bioequivalencia

5/6/2018 Bioequivalencia - slidepdf.com

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BIOEQUIVALENCIA: MEDICAMENTOS GENERICOS Y COMERCIALES

I.- Bioequivalencia

Introducción

Para que se dé una acción terapéutica optima de un principio activo, este debe serllevado al sitio de su acción, en una concentración efectiva por el periodo deseado. Elrendimiento del efecto terapéutico de un fármaco con sustancia activa debe serreproducible. Muchos fármacos en el pasado como digoxina, fenitoina, primidonatestifican la necesidad de esta reproducibilidad como requerimiento de calidad, quieredecir que la biodisponibilidad de un producto farmacéutico debe ser conocida yreproducible, este es especialmente el caso si es que va a ser sustituido por otro. En esecaso el producto debería mostrar el mismo efecto terapéutico en la situación clínica. Esgeneralmente engorroso evaluar esto en estudios clínicos.

Asumiendo que en el mismo sujeto se tiene una esencialmente concentración de plasma

similar en el mismo sitio de acción, por lo tanto se da esencialmente la misma acción,los datos farmacocinéticos en lugar de resultados terapéuticos deben ser usados paraestablecer la equivalencia: BIOEQUIVALENCIA.

Este es el objetivo del la bioequivalencia, definir bases para productos con efecto conacción sistémica, cuando estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia son necesariosy para formular requerimientos para su diseño, conducta y evaluación.

Antes de definir biodisponibilidad y terminología relacionada, algunas definicionesrelacionadas a formas farmacéuticas son dadas:

Fármacos Equivalentes

Productos medicinales son fármacos equivalentes si ellos contienen la misma cantidadde la misma(s) sustancia(s) activa(s) en la misma dosis que cumplan con los mismos oestándares comparables.

Equivalencia farmacéutica, no necesariamente implica bioequivalencia como diferenciaen excipientes y/o procesos de fabricación pueden otorgar disolución rápida o lenta y/oabsorción.

Alternativas Farmacéuticas:

Los productos medicinales son alternativas farmacéuticas si ellas contienen la mismafracción terapéutica, pero difieren en la forma química de esta fracción o en forma ofuerza.

La fracción terapéutica debe ser usada en forma de sales, esteres, etc.



Biodisponibilidad:

Quiere decir la tasa y medida de una sustancia activa o fracción terapéutica es absorbidade una forma farmacéutica y se vuelve disponible en el sitio de acción.

La mayoría de casos, las sustancias son destinadas a exponer un efecto terapéutico

sistémico, y una definición más práctica puede ser dada, tomando como consideraciónque la sustancia en la circulación sistémica esta en intercambio con la sustancia en elsitio de acción:

Biodisponibilidad es entendido como la medida y la velocidad de la cual una sustancia ofracción terapéutica es liberada de una forma farmacéutica en la circulación sistémica.

Puede ser útil diferenciar entre biodisponibilidad absoluta de una forma farmacéuticadada como la comparada con el 100% que se logra en la administración intravenosa(solución oral vs. IV.) y la biodisponibilidad relativa, como la compara con otra vía deadministración por cualquier excepto I.V. (tabletas vs. Solución oral).

Bioequivalentes

Dos medicamentos son bioequivalentes si ellos son fármacos equivalentes o alternativosy si sus biodisponibilidades (proporción y medida) después de la administración en lamisma dosis molar son similares a tal grado que sus efectos, con respecto a amboseficacia y seguridad, pueden ser esencialmente lo mismo.

Productos “esencialmente” similares

Un medicamento propietario puede ser considerado como esencialmente similar a otrosi este tiene la misma composición cuantitativa y cualitativa en términos de principios

activos, y la forma farmacéutica es la misma y, donde necesariamente, labioequivalencia con este primer producto ha sido demostrada por estudios debioequivalencia apropiados. Por extensión, para productos de liberación inmediata(tabletas y capsulas por ejemplo) con la misma sustancia activa.

Un producto esencialmente similar se entiende como sustituto o producto innovador. Unproducto “innovador” en un producto medicinal autorizado y comercializado en la basesde un expediente completo, es decir incluyendo datos químicos, biológicos,farmacéuticos, tóxico-farmacológicos y clínicos.

Equivalentes terapéuticos:

Un medicamento es terapéuticamente equivalente con otro producto si este contiene lamisma sustancia activa o fracción terapéutica y, clínicamente muestra la misma eficaciacomo ese producto, cuya eficacia y seguridad han sido establecidas.

En la práctica, demostración de bioequivalencia es generalmente es el método másapropiado de equivalencia terapéutica probatorias entre medicamentos los cuales sonfarmacéuticamente equivalentes o alternativos, siempre y cuando consten excipientes



generalmente reconocidos y que no tengan influencia en seguridad y eficacia. Aunque,en algunos casos donde tasas diferentes de absorción-se observan los productos-pensados no bioequivalentes-pueden ser juzgados terapéuticamente equivalentes si lasdiferencias en tasas de absorción no son terapéuticamente relevantes.

Medicamento de marca:

Medicamento conseguido solo por el nombre específico de marca por la compañía quela manufactura, usualmente la compañía que la desarrolla y patenta.

Medicamento genérico:

Un medicamento genérico es un fármaco el cual ha sido producido y distribuido sin unapatente de protección, puede tener patente en la formulación, mas no en la sustanciaactiva.

Debe contener el mismo principio activo como la formulación original, de acuerdo con

la US. FDA, las drogas genéricas son idénticas o dentro de un rango aceptable debioequivalencia a la de marca respecto a su farmacocinética y farmacodinamia. Porextensión, la FDA califica a estos medicamentos como idénticos en dosis, fuerza, rutade administración, seguridad, eficacia y uso entendido.

Objetivo principal de los estudios de bioequivalencia1

Los ensayos clínicos de bioequivalencia farmacocinética tiene por objetivo demostrarque dos formulaciones de un mismo principio activo presentan un comportamientofarmacocinético tan semejante que se puede asumir, sin riesgo a equivocarse, quepresentarán, de la misma forma, efectos farmacológicos igualmente semejantes, es decir

son terapéuticamente equivalentes y por lo tanto, intercambiables. Este estudio se basaen el principio de que a iguales concentraciones plasmáticas de una misma sustanciacorresponden iguales efectos farmacodinámicos.

