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Introducción

En los países llamados del “primer mundo” ha surgi-do durante las últimas décadas una alarma creciente an-te las consecuencias negativas que tiene la obesidad pa-ra la salud. Así se han asociado a esta disfunción de loshábitos alimentarios patologías tan graves como algu-nos tipos de cáncer, la diabetes tipo II, la hipertensiónarterial (HTA) y las llamadas enfermedades cardiovascu-lares (ECVs). Estas patologías son en su conjunto res-ponsables de más del 60% de los fallecimientos en estazona del mundo y general, además, un coste económicoenorme. En mi opinión, en la raíz de este nuevo panora-ma sanitario se encuentran tres fenómenos confluyen-tes: los cambios en los hábitos alimentarios generadospor los avances tecnológicos (cadenas de frío, tecnolo-gía alimentaria, etc.); la tendencia al sedentarismo y alconsumismo alentados por la oferta de cierto tipo deocio y por la publicidad y el alto nivel económico, res-pectivamente), y la ansiedad crónica que genera la ne-cesidad de satisfacer toda apetencia, siempre que estéarropada por tendencias de grupo. La figura muestra elporcentaje de muertes por causas diferentes en el mun-do desarrollado (fig. 1). Parece evidente que nos encon-tramos ante un fenómeno nuevo y multietiológico queha sido inducido o potenciado por el estilo de vida delos países desarrollados.

Se revisarán a continuación las bases fisiológicas yfisiopatológicas que podrían subyacer y explicar el fe-nómeno conocido como “síndrome metabólico” (hastahace bien poco “Síndrome X”), que ha sido reciente-mente descrito de manera sistematizada (tabla I). Así seanalizan, de forma necesariamente breve, las relacionesentre las células de la pared vascular y de la sangre, eldesarrollo del proceso aterosclerótico y sus factores deriesgo más importantes, los principales mecanismosde daño endotelial, especialmente el estrés oxidativo y

Conferencia Especial

Biología de la pared vascular y síndrome metabólicoA. Esteller Pérez

Catedrático de Fisiología y Director del Centro Tecnológico Multimedia. Universidad de Salamanca.

Nutr. Hosp. (2005) XX (1) 5-17ISSN 0212-1611 • CODEN NUHOEQ

S.V.R. 318

Correspondencia: Alejandro Esteller PérezCentro Tecnológico MultimediaUniversidad de SalamancaHospedería de FonsecaC/ Fonseca, 2, 2.ª Planta37008 Salamanca

Recibido: 25-V-2004.Aceptado: 30-VI-2004.

la disfunción endotelial consecuente, y por último lasmanifestaciones del síndrome metabólico y las basesgenéticas desencadenantes del proceso.

Enfermedades cardiovasculares

El endotelio es, gracias a sus propiedades, un órganodeterminante para el buen funcionamiento cardiovascu-lar. Cuando su fisiología se altera por daño estructural ofuncional, se inicia un largo proceso que puede desem-bocar en patologías tan graves como el infarto de mio-cardio, el ictus y la patología vascular periférica. De he-cho, como ya se ha indicado, la principal causa de

Fig. 1.—Causas de muerte en el “Mundo Occidental”.

ECV Cáncer E. Infecciosas VIH Accidentes Otras%

Mor

talid

ad

50

40

30

20

10

0

Tabla ICriterios diagnósticos del Síndrome metabólico

Hombre Mujer

Obesidad abdominal > 102 cm > 88 cm

Triglicéridos (TG) > 150 mg/dl

HDLc < 40 mg/dl < 50 mg/dl

Presión arterial > 130/85 mmHg

Glucemia de ayuno > 110 y < 126 mg/dl (sin diabetes)

Resistencia Con o sin intolerancia a la glucosaa la insulina

Inflamación Estado proinflamatorio

Coagulación Estado protrombótico

6 A. Esteller PérezNutr. Hosp. (2005) 20 (1) 5-17

muerte, en las sociedades occidentales avanzadas, sonlas enfermedades cardiovasculares (ECV).

