BIOPELÍCULAS EN LA REALIDAD CLÍNICA:

INFECCIÓN DE PRÓTESIS ARTICULAR POR S. aureus

Jaime Lora-TamayoServicio de Enf. Infecciosas

Hospital Univ. Bellvitge

INTRODUCCIÓN

Paradigma de infección asociada a

cuerpo extraño / biofilm en el sistema

locomotor

INTRODUCCIÓN

Del Pozo & Patel. NEJM, 2009

• envejecimiento de la población• mejoría y disponibilidad técnicas

• mayor nº absoluto de infecciones

INTRODUCCIÓN

Tipo de Infección Clínica Microbiología

Post-quirúrgicaprecoz

Dolor, supuración, signos

inflamatorios floridos

S. aureus, BGN, Streptococcus,

SCN…Hematógena

Post-quirúrgicatardía – crónica

Dolor, fístula. Escasa inflamación

SCN, P. acnes …Cultivosintraoperatorios (+)

Dolor –aflojamiento aséptico-like

Tsukayama et al. J Bone Joint Surg (Am) 1996.

Infeccionesagudas

INTRODUCCIÓN

Ariza et al. EIMC, 2008Fisman et al. CID, 2001

• Casos agudos – biofilm joven• Evita cirugías / agresividad quirúrgica• Evita pérdida stock óseo• No hipoteca aproximaciones posteriores• Disminuye el coste económico

Cobo & del Pozo.Expert Rev Anti Inf Ther, 2011

INTRODUCCIÓN

Referencia n % curación MSSA % curación MRSABrandt 1997 19 84% -Demergian 2003 13 7% -Barberan 2006 21 71% 21%Aboltins 2007 20 88% 89%Byren 2009 39 51% -Bradbury 2009 19 - 16%Vilchez 2011 53 73% 100%

Experiencia DAIR S. aureus en la literatura

• Diferentes predictores de fracaso / éxito terapéutico• Antigüedad de la prótesis• Tiempo de clínica antes de desbridamiento• Grado de limpieza quirúrgica

• Virulencia de la infección• Papel de la rifampicina• Papel del MRSA

MÉTODOS• Estudio observacional retrospectivo (período 2003 – 2010)

• Multicéntrico - Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI)• H. Arnau de Vilanova• H. Basurto• H. Clínic• H. Donosti• H. El Bierzo• H. La Paz• H. Virgen Macarena• H. del Mar• H. Gregorio Marañón• H. Parc Taulí• H. Puerta de Hierro• H. Ramón y Cajal• H. Virgen del Rocío• H. Sant Pau• H. Son Dureta• H. Vall d’Hebron• H. Bellvitge

17 hospitales

MÉTODOS• Casos:

• episodios mono o polimocrobianos de infección de prótesis con participación de S. aureus desde el inicio, tratrados inicialmente con DAIR.

• signos de infección protésica (fístula, signos inflamatorios)• aislamiento S. aureus en muestras de calidad: hemocultivos, cirugía y/o artrocentesis

• Criterios de exclusión

• no etiología S. aureus• participación de S. aureus como superinfectante (no desde el inicio)

• no manejo DAIR• explante protésico• tratamiento antibiótico prolongado antes de cirugía• tratamiento antibiótico supresivo

MÉTODOS• Definiciones sobre la Evolución de las Infecciones

• Éxito: curación de la infección protésica tras DAIR, tras período finito de tratamiento ATB y conservación de la prótesis articular al menos 2 años

• Fracaso:• Muerte relacionada con la infección

• Explante protésico• Por cualquier motivo en los 2 primeros años• Por motivo no ortopédico en cualquier momento

• Necesidad de más tratamientos / rescate• quirúrgicos (incluyendo desbridamientos > 15 días de inicio)• antibióticos (incluyendo antibioterapia supresiva)

MÉTODOS

INF TRATAMIENTO ATBIQ

Desbridamiento, Retención Implantey antibióticos (DAIR)

Sin tratamiento

Seguimiento

RESULTADOS562 episodios

S. aureus

350 episodiosDAIR

208 no DAIR

4 episodiosDAIR pero escasa info

• 347 pacientes• 206 mujeres (59%)• edad mediana 73 años(rango 27 – 91)