La demostración de la bioequivalencia farmacocinética es la condición necesaria, en lamayoría de los casos, para poder afirmar que dos medicamentos con la misma cantidadde un mismo principio activo producen el mismo efecto terapéutico (equivalenciaterapéutica) y pueden ser responsables de la aparición de los mismos efectos adversos(seguridad); estos argumentos son imprescindibles para la autorización de lacomercialización de los fármacos genéricos por parte de las autoridades sanitariaseuropeas y norteamericanas

Estos dos parámetros farmacocinéticos caracterizan la biodisponibilidad de un principioactivo. Su cálculo se realiza midiendo las concentraciones del fármaco en una matrizbiológica fácilmente accesible, generalmente en sangre, ya que no suele ser posiblemedirlas en el lugar de acción.

1Estudios de Bioequivalencia: La Necesidad de Establecer la Fiabilidad de los Medicamentos Genéricos.

Olga Laosa, Pedro Guerra, José Luis Lopez-Duran, Beatriz Mosquera, Jesís Frías. Rev Peru Med Exp Salud

pública. 2009; 26(4): 553-62.



Como medida de la cantidad de fármaco absorbido se utiliza el área bajo la curvaconcentración-tiempo (AUC, del inglés área under the curve), y como indicador de lavelocidad de absorción se mide la concentración máxima (Cmax) alcanzada en la curvaconcentración-tiempo y el tiempo que tarda en alcanzarse (Tmax).

Cuando dos medicamentos son equivalentes en la velocidad y cantidad del fármaco

activo que se absorbe y llega al tejido o área donde se produce su efecto, se consideraque son terapéuticamente equivalentes y pueden usarse indistintamente. Es decir, si seproduce la “equivalencia farmacocinética” se asume que la misma equivalencia existiráen el plano farmacodinámico y, lo que es más importante, en la eficacia terapéutica. Así,se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presentan unabiodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas. Definir a unmedicamento como bioequivalente frente a otro es una cuestión de innegable relevanciadesde el punto de vista de la salud pública. Por esta razón, los requisitos de la definiciónde bioequivalencia y las condiciones en que debe demostrarse, esto es, el tipo ycaracterísticas de los ensayos clínicos con los que se realizará la comparación de la

biodisponibilidad, tanto en lo referente a la selección y al número de participantes en elestudio, a las dosis de los fármacos que deben ser analizadas, a la metodología delanálisis farmacocinético que debe utilizarse y a las variables o parámetrosfarmacocinéticos que se deben evaluar y, por último, al tipo de análisis matemático alque deben someterse los resultados obtenidos en el estudio, están sujetos a normas deprocedimiento bastante homogéneas tanto en el ámbito geográfico de la Unión Europea( European Medicine Agency - EMEA) como en los Estados Unidos (FDA)

De acuerdo con estas normas de consenso (EMEA, FDA) , se considera que dosformulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitudde la absorción entre ellas es inferior al 20% (diferencias medias entre formulacionescomprendidas entre 0,8 y 1,2), en términos del intervalo de confianza (IC 90%) para laproporción entre las medias de las dos formulaciones comparadas (AUC test / AUCReferencia y Cmax test / Cmax Referencia). Esto viene a significar que el 90% de lapoblación está incluida dentro de los límites del intervalo, que debe ser menor de 20%.Aunque en la práctica, esta diferencia suele ser mucho menor, del orden de 5% (8) loque equivale a la variabilidad que las agencias reguladoras aceptan, como control decalidad de fabricación, entre los diferentes lotes de fabricación de un medicamento. Estelímite de aceptabilidad se decidió en base a que una diferencia de 20% en lasconcentraciones del fármaco activo en sangre, resultado de la variabilidad permitida enlas características de composición de los lotes galénicos, de circunstancias ambientales

y particulares de los pacientes, no posee relevancia desde el punto de vista clínico parala inmensa mayoría de los fármacos.



Principio para un estudio de bioequivalencia



ANÁLISIS ESTADÍSTICO

La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que supondría paralos pacientes la aceptación errónea de que un producto sea bioequivalente cuando enrealidad no lo es. Por este motivo solamente se deben utilizar procedimientosestadísticos en los que este riesgo no exceda del 5% aceptable. El riesgo de que no se

pueda concluir que dos formulaciones son bioequivalentes cuando en realidad lo son, esmenos preocupante desde el punto de vista de la salud pública, ya que en este caso elfármaco no estaría autorizado para su dispensación y, por ello, se acepta que puedaexistir una probabilidad de hasta el 20% en que el fármaco no pueda demostrar que esbioequivalente aun siéndolo. El objetivo de los estudios de bioequivalencia no consisteen la demostración de superioridad de una formulación frente a la otra, sino de queambas sean prácticamente indistinguibles y en este caso la hipótesis nula es que las dosformulaciones son diferentes; así pues, si asumimos un error alfa de 0,05 la probabilidadde que se concluya erróneamente que dos formulaciones son bioequivalentes si no loson, es de sólo 5% (8). Con un poder de 80% tendremos una probabilidad de 20% de no

ser capaces de demostrar la bioequivalencia de dos formulaciones que realmente sí loson.

Cuando realizamos un estudio de bioequivalencia, las diferencias encontradasentre las formulaciones pueden ser debidas a diferentes factores:

La secuencia u orden de administración de las formulaciones (efecto secuencia). El período de administración (efecto período). La formulación que se ha administrado (efecto formulación). El posible efecto del fármaco administrado en el primer periodo sobre el

fármaco administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-over).

El diferente comportamiento del fármaco en los individuos a los que seadministra (variabilidad interindividual).

Por último, otro factor que, a diferencia de los anteriores, no está “controlado”mediante los requisitos o peculiaridades del diseño del estudio y quecorresponde a un conjunto de factores aleatorios o variabilidad residual(intraindividual).

Se está, por tanto, ante los resultados de un estudio experimental en los que de formasimultánea intervienen múltiples factores; unos, los más importantes, controlados en eldiseño y características del estudio y otros (la variabilidad intraindividual o residual) de

carácter aleatorio. Lógicamente, el análisis de los resultados debe realizarse mediantelos métodos matemáticos que permitan identificar en qué magnitud contribuyen todosestos factores al resultado final del estudio y si existe algún o algunos de ellos queinfluyan de forma decisiva (estadísticamente significativa) en la obtención de unaconclusión afirmativa o negativa sobre la bioequivalencia de las formulaciones, por loque será obligada la utilización de técnicas estadísticas multivariadas, a partir demodelos generales lineales (GLM), que en este caso será un análisis de varianza



multivariante (MANOVA). De esta forma se puede comprobar que no existe efectoperiodo, secuencia, de arrastre ni de formulación.