La expresión clínica de las enfermedades vascula-res, aunque tengan un sustrato fisiopatológico común,depende del territorio en que se produzca la isquemia;la angina de pecho, el accidente cerebrovascular tran-sitorio y la claudicación intermitente de las extremida-des inferiores tienen una patogenia similar, pero sondiferentes en sus manifestaciones. El factor patogéni-co más importante es la HTA, que potencia y conducea la aterosclerosis, vía final común de toda la patolo-gía cardiovascular. Sobre estas situaciones actúan, condesigual intensidad, diversos factores de riesgo, con-génitos o adquiridos (fig. 2).

El aumento de la incidencia de las ECV se ha frena-do en la última década como consecuencia de los cam-bios en los hábitos de dieta y de actividad física. Elmejor conocimiento de los mecanismos del estrés oxi-dativo y la forma de paliarlo han contribuido sin dudaa esta evolución menos sombría.

Estructura vascular

Los vasos sanguíneos están formados por una capaadventicia y una capa media formada por células

musculares lisas (CMLV) de potencia variable. Ade-más, en la parte más interna se localiza la capa íntimaformada por el endotelio de estructura variable segúnel tipo de vaso (arterial o venoso, grandes vasos, me-dianos o micovasculatura) y el territorio (cerrado,continuo, discontinuo o fenestrado).

Las células endoteliales forman una monocapa con-tinua que tapiza la cara luminal interna de las arterias,las venas, los capilares y los vasos linfáticos, con unaestructura muy organizada que asegura el acoplamien-to funcional entre ellas. En el endotelio podemos en-contrar dos zonas especializadas, la apical o luminal yla basal que interacciona con las proteínas de la matrizextracelular (MEC) de la lámina basal a la que está fir-memente adherida, anclando las células al subendote-lio. La MEC está compuesta fundamentalmente porclucoproteínas (laminina, fibronectina, vitronectina,trombospondina, entactina, heparan sulfato y factorVon Willebrand, entre otros).

Funciones del endotelio

El endotelio no expresa sus funciones de manerahomogénea ya que existe una heterogeneidad que de-pende del tipo de vaso y del territorio en el que se en-

Fig. 2.—Factores de riesgo para HTA, Aterosclerosis y ECV.

Ingesta excesivao inadecuada

Resistenciaa Insulina

EstadoProtrombótico

Base genética“Thrifty genes”

Proceso InflamatorioAterogénesis

Sedentarismo

Hiperinsulinemia

Hiperhomocisteinemia

Na: ingesta o retención

AterosclerosisHTA

Obesidad Dislipidemia

ECVs

Daño Endotelial

Diabetes II

< Elasticidad

EdadFactores Genéticos

Sexo masculino

Biología de la pared vasculary síndrome metabólico

7Nutr. Hosp. (2005) 20 (1) 5-17

cuentre. Así, por ejemplo, la permeabilidad es espe-cialmente importante en los endotelios capilares y suintensidad está restringida por el tipo de endotelio. Asídesde el endotelio cerrado de los capilares cerebrales,hasta el endotelio fenestrado del hígado encontramosuna gración ascendente en la facilidad de paso de sus-tancias. Pero el endotelio vascular no es simplementeuna barrera que separa la sangre de la pared vascular,sino también un importante órgano que está implicadoen numerosas actividades por su capacidad de modifi-car su funcionalidad y regular la síntesis de diversosfactores, en respuesta a cambios humorales, químicoso mecánicos en la sangre o en las células sanguíneas.

Así participa en diversas funciones de las que desta-can, por su importancia para mantener la fisiologíacardiovascular, las siguientes:

• El mantenimiento del tono vascular y, por tanto,de la presión arterial, mediante la liberación de sustan-cias vasodilatadoras y vasoconstrictoras.

• La capacidad de expresar moléculas de adhesiónque a su vez controlan el reclutamiento de leucocitosal subendotelio, donde serán activados participandoen el proceso inflamatorio.

• La creación de una superficie no trombogénicapor la presencia de cargas eléctricas negativas y por lasíntesis de inhibidores de la agregación plaquetaria.

• La síntesis y liberación de sustancias reguladorasdel crecimiento del fenotipo de la migración de las cé-lulas musculares lisas.

