
apo C-III.
16
Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayoría de los casos y
se detecta después de la pubertad por el aumento de los triglicéridos plasmáticos.
3.4 Hiperlipemias mixtas primarias
3.4.1 Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III)
Concepto. Es una hiperlipemia poco frecuente, caracterizado por la
acumulación plasmática de partículas residuales de los quilomicrones y VLDL también
conocidas como lipoproteínas beta-VLDL, justificando el término de
disbetalipoproteinemias con el que se conoce el proceso.
Patogenia. La elevación de las partículas beta-VLDL, se debe a un fallo en
sus mecanismos de aclaración plasmático posteriores a la acción de la LPL, cuya
actividad es normal, causado por la mutación de apo-E esta apolipoproteína es
esencial para la unión de las lipoproteínas ricas en triglicéridos al receptor hepático
de quilomicrones (LRP) y al receptor LDL y para su aclaración de la circulación.
Cuadro clínico. Esta enfermedad produce un aumento de colesterol y
triglicéridos a valores que oscilan entre 300 y 1000 mg/dl. Al estar bloqueados su
aclaración hepática, los macrófagos captan las beta-VLDL, causando la acumulación
de de ésteres de colesterol y la aparición de células espumosas generando: 1)
xantomas planos estriados en las palmas de las manos de coloración anaranjada que
son patognomónicos de la enfermedad y 2) ateromatosis generalizada.
3.4.2- Hiperlipemia familiar combinada
Concepto. Los individuos afectados pueden presentar tres fenotipos
distintos: elevación de LDL (hipercolesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL
(hiprtrigliceridemia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoproteínas (hiperlipemia mixta o
combinada, fenotipo IIB). Las concentraciones de HDL-colesterol son inferiores a las
normales. La enfermedad se transmite de forma autosomica dominante, aunque su
base genética parece ser muy heterogénea y no se descarta herencia poligenica. La
prevalencia de la enfermedad es casi cinco veces a la de la hipercolesterolemia
familiar, llegando a afectar al 0,5-1% de la población general. Aproximadamente el 10-
20% de los pacientes con cardiopatía isquémica presenta hiperlipemia familiar
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combinada, lo que confiere a esta enfermedad gran importancia clínica, convirtiéndola
en la causa metabólica mas frecuente de aterosclerosis prematura.
Patogenia. La etiología se desconoce; la alteración fundamental consiste en
el aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL, a menudo asociado a la
aclaración defectuosa de los triglicéridos plasmáticos. Las concentraciones
plasmáticas de apo-B están elevadas, reflejando el aumento de partículas LDL, que
suelen ser pequeñas y densas. La hiperapobetalipoproteinemia es una anomalía muy
característica y se debe al aporte exagerado de ácidos grasos al hígado, que estimula
la síntesis de apo-B. La elevación de ácidos grasos se debe a la existencia de insulina
resistencia y un descenso de de su captación por el tejido adiposo. La hipersecreción
de VLDL causa hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismo de estas
particulas explican los distintos fenómenos. Si la hiperproducción se acompaña de un
aumento paralelo de la lipólisis, se elevan las LDL (fenotipo IIA); cuando la lipólisis no
compensa la hipersecreción de VLDL, hay hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV),
mientras que si la compensación es parcial, aumentaran ambas partículas (fenotipo
IIB).
Cuadro clínico. Es frecuente la aparición de cardiopatía isquémica a edades
tempranas.
3.5- Otras Hiperlipoproteinemias normolipemicas
3.5.1 Aumento de Lipoproteína (a)
La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma que
combina elementos estructurales de las lipoproteínas y del sistema de coagulación
sanguínea. La distribución de la Lp(a) en la población es continua, no existiendo otra
lipoproteína con mayor amplitud de distribución (de 0 a mas de 100 mg/dl). El aumento
se asocia a cardiopatía isquémica temprana, reestenosis posderivación coronaria,
enfermedad vascular cerebral y otras formas clínicas de arteriosclerosis, dando lugar
también a la aparición de xantomas subcutáneos.
3.6- Hipolipoproteinemias primarias
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3.6.1. Abetalipoproteinemias
La abetalipoproteinemia es una enfermedad autosómica rara causada por
mutaciones en el gen que codifica MTP (proteína microsómica transportadora de
triglicéridos), la cual transfiere lípidos a los quilomicrones nacientes y VLDL en el
intestino y el hígado respectivamente.