La comprobación de que alguno de estos factores, a excepción de la variabilidadinterindividual, tienen un efecto significativo desde el punto de vista matemático, sobrelos resultados del análisis multivariado, indica de forma prácticamente constante, que

existe algún problema en la realización del estudio: diferencias en la obtención, manejo,almacenamiento y análisis de las muestras biológicas, diferencias climáticas, dietéticaso de actividad física, entre otras. La trascendencia de la significación de estos efectospuede ser de tal magnitud que obligue a la realización de análisis de sensibilidad de losresultados del estudio, mediante la utilización de técnicas estadísticas no paramétricas oa que los resultados del estudio no puedan considerarse aceptables y por tanto no seanválidos, ya que implican un error grave en el diseño.

Sin embargo, aunque este método resulta suficientemente robusto y discriminativo,solamente informa de si existen o no diferencias matemáticamente relevantes, y no de la

magnitud de esas diferencias, que será el elemento clave para poder evaluar si losresultados del estudio permiten concluir que los fármacos estudiados son o nobioequivalentes. Para que dos productos puedan ser considerados como bioequivalentesno sólo se requiere, por tanto, que no existan diferencias estadísticamente significativasentre sus parámetros farmacocinéticos, sino que además la magnitud de estas diferenciasno exceda los límites que marca el intervalo de confianza de aceptabilidad de estasdiferencias, por lo que se requiere que el intervalo de confianza del 90% para ladiferencia entre las medias de las dos formulaciones (AUC y Cmax) no sea ni superiorni inferior a ±20% para el cociente entre los valores medios de los parámetrosfarmacocinéticos de las dos formulaciones, esto es, que esté comprendido entre 80 y120%. Dado que los valores de AUC y Cmax no suelen seguir una distribución normal,se recomienda la transformación logarítmica de estos parámetros. Para los datos contransformación logarítmica, los límites del intervalo de confianza del 90% se sitúan en80-125 para poder concluir bioequivalencia.

La evaluación estadística de la Tmax sólo tiene sentido como criterio principal debioequivalencia cuando una velocidad de liberación del principio activo más o menosrápida puede relacionarse con un efecto clínico relevante, o con la aparición de efectosadversos. Como la Tmax es una variable discontinua que depende de los puntos deextracción prefijados, no es adecuado realizar un análisis paramétrico como el ANOVA,sino que se suele calcular el intervalo de confianza por métodos no paramétricos.

Si se tiene en cuenta que es la amplitud del intervalo de confianza el criteriofundamental para la confirmación de la hipótesis de bioequivalencia es difícil queexistan diferencias grandes entre dos genéricos.

Por ejemplo:

Los datos de la tabla nos muestran que el producto de prueba es bioequivalenteen cuanto a la velocidad de absorción. Esto se constata observando que el



ámbito de bioequivalencia va de 2,40 horas a 3,60 horas (3,00 ± 0,60 horas)mientras que la media del tmax del producto de prueba se encuentra claramente

por fuera del mismo (4,17 horas). Si normalizamos a 0, la diferencia mediaentre las tmax es 1,17 horas, la cual se encuentra por fuera del entorno debioequivalencia (0 ± 0,60 horas).

El producto de prueba también es bioinequivalente en relación a la magnitud de laabsorción. La media geométrica de los cocientes individuales (prueba/referencia, 0,70)se encuentra francamente por debajo del límite inferior del ámbito de bioequivalencia(0,80 - 1,25). Pero además el IC90% de la media geométrica no queda incluido en elámbito de bioequivalencia como se observa en última columna de la tabla. El mismo

razonamiento se aplica para la Cmax, un parámetro híbrido que estima la velocidad yla magnitud de la absorción

Análisis de bioequivalencia: producto de prueba versus producto de referencia

X: Media aritmética; SD: Desviación estándar; MG: Media geométrica; IC90%:

Intervalo de confianza a nivel de probabilidad 90% (Z = 1,64); ABmm: Ámbito debioequivalencia para el modelo multiplicativo (en valores relativos); ABma:Ámbito de bioequivalencia para el modelo auditivo (en valores absolutos, "horas")

Estudio de bioequivalencia aleatorizado y cruzado en 12 voluntarios sanos a loscuales se les administró dos marcas de un mismo antiinflamatorio no esteroideo(AINE) (200 mg vía oral) comercializadas en nuestro medio y se realizó unmuestreo seriado de sangre venosa durante 24 horas. Se observan las diferenciasen la tmax y en el ABC.



La figura muestra gráficamente estasestimaciones estadísticas. Se ve que el

producto de referencia presenta un ABC mayor que el de prueba y además el pico

de concentración máxima está claramentecorrido hacia la derecha.Sin embargo, se observa que eldecaimiento de concentración plasmáticaes muy similar entre los productos, la t1/2de eliminación en las tablas 2 y 3

corroboran este hecho. Estas curvas, por lo tanto, muestran diferencias ostensibles a

nivel de la absorción de losantiinflamatorios.

La bioequivalencia demostrada puedeestar vinculada a problemas de índole

farmacotécnico, lo cual es posible dadoque provienen de fabricantes diferentes.



DISEÑO DE BIOEQUIVALENCIA

En un estudio de bioequivalencia, al igual que en cualquier otro ensayo clínico, una vezplanteado el objetivo, se debe planificar su realización de manera que sea posible daruna respuesta adecuada, es decir cómo se debe realizar el estudio, en quién debe deefectuarse, qué dosis se debe utilizar, cuántas muestras y a qué tiempos, qué se debe

medir, qué características debe tener el método de análisis de las muestras biológicas y,por último, cómo se deben analizar e interpretar los resultados obtenidos.

De acuerdo con la normativa europea, el estudio debe diseñarse de tal forma que elefecto de las formulaciones pueda distinguirse del efecto de otros factores involucradosen el estudio. En principio, con la finalidad de reducir la variabilidad, los diseñoscruzados constituyen la primera elección. Si se adopta un diseño paralelo, debe

justificarse adecuadamente.

La secuencias de administración en los individuos se realizara de modo aleatorio y elnumero de individuos que participaran en el estudio debe justificarse siempre desde unpunto de vista estadístico.

Selección de los participantes

Los individuos que participan en estos ensayos deben ser voluntarios sanos, y en lamedida de lo posible de ambos sexos y edades comprendidas entre los 18 y 55 años.Deben estar correctamente informados de los riesgos a los que pueden verse expuestos ydeberá disponerse de su consentimiento por escrito.