80 (23%)MRSA

270 (77%)MRSA

• 198 (57% ) PTR• 147 (42%) PTC o HAC• 4 (1%) Otras

RESULTADOS – MSSA vs MRSA

MSSA MRSA p

Edad (años) 71 (63-77) 78 (71-81) <0.001

Diabetes mellitus 49 (18%) 21 (27%) 0.089

Insuficiencia Renal Crónica 8 (3%) 12 (15%) <0.001

LocalizaciónProtésica

Cadera 99 (37%) 48 (61%)

<0.001Rodilla 170 (63%) 28 (35%)

Otras 1 (0.4%) 3 (3.8%)

RESULTADOS – MSSA vs MRSAMSSA MRSA p

Tipo de Infección(Tsukayama)

Hematógena 49 (18%) 5 (6%)

0.021Aguda Post-IQ 158 (59%) 58 (73%)

Tardía Post-IQ 63 (23%) 17 (21%)

Bacteriemia 45 (17%) 9 (11%) 0.259

Temperatura > 37ºC 131 (49%) 14 (18%) 0.023

Dolor articular 220 (82%) 56 (72%) 0.046

Supuración 135 (51%) 57 (74%) <0.001

Leucocitos (x109/l) 9.6 (6.8 – 13.5) 7.7 (5.1 – 11.2) 0.015

RESULTADOS – MRSA vs MSSA

MSSABeta-lactámicos

Quinolonas (Levo)

MRSAVancomicinaCMX y LNZ

En toda la duración del tratamiento En los primeros 30 días de tto

MSSA MRSA p MSSA MRSA pDías de Rifampicina[Mediana (p25-p75)]

53 (14-97) 48 (17-89) 0.839 24 (8-30) 26 (11-30) 0.389

MRSA y MSSA tratados por igual con distintas combinaciones de Rifampicina

RESULTADOS – MRSA vs MSSAAnálisis tomando como inicio de seguimiento el INICIO del tratamiento DAIR

Mediana supervivencia1167 días (95% CI: 373 – 1961)p = NS

MRSA

S. aureus sensible

Seguimiento a 200 díasp=0.033

RESULTADOS – MRSA vs MSSA

MRSA

S. aureus sensible

p = 0.07

Persistencia inf.estafilocócica

p = 0.44

Fallo por otro motivo

350cases

333evaluable

cases

17 non-evaluablecases

181 (54%)No failure

10 (3%) Related Exitus

MSSA MRSARelated exitus 4 (2%) 6 (8%) 10

Non-related exitus

255 (98%)

68 (92%) 323

p = 0.010 259 74

117 (35%)Prosthesisremoval

• 8 (2%) patients under suppresive chronic antibiotic treatment

• 17 (5%) persistence or relapse needing further treatment

Análisis multivariante

Seguimiento desde inicio de tto Seguimientodesde final de tto

(HR)(n=247; 74 fallos)

Early Failure (OR)(n=333; 51 fallos)

Late Failure (HR)(n=281; 102 fallos)

Sexo (varón) 2.959 (1.488-5.884) 0.687 (0.441-1.073) 0.691 (0.411-1.161)

IRC 3.667 (1.046-12.86) 1.872 (0.744-4.710) -

AR - 1.055 (0.452-2.462) 1.560 (0.648-3.752)

Tto Inmunosupr. - 1.565 (0.602-4.068) 2.068 (0.742-5.764)

Polimicrobiana 8.024 (3.601-17.88) - -

Bacteremia 5.908 (2.568-13.59) - -

Inf. Hematógena - 1.762 (1.004-3.092) 2.354 (1.273-4.353)

Fístula - 1.721 (0.958-3.092) -

PCR (mg/l) 1.003 (1.000-1.006) 1.000 (0.998-1.002) 1.001 (0.999-1.003)

≥ 2 desbridamientos 1.534 (0.536-4.384) 2.143 (1.202-3.820) 2.215 (1.152-4.255)