En estas funciones tienen un papel especialmenteimportante los factores sintetizados por el endoteliovascular (fig. 3).

Así en el tono vascular participan vasodilatadorescomo la PGI

2, el NO o el factor hiperpolarizante deri-

vado del endotelio (FHDE) especialmente importanteen vasos pequeños, y también sustancias vasoconstric-toras como el tromboxano A

2(TXA

2), la endotelina

(ET1) o radicales libres de oxígeno (RLO). No hayque olvidar tampoco que una buena parte de la activi-dad de la enzima de conversión (ECA) y la produc-ción de angiotensina II está asociada a las membranasplasmáticas de las células endoteliales.

En la actividad antiagregante y antitrobogénicaparticipan el NO y la PGI

2, así como moléculas como

el heparán sulfato, la proteína C y el factor activadordel plasminógeno (t-PA). Con actividad opuesta sepueden citar al TXA2, factor Von Willebrand(FvW), factor tisular (FT) y el inhibidor del activa-dor de plasminógeno (PAI). La proliferación de lascélulas de la pared, especialmente las CMLV, estáespecialmente regulada de manera inhibidora por elNO y la PGI2 y activadora por la endotelina 1 y laangiotensina II (fig. 4).

Fig. 3.—Papel de las células endoteliales en la formación, liberación, captación y/o degradación de mediadores vasoactivos.


Por tanto, la fisiología vascular es dependiente de laintegridad del endotelio porque mantiene un equilibrioentre la actividad biológica de sus factores y la deaquellos otros del mismo o distinto origen que la alte-ran. Entre las situaciones que más afectan a la estruc-tura y actividad del endotelio, la aterosclerosis es, sinduda, la más importante.

Aterosclerosis

Denominamos aterosclerosis al engrosamiento y laacumulación focal de lípidos y macrófagos en la ínti-ma arterial que origina un endurecimiento de la paredarterial. Se puede complicar con trombosis.

El término aterosclerosis no es sinónimo de arte-riosclerosis, ya que éste engloba aquél y a:

• La arteriosclerosis de Mönckberg se caracterizapor calcificaciones en la media de las arterias muscu-lares. Al no producir estenosis, no hay clínica.

• La arteriolosclerosis que se caracteriza por engro-samiento de la íntima (hialina o hiperplásica) de arte-rias pequeñas y arteriolas. Puede producir estenosis eisquemias localizadas (nefropatías).

La aterosclerosis es un proceso dinámico de la ínti-ma arterial, durante el cual se establecen interaccionesbidireccionales tanto con el endotelio y la sangre co-mo con las células musculares lisas de la capa media.Las turbulencias del flujo sanguíneo en determinadaszonas de la circulación junto a fenómenos mecánicosdebidos a la presión arterial condicionan la apariciónde fenómenos adaptativos en la íntima, lo que explicaque su grosor no sea uniforme y justifica la presenciade disfunciones locales en el revestimiento endotelial,que son la base del inicio del proceso de ateromatosis.

El inicio de las lesiones ateroscleróticas (fig. 5),xantoma de la íntima, suele producirse muy temprana-mente, incluso durante la lactancia. Su distribución nocoincide con los procesos ateroscleróticos posteriores

Fig. 4.—Relación entre células endoteliales, CMLV y plaquetas.

Fig. 5.—Etapas y evolución de la aterosclerosis. A mayor grosor de las flechas, mayor probabilidad de la vía evolutiva.