Se consideran algunos caso de exclusión los siguientes:

Administración del tratamientoTodas las condiciones ambientales que rodean la realización del estudio y a susparticipantes se estandarizan al máximo posible para reducir fuentes de variabilidad nocontrolada. Así, la ingesta de líquidos y la dieta son iguales todos los días del estudio, elejercicio físico se reduce a los mínimos imprescindibles, se prohíbe la ingesta dealimentos o bebidas que pudieran modificar el comportamiento farmacocinético, comobebidas alcohólicas o productos que contengan xantinas y el consumo de drogas deabuso, porque pueden modificar e interferir con los procesos metabólicos de losfármacos y por tanto modificar su biodisponibilidad y por último, la administración de

los fármacos en estudio de realiza de forma estandarizada e idéntica a todos losparticipantes. Habitualmente, los ensayos de bioequivalencia se realizan en condicionesde ayunas de al menos diez horas.

Selección de la dosis

La selección de las dosis por utilizar en estos ensayos clínicos, viene determinada, almenos, por tres aspectos relevantes, que en la mayoría de las situaciones sevaloran simultáneamente:• La dosis seleccionada ¿es suficientemente segura?• Con la dosis que se ha administrado, ¿tendrá el método analítico que se utilice para lacuantificación de los fármacos la suficiente precisión?• La dosis seleccionada, ¿será la más sensible para la detección de diferencias relevantesen las características farmacocinéticas?Deben seleccionarse siempre dosis comprendidas dentro del rango de las dosis delfármaco de referencia autorizadas para su comercialización. En ocasiones, la selecciónde cuál de las dosis se debe estudiar, está más condicionada por la importancia relativade alguna o varias de las circunstancias mencionadas anteriormente.Por ejemplo, si un fármaco de referencia presenta una relación lineal entre las diferentesdosis autorizadas y las variables farmacocinéticas principales, el criterio de selección



de la dosis sólo tendrá como limitación la tolerabilidad del fármaco y las característicasdel método de análisis químico por este orden, ya que todas las dosis que se podríanutilizar tendrían un comportamiento farmacocinético semejante.

Manipulación de las muestras biológicasEl tipo de las muestras biológicas (sangre total, plasma, suero u orina) se decide enfunción del tipo de estudio y de la estabilidad del principio activo en ellas, así como de

los posibles interferencias en la metodología analítica.El procedimiento de manipulación de las muestras debe detallarse adecuadamente; así,se indicara si se les debe o no añadir anticoagulante y su tipo, si deben mantenerse abajatemperatura, si precisa centr5ifugacion inmediata, etc. Es preciso tener debidamente

justificados los procedimientos de manipulación y conservación de muestras.En el protocolo deberá establecerse el tipo de muestras biológicas que se utilizara, asicomo los procedimientos de obtención, su conservación y el horario de la toma demuestras.

TRATAMIENTO FARMACOCINÉTICO Y PARÁMETROS

Después de la administración de cada formulación es necesario saber qué cantidad del

fármaco existe en el organismo y cómo va cambiando a lo largo del tiempo. Elprocedimiento más habitual consiste en la obtención de sucesivas muestras de sangremediante sistemas adecuados para reducir el número de punciones venosas en losparticipantes. Es mucho menos frecuente que sea necesaria la determinación delfármaco en otras matrices o fluidos biológicos, como por ejemplo la cuantificación ycomparación del perfil de excreción urinaria; cuando esto ocurre, se debe casi sinexcepción a que la cuantificación de los principios activos en sangre total, plasma osuero, no permite una buena definición de los parámetros farmacocinéticos, ya seaporque el fármaco no alcance concentraciones suficientes para su adecuada medición, oporque su paso por sangre sea demasiado fugaz como para poder realizar una definiciónadecuada de su relación concentración/tiempo.El número de muestras y los tiempos en los que se obtienen deben ser los adecuados

para definir el perfil de la curva concentración-tiempo y sus distintas fases (absorción,distribución, metabolismo y eliminación) de forma que se pueda caracterizaradecuadamente la Cmax y el momento en que aparece (Tmax) y al menos el 80% delAUC total. Habitualmente, es suficiente con la obtención de entre 12 y 18 muestras paracada formulación, que se deberían prolongar durante al menos tres vidas medias, aunquelo deseable es que se prolongue hasta cinco vidas medias..Una vez extraídas, las muestras se deben procesar y conservar adecuadamente y conarreglo a las instrucciones del laboratorio analítico, que garanticen la conservaciónóptima de la sustancia a cuantificar en la matriz biológica en la que está contenida. Elmétodo analítico debe estar perfectamente validado; es imprescindible que reúna lascondiciones de precisión (sensibilidad y especificidad) y reproducibilidad adecuadaspara garantizar que los resultados que se obtienen corresponden realmente a lo que sedesea medir. Como es lógico, lo más frecuente es medir la concentración plasmática delfármaco administrado. En las ocasiones en que la cuantificación del fármaco no esposible, ya sea porque sus concentraciones son muy bajas o porque la vida media esmuy corta, puede justificarse la medida de la concentración de aquellas sustanciasdirectamente derivadas del fármaco (metabólitos) que reflejen adecuadamente labiodisponibilidad de la sustancia activa. El sentido general de las normas de consensosobre bioequivalencia da preferencia a la cuantificación del fármaco original (sin



biotransformar) siempre y cuando sea cuantificable, ya que su perfil farmacocinéticorefleja mejor el comportamiento de las formulaciones y ofrece una mayor capacidad dedetectar diferencias entre ellas, (p.e. la Cmax de un metabolito es mucho mas variableque la del fármaco del que deriva) independientemente de que sea una molécula activa ono. Esto resulta especialmente cierto cuando los metabolitos se forman medianteprocesos químicos saturables, en los que la cuantificación y comparación de los

metabolitos es mucho menos sensible que la de la molécula original.Los parámetros farmacocinéticos sobre los que se basará la afirmación debioequivalencia, se calculan a partir de la curva de las concentraciones del fármacodurante el tiempo en el que se extraen las muestras, a partir de la administración de cadauna de las formulaciones.Mediante un análisis independiente de modelo en el que serealiza un ajuste lineal para el cálculo de la constante de eliminación y por tanto de lavida media de eliminación y del AUC entre 0 e infinito.