Los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos son muy bajos en este
trastorno y no se detectan quilomicrones, VLDL, LDL o apoB. Los padres de los
pacientes con abetalipoproteinemia (que son heterocigotos obligados) tienen niveles
plasmáticos normales de lípidos y apoB. La abetalipoproteinemia por lo general se
presenta en las primeras etapas de la infancia con diarrea y deficiencia para medrar y
clínicamente se caracteriza por absorción deficiente de grasas, degeneración
espinocerebelosa, retinopatía pigmentada y acantocitosis.
En contados casos, los pacientes con abetalipoproteinemia desarrollan una
cardiomiopatía con arritmias letales concomitantes.
La mayor parte de las manifestaciones clínicas de la abetalipoproteinemia
resultan de defectos en la absorción y el transporte de vitaminas liposolubles. La
vitamina E y los ésteres retinil normalmente son transportados desde los enterocitos
hasta el hígado por los quilomicrones y la vitamina E depende de las VLDL para su
transporte fuera del hígado y hacia la circulación. Los pacientes con
abetalipoproteinemia tienen una notable deficiencia de vitamina E y también
deficiencia leve a moderada de vitamina A y vitamina K.
El tratamiento de la abetalipoproteinemia consiste en una dieta baja en
grasas, rica en calorías y enriquecida con vitaminas que conlleva grandes dosis
suplementarias de vitamina E. Es indispensable comenzar el tratamiento a la brevedad
para evitar el desarrollo de secuelas neurológicas.
3.6.2 Hipoalfalipoproteinemia primaria
La causa hereditaria más común de HDL-C plasmática baja se denomina
hipoalfalipoproteinemia primaria o familiar.
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La hipoalfalipoproteinemia se define como un nivel plasmático de HDL-C por
debajo del décimo centil en pacientes con cifras de colesterol y triglicéridos
relativamente normales, sin causas secundarias evidentes de descenso de HDL-C y
sin signos clínicos de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier.
A este síndrome se le conoce a menudo como "HDL baja aislada". Un
antecedente familiar de HDL-C baja facilita el diagnóstico del trastorno hereditario, que
por lo general sigue un modelo autosómico dominante.
La etiología metabólica de esta enfermedad al parecer es el catabolismo
acelerado de las HDL y sus apolipoproteínas, principalmente. Se han descrito varias
familias con hipoalfalipoproteinemia primaria vinculada a una mayor frecuencia de
ASCVD prematura.
3.6.3 Deficiencia de LCAT
La deficiencia de LCAT es un trastorno raro causado por mutaciones en la
aciltransferasa de lecitina colesterol. La LCAT es sintetizada en el hígado y secretada
hacia el plasma, donde circula unida a lipoproteínas. Dado que la enzima sirve de
mediadora de la esterificación del colesterol, aumenta considerablemente la
proporción de colesterol libre en las lipoproteínas de la circulación (desde alrededor de
25% hasta >70% del colesterol plasmático total).
La falta de esterificación normal del colesterol altera la formación de
partículas de HDL maduras y lleva al catabolismo rápido de la apoA-I en la circulación.
Se han descrito dos formas genéticas de deficiencia de LCAT en seres
humanos: deficiencia completa (también denominada deficiencia clásica de LCAT) y
deficiencia parcial (llamada también enfermedad de ojo de pescado).
La opacificación corneal progresiva a consecuencia del depósito de
colesterol libre en el cristalino, las concentraciones plasmáticas muy bajas de HDL-C
(por lo general <10 mg/100 ml) y la hipertrigliceridemia variable son características de
ambos tipos.
En la deficiencia parcial de LCAT no hay otras secuelas clínicas conocidas.
En cambio, la deficiencia completa de LCAT se caracteriza por anemia hemolítica e
insuficiencia renal progresiva que acaba por producir nefropatía terminal (end-stage
renal disease, ESRD). Pese a los niveles plasmáticos extremadamente bajos de HDL-
C y apoA-I, El diagnóstico puede confirmarse mediante análisis de la actividad de
LCAT en el plasma.
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4- Bibliografía
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McGraw-Hill Interamericana. Madrid 2005. 3. Farreras Rozman Medicina Interna 15ed. Editorial. Elsevier. Madrid. 2004
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2000.
5. Thomas M. Devlin, Bioquímica. Libro de Texto con Aplicaciones Clínicas.Tercera edición. Editorial Reverté, S.A. España 1999.