XANTOMAde la ÍNTIMA

NÓDULOCalcificado

ENGROSAMIENTOPATOLÓGICOde la ÍNTIMA

ATEROMACapuchón Fibroso Fino

PLACAFibrocalcificada

ATEROMACapuchón Fibroso

ENGROSAMIENTOde la ÍNTIMA

Muerte

Hemorragia

Trombosis

RupturaErosión

Cicatrización Cicatrización Trombosis

+ Capuchón fibroso + Núcleo necrótico


9Nutr. Hosp. (2005) 20 (1) 5-17

lo que hace dudar que sea el auténtico origen de estaslesiones. El engrosamiento de la íntima se presentacomo un trastorno de la función endotelial, sin cam-bios morfológicos manifiestos, caracterizado por unareactividad vascular alterada y una disminución de lasíntesis de óxido nítrico. A ello se une el depósito delipoproteínas procedentes de la sangre, engrosamientopatológico de la íntima, que se asocian a los proteogli-canos de la íntima y sufren procesos oxidativos y deglucosilación. La primera alteración macroscópica esla acumulación focal en la íntima de células espumo-sas, macrófagos y CMLV cargados de lípidos. Todoello desencadena una respuesta inflamatoria, con unaserie de procesos que van desde la expresión de prote-ínas quimiotácticas (MCP-1) y moléculas de adhesión(VCAM-1) a la producción de factores proliferantes(M-CSF) y de crecimiento y a la agregación plaqueta-ria, como se explica más tarde.

El ateroma tiene un núcleo lipídico rodeado de ma-crófagos, linfocitos T y miocitos. A partir del ateromase forma el fibroateroma, en el que entre la luz vascu-lar y el núcleo lipídico se produce una proliferación demiocitos sintetizadores de colágeno, de manera que lamatriz extracelular de la íntima se ve sustituida poruna fibrosis que engloba tanto las células como los lí-pidos del ateroma (síntesis de proteínas de la matrizextracelular). En esta fase se produce ya oclusión de laluz vascular, por lo que pueden aparecer manifestacio-nes clínicas isquémicas. Aparecen síntomas en el mo-mento en que se desarrollan en la placa trombosis o

hematomas que, al aumentar de forma aguda el tama-ño de la lesión, producen una reducción brusca dela luz del vaso. En general, el proceso se inicia con laaparición de fisuras en la superficie luminal de la pla-ca o incluso con su rotura, ya que se inhibe la síntesisy aumenta la degradación de las proteínas de la MEC(fig. 6). Este fenómeno puede dar lugar a la emboliza-ción de cristales de colesterol. En la evolución poste-rior aparecen fenómenos de cicatrización, calcifica-ción o fibrosis, que estabilizan la lesión.

Disfunción endotelial

De forma general, se puede definir la disfunción en-dotelial como la serie de alteraciones que afectan lasíntesis, liberación, difusión o degradación de los fac-tores que se generan en el endotelio. Los mecanismosresponsables de dichas alteraciones pueden originarsetanto por cambios en los receptores como de las seña-les intracelulares de transducción, o incluso por modi-ficaciones en la respuesta de las células diana dedichos factores. La disfunción endotelial no es homo-génea en sus características y su distribución, varía enfunción de la patología asociada, así como con el le-cho vascular que se considere.

En la mayor parte de las lesiones ateroscleróticas, lafunción vascular del endotelio está atenuada, o inclusoha desaparecido. Las diversas formas de disfunciónendotelial incluyen:

Fig. 6.—Liberación de factores que inhiben la síntesis y activan la degradación de la MEC desde células inflamatorias.

a) Menos liberación de NO, prostaciclina o EDHF.b) Aumento de liberación de endoperóxidos.c) Aumento de producción de radicales libres de

oxígeno.d) Aumento de liberación de endotelina.e) Disminución de la sensibilidad del músculo liso

vascular a los vasodilatadores de origen endotelial.

Tono vascular

Diversos estudios han demostrado una menor res-puesta vasodilatadora a la acetilcolina en aterosclero-sis que en individuos controles, aunque la respuestavasodilatadora al nitroprusiato sódico fue similar enambos grupos. Estos datos sugieren que el mecanismode relajación del músculo liso vascular dependiente deNO-GMPc no está alterado en la aterosclerosis, mien-tras que existe una alteración que afecta la produc-ción, liberación o degradación del NO. Además, larespuesta constrictora al inhibidor de la síntesis deNO, L-NMMA, reduce el flujo sanguíneo braquial enmayor proporción en la aterosclerosis que en los con-troles.

La evaluación de la disfunción endotelial en rela-ción con el tono vascular se puede realizar mediantetécnicas de ultrasonidos (fig. 7) en arteria braquial.