Según las recomendaciones de las agencias reguladoras (EMEA, FDA) los parámetrosfarmacocinéticos adecuados para el estudio de la bioequivalencia son:• El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) calculada por el métodotrapezoidal, que se puede medir desde la administración del fármaco hasta la últimamuestra con concentración cuantificables (AUC0-t) o extrapolándola hasta que laconcentración llegue a cero (AUC0-∞). Esta extrapolación se calcula comoprolongación de la recta de la fase de eliminación (última concentración medidadividida por la constante de eliminación) y no debe ser superior al 20% del área bajo lacurva que describen los valores de las concentraciones del fármaco desde el momentode su administración hasta el tiempo en el que aparece la última concentración

cuantificable. El AUC refleja la cantidad de fármaco biodisponible.• La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza (Tmax), obtenidasdirectamente de las concentraciones plasmáticas y que reflejan la velocidad con la queel fármaco puede ser utilizado por el organismo.La vida media de eliminación es útil para comparar los perfiles cinéticos entre lasformulaciones, comprobar la existencia de concordancia con lo descrito en la literaturay valorar si el periodo de lavado ha sido suficiente.El AUC y la Cmax son los parámetros primarios para evaluar bioequivalencia, y laTmax y la vida media constituyen los parámetros secundarios.



ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA

Introducción:

Para que un principio activo ejerza una acción terapéutica debe liberarse de laformulación que lo contiene de forma que alcance una concentración eficaz en el lugar

de acción durante un determinado periodo de tiempo.

Considerar que para la sustitución terapéutica de una especialidad por otra sin asumir elriesgo de un fracaso terapéutico, ambas especialidades deberían proporcionarconcentraciones plasmáticas del fármaco esencialmente similares, este hecho conlleva aque en el lugar de acción también se consiga concentraciones análogas de fármaco loque se traduciría en la obtención de un efecto también análogo

El conocimiento de la posibilidad de producir diferencias clínicas entre productosfarmacéuticos químicamente equivalentes sea logrado a través de múltiples elementosentre otros , los mejores métodos para evaluar la eficacia clínica desarrollando técnicas

para cuantificar microgramos o nano gramos de droga en líquidos biológicos en lastecnología de elaboración de formas farmacéuticas y de ensayos físicos conocimientode informes de inequivalencia clínicas , los ensayos de bioequivalencia representan lasolución alternativa para ensayos de eficacia clínica y son la vía por la cual las drogasgenéricas son aprobadas para comercializarse como también son la forma de mantenerla calidad de todos los productos farmacéuticos cuando se producen cambiosimportantes en su formulación o proceso de fabricación .

Los requerimientos de datos de bioequivalencia de productos farmacéuticos deben seraplicados de manera razonable por ejemplo con drogas de un mismo proveedor losensayos de bioequivalencia no son una cuestión tanto como en casos de cambio demarca pero pueden ser una forma de evaluar cambios entre las formulaciones clínicas ylas que serán introducidas en el mercado

La farmacocinética tiene su principal utilidad en la predicción o en la proyección de losregímenes de dosificación y en proveer una mejor comprensión de las reaccioneobservadas de las drogas o de las interacciones que resultan de la acumulación de drogade algún sitio especifico tejido o compartimento del cuerpo la interpretación en laevaluación de la bioequivalencia de dos drogas fáciles , pero relativamente improbables, son aquellas en las que dos productos son exactamente superponibles (definitivamenteequivalentes) y aquellas en las que dos productos difieren en sus parámetros de

bioequivalencia por cifras (son no bioequivalentes) la evaluación estadística de losdatos es necesaria en todos los caso en particular.

Requerimientos oficiales en la realización de los ensayos de bioequivalencia

Esta basado en una normativa especifica que puede ser modificada según circunstanciasde tiempo.

Cabe resaltar que se trata de un principio nuevo o bien de uno ya conocido



Principio activo nuevo:

De acuerdo a la normativa europea se debe realizar estudios de biodisponibilidad ybioequivalencia

Biodisponibilidad:

Es obligatoria la determinación de su biodisponibilidad absoluta de la formafarmacéutica problema de forma intravenosa, si no se determinara la biodisponibilidadrelativa frente a una suspensión oral estandarizada del farmaco pero si es un profármaco por via intravenosa será

La parte molecular activa.

Bioequivalencia:

El estudio será sobre la dosificación definitiva y la formulación que ha sido utilizada enla realización del ensayo clínico

b.- formas de dosificación que contienen principios activos ya conocidos:

Estudios de bioequivalencia se realizaran cuando exista un riesgo de inequivalencia,fracaso terapéutico o de la disminución de la seguridad clínica del medicamento

Se requerirá hacer un estudio in vivo en los siguientes casos:

1.-formas de dosificación oral de liberación inmediata y de acción sistémica

☺ principio activo indicado en enfermedades graves☺ estrecho margen terapéutico☺ farmacocinética compleja

absorción< 70 % ventana de absorción comportamiento farmacocinética no lineal eliminación pre sistémica > 70%

☺ propiedades fisicoquímicas desfavorables baja solubilidad polimorfismo, modificaciones meta estables inestabilidad

☺ evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad carencia de datos

relevantes que justifiquen el estudio in vivo no es necesario

No requieren estudios de bioequivalencia en los siguientes casos:

• Medicamentos que solo difieren en la dosis

• Medicamentos ligeramente reformulados o modificado ligeramente su métodode fabricación



• Solución para administrar parenteralmente

Criterios oficiales para la toma de decisión de bioequivalencia

• Esta basada en la biodisponivilidad relativa y promedio.

•

Existen parámetros para la evaluación AUC y Cmáx. • Una bioequivalencia positiva esta entre 80 -125%, según la UE propone como

intervalo de confianza de 90%

• La FDA utiliza le ensayo de Schuirman, también conocido como ensayos tunilaterales

Evaluación de la bioequivalencia y de los datos

En la evaluación de la bioequivalencia de las drogas se debe cuantificar la velocidad yla extensión de la absorción que pueden ser determinadas mediante la evaluación de los

parámetros derivados de la curva de nivel en sangre que son considerados importantesen la evaluación de bioequivalencia de dos o más formulaciones de una misma drogaestos son la altura del pico de la concentración el tiempo del pico del la concentración yel área bajo la curva de concentración en sangre en función del tiempo.

Altura del pico de la concentración: la altura del pico de la curva de nivel en sangrerepresenta la mayor concentración de droga alcanzada después de una dosis deadministración oral es informada como cantidad de unidad de volumen



Tiempo del pico de concentración

El segundo parámetro de importancia es la medida del lapso para alcanzar laconcentración máxima después de la administración de la droga este tiempo sedenomina tiempo de l pico de concentración en la sangre (Tmax) este parámetro serelación estrechamente con la velocidad de absorción de la droga de una formulación ypuede ser utilizado como una medida simple de la velocidad de absorción peronormalmente no se lo evalúa desde el punto de vista estadístico

Área bajo la curva de concentración en función del tiempo

Es el tercer parámetro para evaluar y a veces el mas importante esn suero, sangre oplasma (ABC) esta se expresa en peso/volumen por unidad de tiempo y puedeconsiderarse representativa de la cantidad de droga absorbida luego de la administraciónde una sola dosis del fármaco.