Recambio PLE - 0.721 (0.467-1.114) -

Demora IQ (días) - 1.001 (1.001-1.003) 1.003 (1.001-1.005)

RESULTADOS – PESO DEL ATB

Combinación antibiótica durante >2s(Análisis desde el final del tratamiento)

HR (CI 95%)Fallo terapéutico

p

Rifampicina 0.491 (0.293 – 0.823) 0.011

Levofloxacino + Rifampicina 0.545 (0.334 – 0.890) 0.013

Levofloxacino Sin Rifampicina 0.889 (0.385 – 2.052) 0.779

Beta-lactámicos + Rifampicina 1.099 (0.603 – 2.005) 0.760

Beta-lactámicos Sin Rifampicina 2.855 (1.609 – 5.066) 0.001

Vancomicina + Rifampicina 0.433 (0.136 – 1.375) 0.105

Vancomicina Sin Rifampicina 3.677 (0.502 – 26.94) 0.288

Cotrimoxazol + Rifampicina 1.023 (0.524 – 1.998) 0.947

Cotrimoxazol Sin Rifampicina 1.231 (0.496 – 3.055) 0.664

CONCLUSIONES• La infección de prótesis articular es un buen modelo de infección con participación de biofilm. El tratamiento sin retirada del cuerpo extraño supone un desafío para los especialistas que tratan estas infecciones.

• En esta experiencia multicéntrica, la curación de la infección estafilocócica junto con la conservación de la prótesis se logró en el 54%

• La infección por MRSA es distinta a la infección por MSSA por cuanto• se produjo en pacientes más ancianos con mayor comorbilidad• se asoció a mayor mortalidad• el fracaso terapéutico – por persistencia de la infección – se produjo más precozmente

• El fallo precoz del tratamiento se vio influido por la complejidad y virulencia de la infección (polimicrobiana, bacteriemia) y las condiciones de base del paciente (IRC).• El fallo tardío fue más frecuente en las infecciones hematógenas y en pacientes que precisaron varias cirugías de desbridamiento

• El uso de combinaciones basadas en rifampicina• parecen conllevar mejor pronóstico, especialmente si + levofloxacino• pudo hacerse por igual en MRSA y MSSA

AGRADECIMIENTOS

• H. Clínic: A. Soriano• H. Mar: J. P. Horcajada• H. Arnau Vilanova: A. Jover• H. Sant Pau: N. de Benito• H. Vall d’Hebron: D. Rodríguez• C. S. Parc Taulí: A. Granados

• H. Ramón y Cajal: J. Cobo• H. Puerta de Hierro: A. Ramos• H. La Paz: A. Rico• H. Gregorio Marañón: M. Sánchez

• H. Donosti: M. A. Goenaga• H. Basurto: J. M. Baraiaetxaburu

• H. Virgen Macarena: M. D. del Toro• H. Virgen Rocío: J. Palomino

• H. El Bierzo: A. Bahamonde• H. Son Dureta: M. Riera

• Analizar 4 semanas post-tto• Mapeo Rifampicinalos• 13 casos tratados con menos de 30 días

Combinaciones durante al menos 2 semanas

Combinaciones durante al menos 4 s

Hazard Ratio (CI 95%) p Hazard Ratio (CI 95%) p

Rifampicina 0.491 (0.293 – 0.823) 0.011 0.532 (0.324 – 0.873) 0.017

Levofloxacino + Rifa 0.545 (0.334 – 0.890) 0.013 0.536 (0.327 – 0.880) 0.011

Levofloxacino Sin Rifa 0.889 (0.385 – 2.052) 0.779 0.933 (0.404 – 2.154) 0.869

Beta-lactámicos + Rifa 1.099 (0.603 – 2.005) 0.760 1.289 (0.558 – 2.976) 0.566

Beta-lactámicos Sin Rifa 2.855 (1.609 – 5.066) 0.001 3.593 (1.717 – 7.520) 0.004

Vancomicina + Rifa 0.433 (0.136 – 1.375) 0.105 0.837 (0.116 – 6.030) 0.837

Vancomicina Sin Rifa 3.677 (0.502 – 26.94) 0.288 - -

Cotrimoxazol + Rifa 1.023 (0.524 – 1.998) 0.947 1.070 (0.548 – 2.090) 0.845

Cotrimoxazol Sin Rifa 1.231 (0.496 – 3.055) 0.664 0.821 (0.258 – 2.609) 0.730

MÉTODOS

• evento: fracaso terapéutico del tratamiento DAIR• casos / tiempos censurados

• pérdida de seguimiento libre de fracaso• último seguimiento libre de fracaso• nuevo episodio de Infección Protésica (no relacionado)• exitus no relacionado• explante protésico > 2 años (motivo ortopédico)