Adhesión y activación de leucocitos

La disfunción endotelial también permite una ma-yor interacción de las plaquetas y monocitos con lapared vascular. La expresión de factores de reconoci-miento y adhesión por parte de las células circulantesy de las endoteliales se activa tras daño endotelial oprocesos inflamatorios. El tráfico de leucocitos en lamicrocirculación es crítica para la respuesta inmune

normal de los tejidos. El reclutamiento de leucocitosestá estrechamente regulado por la expresión secuen-cial de moléculas de adhesión específicas en la super-ficie de los leucocitos y de las células endoteliales.Las selectinas median la marginación y el rodamiento,mientras que las integrinas y las inmunoglobulinaspermiten a los leucocitos la adhesión y la diapédesis.

La activación de los leucocitos modifica una seriede funciones vasculares, promoviendo la producciónde eicosanoides, favoreciendo la adhesión celular yactivando inicialmente la quimiotaxis. Además el leu-cocito activado participa en fenómenos de defensa ac-tivando la NOSi que permite producir de forma localcantidades importantes de NO. Este NO en excesopuede generar daño oxidativo que a su vez puede re-ducir la cantidad de NO de origen endotelial poniendoen marcha un círculo vicioso que hace procesar la le-sión endotelial (fig. 8).

Agregación plaquetariay proliferación celular

Cuando se produce una lesión vascular, además dela adhesión de las plaquetas en el lugar afectado, se po-ne en marcha el mecanismo de la coagulación tantopor la secreción tisular (FT) como por la exposición dela superficie desendotelizada. De esta forma, se activa lacascada enzimática de la coagulación que da lugar la aparición de trombina la cual actúa, por una parte,como potente activador plaquetario y, por otra, comocatalizador de la formación y estabilización de redes defibrina. La respuesta al estímulo de activación del sis-tema de la coagulación debe estar localizada, ampliaday modulada en el lugar del daño vascular.

Pero el daño endotelial, además del limitar la libe-ración de factores antiagregantes y antiproliferativos,


Fig. 7.—Cambios en el diámetro de la arteria braquial en con-troles o individuos tratados con un inhibidor de la NOS, induci-dos por hiperemia reactiva, administración de acetilcolina o deun donador de NO.

Ø A. braquial(% cambio)

30

20

10

0

Control

L-NMMA

Control

L-NMMA

Control L-NMMA

Hiperemia ACh DonadorReactiva NO

Fig. 8.—Alteraciones (síntesis de eicosanoides, adhesión, qui-miotaxis, secreción lisosomal y estallido oxidativo) inducidaspor la activación de leucocitos.


11Nutr. Hosp. (2005) 20 (1) 5-17

favorece los procesos trombóticos de manera indirec-ta. Este fenómeno, junto con la activación de la proli-feración de CMLV, hace avanzar el proceso aterogé-nico y acelera los procesos trombóticos (fig. 9).

Mecanismos de daño endotelial

El endotelio, como consecuencia de su localizaciónanatómica, está expuesto a las fuerzas mecánicas san-guíneas. Esto es especialmente importante en las gran-des arterias y especialmente en las zonas de bifurca-ción donde el flujo laminar se vuelve turbulento. Asíla actividad mecánica de la presión arterial, responsa-ble de un incremento de las fuerzas de cizalla sobre lascélulas endoteliales vasculares, pasa a ser uno de los

mecanismos inductores de la disfunción endotelial.Ello puede dar lugar a modificaciones estructuralesy/o funcionales que afectarían a la producción o a laliberación de los distintos factores vasoactivos, así co-mo a la respuesta de dichos agentes. La disfunción en-dotelial se manifiesta como una reducida respuesta va-sodilatadora dependiente del endotelio, o una mayorrespuesta constrictora dependiente o independientedel endotelio, como consecuencia de una alteración delequilibrio entre factores vasodilatadores y vasocons-trictores. Esto se asocia además a una elevación de lasresistencias vasculares periféricas totales.