3.4.- Tratamiento estadístico de los ensayos de bioequivalencia.-

En este apartado se abordara el tratamiento estadístico de un ensayo debioequivalencia estándar, correspondiente a un diseño convencional randomizado ycruzado (2x2), en el cual se consideran dos formulaciones, dos periodos y dossecuencias. Se parte del hecho de que los voluntarios del estudio han recibido las dos

formulaciones y de que se dispone de los parámetros farmacocinéticas representativosde cada una de las formulaciones. Las directrices tanto de la FDA como de la unióneuropea consideran los parámetros AUC y como los mas representativos. Ladirectriz de la unión europea añade el a estos dos parámetro, admitiendo que suevaluación estadística solo tiene razón de ser en los casos en que se reivindica larápida acción o liberación del principio activo contenida en la forma de dosificación, oen el caso de que exista una relación entre la velocidad de absorción del fármaco ysus efectos secundarios.

3.4.1.-Logotransformacion de los parámetros farmacocinéticas.-

El tratamiento estadístico se inicia con la realización de un ANOVA (análisis devarianza) detallado en el siguiente apartado. Antes de abordar este análisis, existe unaserie de asunciones que deben cumplirse para su aplicación correcta que resumen acontinuación.

1. Randomizacion de la muestra.2. Homogeneidad de las varianzas.3. Aditividad del modelo estadístico4. Independencia y normalidad de los residuales.

3.4.2.-Factores de variabilidad.-

Es importante que se consideren todos los factores de variabilidad que han de tenerseen cuenta durante la realización de un ensayo de bioequivalencia que por otra parte,

puedan controlarse mediante el diseño cruzado típico (2x2) pueden presentarsediferencias en la variable estudiada (por ejemplo, AUC) atribuibles a toda una serie defactores:

Diferencias en las formulaciones. Diferencia entre los individuos. Diferencia en el método analítico diferencia en los periodos. Diferencias en las secuencias. Otras diferencias no explicadas.

3.4.3.-Analisis de varianza a aplicar en un diseño cruzado (2x2).-

El tratamiento estadístico propuesto para un ensayo cruzado clásico (2x2) se basainicialmente en la teoría de los modelos lineales paramétricos. Se trata de un ANOVAen el que se consideran como fuentes de variación las siguientes:

Secuencia Individuos Periodos Tratamiento



El modelo de análisis propuesto para AUC y es el modelo lineal siguiente:

= + , + + + +

El análisis de varianza permite evaluar la influencia de cada una de las fuentes devariación detalladas y determinar si se presentan diferencias significativas en losvalores de la variable estudiada atribuibles a lñas formulaciones, a los individuos alos periodos de la administración o la secuencia de la administración.

3.5.-metodos para determinar la bioequivalencia.-

3.5.1.- Métodos basados para el intervalo de confianza.-

En general, sé afirma que una formulación problema es bioequivalente respecto a unaformulación de referencia si la biodisponibilidad promedio relativa Ø se hallacomprendida entre unos límites propuestos por las diversas administraciones sanitarias(generalmente, del 80 - 120%para datos no transformados y del 80 al 125%para datoslogotransformados). Así pues se debe cumplir la siguiente expresión:

A<Ø<B3.5.2.-metodos basados en los ensayos de hipótesis acerca del intervalo de 3.5.2.-confianza.-

Para la toma de decisión en los ensayos de bioequivalencia, la FDA recomienda elensayo de Schuirman, conocido como el ensayo basado en dos ensayos.

El ensayo de Schuirman es un ensayo de hipótesis, en el que se toma como hipótesisnula , la bioinequivalencia; es decir que el límite inferior del intervalo de confianzaserá inferior o igual al límite establecidoØ(0.8) o que el límite superior del intervalode confianza será superior o igual al límite establecido Ø(1,2 o 1,25 en función de quelos datos no sean transformados o sean logotransformados, respectivamente):

3.5.3.-Metodos bayesianos (basados en la probabilidad posterior).-

Rodda y Davis propusieron, como método de toma de decisión en los ensayos debioequivalencia, la determinación de la probabilidad posterior, es decir la probabilidadde que el intervalo de confianza este incluido dentro de los limites Ø y Ø el cálculode la probabilidad posterior se basa en determinar las probabilidades de los valoresde y de obtenidas mediante las mismas ecuaciones expresadas en el ensayo deSchuirma. Una vez determinada la probabilidad de () y de ()) se determina laprobabilidad posterior p mediante la siguiente expresión:

P = 1 – ( + )

3.5.4.-Aplicación de métodos no paramétricas.-

la utilización de métodos no parametricos en los ensayos de bioequivalencia estaría justificada en los casos en que la distribución de los parámetros farmacocinéticas noes normal y no se resuelve el problema mediante la transformación logarítmica.



LEGISLACION:

La legislación nacional de biodisponibilidad y bioequivalencia del Perú cuenta conalgunas leyes que no son muy precisas y abarcan en una misma ley muchos temas y nosolo la de biodisponibilidad y bioequivalencia, por lo que se puede decir que el Perú nocuenta con una ley que garantice no solo la sustitución de medicamentos por otros que

contengan el mismo principio activo y que produzcan la reacción farmacológica que sedesea, sin que este sea controlado desde el petitorio nacional de medicamentos y queantes de entrar al mercado se hagan estudios a todos los medicamentos para saber si esposible ser sustituido o pueda sustituir a otro medicamento de mayor y menor costorespectivamente.

La ley que a continuación se mencionan son las que rigen en el Perú todo lo referente abioequivalencia.

Medicamentos genéricos

Por resolución ministerial 037-89-SA/CONAMAD de fecha de 30 de marzo de 1989 sedeclaro de preferente interés nacional la implementación y difusión del programa

nacional de medicamentos genéricos, entendiéndose como producto genérico el que se

expende con la denominación común internacional (DCI) sin mención o referencia a

nombre comercial o de marca; en ejercicio de las facultades consignadas en la Ley

Orgánica de Salud, Decreto legislativo 351; Normas del Código Sanitario; Decreto ley

17503 y Decreto Legislativo 353-CONAMAD. En la presente R.M. destaca lo siguiente:

Declárese de preferente interés nacional la implementación y difusión del Programa

Nacional de Medicamentos Genéricos. A tal efecto todas las reparticiones

administrativas del sector Salud brindaras atención preferente a los trámites de

productos genéricos bajo la responsabilidad del funcionario responsable.