MÉTODOS• Análisis y método estadístico (SPSS – versión 15.0)

• Descripción de la serie y comparación MSSA y MRSA• categóricas: X2 y test exacto de Fisher• continuas: t de Student y U de Mann-Whitney (normalidad: Kolmogorov-Smirnoff y Shapiro-Wilk)

• Tiempo de seguimiento: desde el inicio de tratamiento DAIRa) Fallo precoz (primeros 30 días)

b) Fallo tardío (pasados los primeros 30 días)Análisis univariante y multivariante mediante Regresión logística

– Regr. Cox

• Tiempo de seguimiento: una vez acabado el tratamiento DAIR

80 casos post-IQ tardíos tratados con DAIR• mediana días desde artroplastia a inf: 67 (IQR: 36-189)• 50 (63%) ocurrieron en los 3 primeros meses• mediana días clínica hasta desbridamiento: 11 (IQR: 5-25)

Análisis univariante

Seguimiento desde inicio de tto Seguimientodesde final de tto

(HR)(n=247)

Early Failure (OR)(n=333; 51 fallos)

Late Failure (HR)(n=281)

Sexo (varón) 2.256 (1.232-4.130) 0.636 (0.412-0.981) 0.625 (0.379-1.032)

IRC 2.428 (0.817-7.214) 2.174 (0.949-4.979) 1.652 (0.404-6.751)

AR 1.858 (0.749-4.611) 1.680 (0.935-3.021) 2.268 (1.153-4.458)

Tto Inmunosupr. 1.787 (0.624-5.115) 2.328 (1.208-4.488) 3.867 (1.760-8.497)

Polimicrobiana 3.662 (1.889-7.099) 1.151 (0.677-1.957) 0.738 (0.361-1.507)

MRSA 1.260 (0.631-2.516) 1.152 (0.711-1.867) 0.573 (0.275-1.196)

Bacteremia 4.868 (2.493-9.506) 1.249 (0.710-2.199) 1.400 (0.717-2.732)

Inf. Hematógena 1.394 (0.649-2.995) 1.898 (1.190-3.028) 2.694 (1.606-4.518)

Fístula 1.295 (0.585-2.869) 1.629 (0.963-2.756) 0.998 (0.456-2.181)

PCR (mg/l) 1.003 (1.000-1.006) 1.002 (1.000-1.004) 1.003 (1.001-1.005)≥ 2 desbridamientos 2.312 (0.963-5.552) 2.077 (1.179-3.660) 2.343 (1.231-4.459)

Recambio PLE 9.648 (0.355-1.186) 0.715 (0.478-1.068) 0.801 (0.497-1.290)

Demora IQ (días) 0.999 (0.994-1.004) 1.002 (1.000-1.003) 1.003 (1.001-1.004)

RESULTADOS – PESO DEL ATB

Análisis desde el final del tratamiento Días Superv. Media ± SD HR (CI 95%) p

Duración total de

tratamiento antibiótico

En días (n) - 1.000 (0.998-1.003) 0.789

>30 días (234) 1697 ± 930.385 (0.176-0.842) 0.035

≤ 30 días (13) 372 ± 90

>60 días (181) 1524 ± 880.668 (0.406-1.099) 0.122

≤ 60 días (66) 1484 ± 175

>90 días (128) 1421 ± 820.660 (0.414-1.052) 0.080

≤ 90 días (119) 1541 ± 129

> 120 días (71) 1127 ± 1040.840 (0.496-1.421) 0.510

≤ 120 días (176) 1647 ± 103