En resumen, la activación mecánica a corto plazofavorece la hiperpolarización de las CMLV y por tan-to su relajación y activa la liberación de sustancias va-sodilatadoras como NO y PGI2. A largo plazo favore-ce la producción de factores de crecimiento (PDGF),de factores procoagulantes (FT) y de moléculas de ad-hesión (Selectinas, integrinas, VCAM-1 e ICAM-1).

Daño oxidativo

El metabolismo oxidativo genera ATP en la cadenarespiratoria de las mitocondrias, produciéndose aguacomo resultado de la adición de cuatro electrones alO

2. Como subproducto se forma oxígeno molecular

con electrones desapareados (fig. 10). En otras reac-ciones intracelulares se pueden formar peróxido de hi-drógeno, radicales hidroxilo y aniones superóxido.Desde el mismo NO se pueden formar peroxinitritos yradicales hidroxilo. Las células son capaces de defen-derse contra estos radicales deletéreos. Para ello utili-zan reacciones, catalizadas por enzimas, que los trans-forman y eliminan. Además las defensas antioxidantesendógenas (glutation, bilirrubina, albúmina, ferritina,etc.), o exógenas (Vit. C, Vit. E, β-caroteno, etc.),

Fig. 9.—Disfunción endotelial y activación de la agregaciónplaquetaria y la proliferación de las CMLV.

Fig. 10.—Estrés oxidativo. Principales radicales libres y enzimas antioxidantes. El aumento no controlado de la razón oxidantes/an-tioxidantes provoca daño.


ayudan para evitar el daño oxidativo. No obstante, endeterminadas situaciones de daño intenso o crónico,los radicales libres pueden causar peroxidaciones quedañan membranas, ADN, estructuras celulares y pue-den producir la muerte celular.

Dislipemias y disfunción endotelial

La teoría que relacionaba la aterogénesis con nive-les altos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) hasido sustituida por la que lo hace con la presencia deLDL oxidadas (LD-ox).

Hay muchas pruebas que relacionan la aterosclero-sis con aumento de la peroxidación lipídica y del es-trés oxidativo. Las lipoproteínas LDL, al ponerse encontacto con las paredes de las arterias, sufren unaoxidación progresiva por parte de las células endote-liales, las CMLV y los macrófagos. La hipercolestero-lemia aumenta tanto la cantidad de LDL que penetraen las paredes arteriales como su oxidación. La LDLoxidada (LDL-ox) es captada por los macrófagos, através de receptores específicos de eliminación e indu-ce la formación de células espumosas característicasde la aterosclerosis. Incluso las LDL mínimamente

modificadas, no suficientemente oxidadas como paraser reconocidas por los receptores de eliminación, soncapaces de afectar profundamente la expresión génicaen células vasculares, produciendo una disminuciónen la producción de NO, aumentando el tono vasculary promoviendo el reclutamiento de monocitos y célu-las T a través del aumento de expresión de moléculasde adhesión y factores quimiotácticos.

Las LDL-ox pueden, por múltiples mecanismos(fig. 11), modificar la estructura y la función de la pa-red vascular que conducen a la aparición de vaso-constricción, lesión endotelial, depósito lipídico, pro-liferación del músculo liso vascular y activación de laagregación plaquetaria. Las LDL-ox infiltran el espa-cio subendotelial donde se acumula y se capta pormonocitos y macrófagos, que se transforman en célu-las espumosas y posteriormente, en conjunción conotros factores, dan lugar a la formación de la estríagrasa.

El mecanismo por el cual la producción de NO es-tá reducido en hipercolesterolemia (LDL-ox) y enotras alteraciones metabólicas asociada con la atero-génesis parece ser multifactorial. Entre estos meca-nismos se incluye el aumento de producción de radi-cales libres de oxígeno, la disminución de la síntesis

Fig. 11.—Distintas acciones de las LDL-ox que promueven la aterosclerosis.

c-LDL

Oxidación encélulas vasculares

Ox-LDL

Trombogenicidad Reclutamiento monocitos

Producción superóxido

ADMA

Expresión de genes

Peroxidación lipídica

Quimiotaxis

NO

Proliferación y Migración CMLV

Obstrucción Células espumosas Inflamación Remodelación vascular

DAÑO ATEROSCLERÓTICO


13Nutr. Hosp. (2005) 20 (1) 5-17

Fig. 12.—Vías por las que la hipercolesterolemia, al inhibir la síntesis de NO, promueve procesos proaterogénicos.