De la publicación y promoción: los laboratorios farmacéuticos podrán hacer

publicidad comparativa de precios con los equivalentes comerciales de marca, sea

estos de su propia empresa o de terceros, siempre en cuando se trate de equivalentes

farmacológicos y que la comparación no distorsione la realidad, ni establezca juicio de

valor de los productos en comparación.

Esta publicidad podrá ser realizada ante los miembros de los Colegios Medico y

Químico Farmacéutico del Perú, pudiendo ser exhibida en las farmacias y boticas de

toda la república.

Toda publicidad para productos genéricos será previamente aprobada por el

CONAMAD en un plazo de 7 días útiles, dado esta aprobada cumpliendo este plazo.

Del cambio de receta: a fin de abaratar el gasto de medicamentos de los diferentes

estamentos de la población mediante la sustitución de productos de idéntica actividad y

menor costo, facultase a los regentes de farmacia y botica del todo el país a sustituir el



producto indicado en receta médica, siempre y cuando se cumplan las 5 condiciones

siguientes:

a) Que la sustitución se realice con el conocimiento y autorización del paciente.

b) Que el médico que emitió la receta no haya expresamente indicado en la misma

que esta no puede ni debe ser sustituida.

c) Que se trate de un equivalente farmacológico y no terapéutico (misma sustancia

activa en idéntica dosis)

d) Que se trate de una alternativa más económica.

e) Que el químico farmacéutico responsable firme y selle la receta indicando el

producto de sustitución.

Basándonos en lo expresado en esta ley no se puede apreciar que se proponga estudiospara verificar la bioequivalencia y biodisponibilidad de los medicamentos que llegan anuestro país.

En conclusión se podría decir que no tenemos leyes que dispongan estudios debioequivalencia de los distintos fármacos en nuestro país y solo se conforman con losestudios realizados en las industrias farmacéuticas, sin saber si estos resultados nofueron cambiados o adulterados para que el producto sea consumido por otra que sitenga los efectos farmacológicos deseados.

Esto podemos confirmar con la publicación de un articulo realizado en el 2004 deACCION INTERNACIONAL DE LA SALUD - AIS - donde convoco a diversosprofesionales de América Latina para debatir sobre la bioequivalencia sobre productos

genéricos donde el Perú fue representado por los profesionales:

Dra. Teresa Samamé (DIGEMID, Perú). Dr. Miguel Grande Ortiz (Instituto Nacional de Salud, Perú). Dra. Amelia Villar (DIGEMID, Perú). Dr. Alejandro Midzuaray (OPS – Perú).

Donde se ve lo diferente que es la legislación comparado con los demás países poniendocomo resumen lo siguiente.

Argentina

El organismo regulador de medicamentos (ANMAT) sostiene que no todos losmedicamentos requieren pruebas de bioequivalencia para poner en práctica la

sustitución genérica. Para esto cuentan con un Programa de Bioequivalencia queclasifica a los medicamentos que requieren esta prueba sobre la base de la importanciade los efectos que pueden ocasionar en concentraciones fuera de la llamada «ventanaterapéutica»; a esto denominan «riesgo sanitario». De esta manera se clasifican a losmedicamentos en tres categorías: a) riesgo sanitario alto: complicaciones graves o RAMgraves; b) riesgo sanitario intermedio: complicaciones y RAM graves; c) riesgosanitario bajo: complicaciones y RAM menores. Adicionalmente se considera la



calificación hecha en otros países como Alemania, Canadá y EEUU sobre losmedicamentos que requieren bioequivalencia.

Desde 1995, Argentina ha venido desarrollando una normatividad que ha permitidoestablecer el Programa de Bioequivalencia que actualmente cuenta con 164 protocolospara estudios de biodisponibilidad, los que se clasifican en: a) medicamentos de alto

riesgo (63 productos); b) antirretrovirales (76 productos) y c) otros (25 productos).Como resultado de este programa se han retirado ocho productos a la fecha (abril 2004)y se han aprobado 48 productos farmacéuticos, de los cuales 19 han sido aprobados conestudios in vitro debido a las propiedades biofarmacéuticas de sus principios activos.

Brasil

En Brasil existen tres categorías de medicamentos: a) medicamentos innovadores o dereferencia; b) medicamentos genéricos a los que se exige pruebas de bioequivalencia(intercambiables); c) medicamentos similares no innovadores: fármacos que tambiéntienen nombre comercial pero no tiene pruebas de bioequivalencia comprobada con elfármaco de referencia.

La normatividad farmacéutica en Brasil está en continuo cambio con el fin de garantizarla calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos, para lo cual se establecen criterioscomo: cumplimiento de las BPM, control de la información y la propaganda, control depsicotrópicos y narcóticos, monitoreo del mercado farmacéutico y reducción del númerode medicamentos cuestionables.

Se han puesto en marcha algunas estrategias: a) monitorización constante de lapropaganda; b) control de precios de medicamentos por el gobierno (por ejemplo, losgenéricos deben ser por lo menos 35% más baratos que los de marca); c) identificaciónfísica de los envases de acuerdo a su categoría de venta (banda negra para psicotrópicosy banda roja para medicamentos de venta bajo prescripción); d) creación de una lista deefectos terapéuticos asociados a principios activos para medicamentos de venta libre; e)la información descrita en los insertos debe ser uniforme; esta estandarización esrealizada por la red de centros de información de medicamentos del ANVISA y espublicada para su distribución en los centros de información de medicamentos.

México

En México existen registrados aproximadamente 40000 medicamentos, de los cuales secomercializan alrededor de 3000.Los medicamentos se encuentran clasificados en dosgrupos: medicamentos de marca (innovadores y no innovadores) y medicamentosgenéricos. Para el otorgamientos del registro sanitario, el cumplimiento de BPM es unrequisito indispensable.

Los medicamentos genéricos emplean el término «genérico intercambiable», el cual seencuentra señalado en el envase del medicamento por la sigla «GI». El registro de estosmedicamentos figura en el Catálogo de Medicamentos Genéricos conocido como el



«Libro Azul» el cual se encuentra en su 12da versión, y contiene actualmente 2646medicamentos.

Se cuenta con 17 laboratorios autorizados por el Ministerio de Salud para realizar losdiferentes estudios exigidos por el organismo regulador de medicamentos, incluyendolas pruebas de bioequivalencia.

Colombia

El Registro Sanitario en Colombia se basa en tres evaluaciones; una farmacológica(seguridad y eficacia), una evaluación farmacéutica (calidad del producto de unfabricante concreto, que incluye las BPM) e información legal. Las pruebas debioequivalencia forman parte de la evaluación farmacéutica solamente en aquellos casosen los que las particularidades de la molécula así lo recomiendan. A diferencia delBrasil, donde las pruebas de bioequivalencia jugaron un papel importante en el plan demejoramiento de la calidad de todos los medicamentos, Colombia ha dado énfasis alcumplimiento de las BPM, que hoy cubren al 100% de fabricantes con un estándarexcelente.