HIPERLIPIDEMIA Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

HIP

ER

CO

LE

STE

RO

LE

MIA

AumentoRLO

Adhesiónmonocitos

Aumento RLO↓NO

Activaciónplaquetaria

AumentoDMAA

ProliferaciónCMLV

NO

Fig. 13.—Vías metabólicas de la homocisteína. Las enzimas recuadradas en un tono más claro son aquellas para las que se han des-crito mutaciones. Los números indican orden de importancia enzimática.


de NO, y la acumulación de inhibidores endógenosdel NO como la dimetil arginina asimétrica(DMAA). Esta molécula compite con la arginina re-duciendo la síntesis de NO.

Asimismo, en eritrocitos y CMLV en cultivo, lapresencia de LDL-ox modifica el transporte iónicotransmembranario y aumenta la concentración de Ca++

libre citosólico, lo que probablemente explique el au-mento de reactividad vascular en arterias.

Las LDL-ox también inducen apoptosis en lasCMLV así como la transformación de un fenotipocontráctil a un fenotipo secretor, características delas células de la placa. Las LDL-ox son factores qui-miotácticos para las CMLV y facilitarían su prolife-ración y posterior migración de la media a la íntima,contribuyendo no sólo al desarrollo de la placa ar-teriosclerótica, sino también al aumento de las resis-tencias vasculares periféricas y al remodelado vascu-lar.

Los niveles elevados de LDL-ox, además de causardisfunción endotelial, alterar la función vascular yproducir aterogénesis, favorece los procesos trombóti-cos al modificar el equilibrio entre factores protrom-

bóticos y fibrinolíticos y al disminuir los niveles deNO induciendo el paso final del proceso ateroscleróti-co, la oclusión vascular (fig. 12).

En conclusión, las LDL-ox contribuyen de manerasignificativa al aumento de la reactividad vascular,son potentes aceleradoras del proceso arterioscleróticoy facilitan los procesos de trombosis.

Hiperhomocisteinemiay disfunción endotelial

Desde hace muchos años se ha sugerido que la acu-mulación del aminoácido homocisteína es causa dedaño endotelial y así se le ha señalado como factor deriesgo para el desarrollo de ECVs.

El metabolismo de la homocisteína es muy variado yen la mayor parte de las rutas existen enzimas que nece-sitan como cofactor vitaminas del grupo B (fig. 13).

Sus niveles en sangre se pueden alterar por muchascausas genéticas o adquiridas, modificables o no mo-dificables (tabla II).

Tabla II

Factores que modifican la Homicisteinemia:

No modificables— Edad— Sexo (hasta menopausia)— Mutaciones

Modificables— Hormonas: estrógenos, Tiroideas, Cortisol— Dieta: Complejo B— Hábitos: Tabaco, Sedentarismo— Fármacos

Tabla IIIMecanismos a través de los que la hiperhomocisteinemia

aumenta el riesgo de ECVs

Mecanismos de la homocisteína:

Hipertensor< NO> Catecolaminas

OxidativoInhibe SOD

Dislipidemiante> LDL, TG, CT< HDL

ProtrombóticoInhibe AT-III, Prot C y t-PAActiva: TXA2, FvW, Trombomodulina, Factor V y FT

Tabla IV

Receptores nucleares que actúan como factoresde transcripción activados por ligando (R. Huérfanos)

• Se conocen tres tipos: α, γ y δ

• Regulan la expresión de genes que controlan glucemia,lipidemia, tono vascular y los procesos inflamatorios.

• Se desactivan por la obesidad, aumentando aterosclero-sis y riesgo de ECVs.

Tabla VPrincipales acciones de los PPAR

PPARγ: Adipocitos, monocitos, macrófagos, endoteliales yCMLV.Su activación:

• Aumenta NO, disminuye PA.• Inhibe expresión de VCAM, MCP-1 y MCS-F y Protei-

nasas.• Disminuye TG y resistencia a la insulina (GLUT-4 y

GLUT-2).

PPARα: HígadoSu activación:

• Disminuye TG, Apo C.• Aumenta HDL (Apo A).• Aumenta sensibilidad a la Insulina.• Reduce trombosis.


15Nutr. Hosp. (2005) 20 (1) 5-17

Fig. 14.—Mecanismos por los que la HTA y la hiperlipidemia generan disfunción endotelial y consecuencias cardiovasculares.

HIPERTENSION HIPERLIPIDEMIA

Efectos Mecánicos Efectos Metabólicos Hipercolesterolemia Ox-LDLDMAA

VasodilatadoresNO, PGI2

Reclutamientoleucocitario TrombogénesisRLO

VasoconstrictoresET-1, isoprostanos

ReactividadVascular

ProliferaciónCelular

InflamaciónVascular

FormaciónTrombos

DISFUNCION ENDOTELIAL

PresiónArterial

RemodeladoVascular

PlacaAteroma

ObstrucciónVascular

Fig. 15.—Mecanismos por los que el hiperinsulinismo genera HTA.

HIPERINSULINISMO

DepósitoLípidos

MenorElasticidad

↑Endotelina

Vasoconstricción

↑[Ca]i enCMLV

RetenciónNa+

Hipervolemia

ProliferaciónCMLV

Hipertrofiade la Media

HTA


Se han descrito muchos mecanismos para explicarsu papel en la disfunción endotelial y en la génesis delas ECVs (tabla III).

Papel sinérgico de la HTA y la hiperlipemiaen la génesis de la disfunción endotelial

En la figura 14 se resumen las vías por las que laHTA y la hiperlipidemia se consideran dos factores deriesgo sinérgicos. Su presencia conjunta exige de unaestructura terapéutica más potente para evitar la apari-ción de enfermedades cardiovasculares.

Obesidad, resistencia a la insulinae hiperinsulinismo en la génesisde la disfunción endotelial

En las figuras 15 y 16 se resumen las vía por las queestos tres factores de riesgo, encadenados temporal-mente, promueven la disfunción endotelial y la inci-dencia de ECVs.

Receptores nucleares huérfanos (PPPARs)en la génesis de la disfunción endotelial

Los cambios en los hábitos de vida (sedentarismo eingesta inadecuada o excesiva) y ciertos factores ge-nético (“genes ahorrativos”) se pueden considerar co-mo factores desencadenantes de todos los procesosdescritos. Se escapa a esta revisión su revisión. Noobstante, y por su posible utilización terapéutica, sí seresume el papel de los receptores nucleares huérfanosdenominados PPAR (tablas IV y V).

Resumen y recomendaciones

En este artículo se han revisado los factores deriesgo que participan en la génesis de las enfermeda-des cardiovasculares. Los fenómenos generados porlos cambios en los hábitos de vida, junto con la in-fluencia negativa de los denominados “genes ahorra-dores” que, en estas nuevas condiciones, son clara-mente desfavorables y explican la incidencia tanmasiva de enfermedades cardiovasculares en el mun-do occidental. En la etiopatogenia de las mismas des-tacan los fenómenos oxidativos de los lípidos de lapared vascular y las alteraciones dietarias que llevanal aumento de los niveles de homocisteína en sangreque, a su vez, potencian el primero alterando el equi-librio oxidantes/antioxidantes. Ante este panoramaes imprescindible conseguir una modificación en loshábitos de vida que incluyan un control racional delos alimentos a ingerir, un incremento regulado de laactividad física y el abandono del consumo de sus-tancias tóxicas, entre las que el tabaco destaca porderecho propio.

Referencias

Díez J: “Enfermedad vascular e hipertensión arterial”, HarcourtBrace, 1997.

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Fig. 16.—Mecanismos de la resistencia a insulina y riesgo de ECV.

RESISTENCIA INSULINA

↑TG

↑ECVs

↓HDL ↑Leptinas ↑PAI-1 HTALDLox

Hiperinsulinemia

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biología de la pared vascular y síndrome metabólico endotelio.pdf

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