Actualmente, en Colombia los medicamentos que no cuentan con BPM no entran almercado. Esto ha servido como un filtro con un impacto considerable en la mejora de lacalidad de los medicamentos. Por este motivo, los medicamentos competidores debenrealizar lo que se denomina el registro abreviado o sumario que existe en muchospaíses. En Estados Unidos, donde funciona un fuerte régimen de patentes, además deeste registro sumario se le ha adicionado pruebas de bioequivalencia a losmedicamentos competidores. Esto ha creado un mercado «ideal» de medicamentos«intercambiables», que difícilmente los países en desarrollo podemos alcanzar. Pero la

meta que si se debe trazar es asegurar la calidad de los medicamentos. Por este motivoel término «intercambiable» no es viable en nuestros países. En Colombia, esta políticade no obligar a la bioequivalencia es una herramienta para crear competidores y mejorarel acceso a medicamentos.

Desde el año 2001, en Colombia se encuentra en proceso de reglamentación laexigencia de las pruebas de biodisponibilidad y bioequivalencia, lo que ha significadoun detallado análisis de sus implicaciones, sentido y lugar en los procesos de garantía decalidad, protección de la salud de la población e implicaciones en el acceso a losmedicamentos. Dado que los medicamentos deben cumplir con los estándares de calidadbásicos exigidos en el proceso de registro de manera que no se permitan productos de

riesgo inaceptable en el mercado, se espera dar el lugar que le corresponde a losestudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.

Chile

Se define al medicamento genérico como un medicamento intercambiable. Para que unmedicamento pueda ser intercambiable en Chile, debe ser equivalente farmacéutico yequivalente terapéutico. No todos estos medicamentos requieren bioequivalencia para



ser intercambiables. Se ha creado normas y guías técnicas en las cuales se señalan losmedicamentos que requieren estudios de bioequivalencia y los procedimientos paradesarrollarlos. Estos documentos han sido elaborados por la Sección de Biofarmacia enel Instituto de Salud Pública de Chile.

Ecuador

Ecuador cuenta con una legislación para el registro sanitario que contemplamedicamentos registrados y homologados. Estos últimos fueron insertados en elmercado como estrategia económica para incrementar la competencia y disminuir losprecios de medicamentos; pero a su vez significó una desventaja en la calidad de losmedicamentos, debido a que los criterios de calidad que se habían logrado por víadiplomática, eran menos exigentes para estos medicamentos homologados.

El proyecto de reforma del registro sanitario contempla cuatro pasos para mejorar lacalidad de los medicamentos: a) fortalecimiento de las pruebas farmacotécnicasespecíficas (ensayos de disolución); b) sistemas de clasificación biofarmacéutica; c)adopción de un listado básico de sustancias que requieren estudios de bioequivalencia ybiodisponibilidad; d) trabajo conjunto entre gobierno, empresa privada y academia paralas pruebas de biodisponibilidad. El objetivo final de las medidas es contribuir aestablecer una correlación in vivo/in vitro (IV/IV) y desarrollar localmente estudios debiodisponibilidad.

Perú

En el Perú, la legislación no exige estudios de bioequivalencia para otorgar el RegistroSanitario a un medicamento genérico, pero se promueve compulsivamente lacertificación del cumplimiento de la BPM, ya que la reforma legislativa en este punto,apunta incluir las BPM como un requisito para el otorgamiento del Registro Sanitario.

Actualmente se está diseñando una propuesta gradual para establecer criterios yrequisitos para el diseño y ejecución de estudios de equivalencia, bioequivalencia ybiodisponibilidad de los productos farmacéuticos que lo requieran. Este proceso constade tres etapas: a) conformación de una Comisión que se encargará de elaborar laspropuestas técnicas y normativas, incluyendo la obligatoriedad de las BPM hasta labiodisponibilidad y bioequivalencia; b) aprobación y aplicación de las normas einstalación de capacidad para que el Instituto Nacional de Salud (INS) realice pruebasde biodisponibilidad y bioequivalencia; c) estructurar una lista de medicamentos que

requieran estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia para su registro sanitario; y d)conformación de una red regional de laboratorios de control de calidad con capacidadpara desarrollar estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad.

Aun con todo esto los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad y las leyes quedeben de regir a estas son preocupación del Colegio Quimico Farmaceutico como sedemuestra:



En el marco del III Congreso Internacional de Farmacia Clinica y Atencion

Farmacéutica, la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Norvert

Wiener , organizó una Mesa Redonda sobre la "Ley del Medicamento". Expusieron losQ.F.Dres. Luis Kanashiro Chinen, Moisés Méndez Mondragón y Armando RiveroLaverde, actuando de Moderador el Q.F.Dr.José Juárez Eyzaguirre.2

TRABAJOS SOBRE BIOEQUIVALENCIA

Los estudios de bioequivalencia se realizan aun sin la legislación correspondiente comovemos a continuación:

Estudios realizados en el Perú.

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DEL IBUPROFENO GENÉRICO 400MGTABLETAS - Instituto Nacional de Salud 2010

3

Objetivo.

Determinar la biodisponibilidad de dos formulaciones de ibuprofeno 400mg tabletas,para establecer si el medicamento multifuente (genérico) es bioequivalente al dereferencia (Motrin® 400mg).

Introducción

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) derivado del ácidopropiónico (ácido débil)1. El tiempo en que alcanza la concentración máxima (Tmáx),tras la administración oral, oscila entre 1-2 h, y la semivida de eliminación es de 2-3 h2.Se excreta rápidamente por la orina, sobre todo en forma de metabolitos y susconjugados1. Es uno de los antiinflamatorios más consumidos en nuestro país y a nivel

mundial, por ser considerado uno de los antiinflamatorios-analgésicos y antipiréticos deprimera elección, indicado para dolor leve o moderado postoperatorio traumático y encuadros febriles, tanto en adultos como en niños, además de ser uno de los AINE, conmejor tolerabilidad gastrointestinal y haberse demostrado ampliamente su eficacia yseguridad

conclusiones

En conclusión, los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en losniveles de concentraciones plasmáticas después de la administración de las dosformulaciones de ibuprofeno 400 mg tabletas para la velocidad y la cantidad deibuprofeno alcanzadas en el organismo. Por lo tanto, el diseño del estudio y laaplicación de los protocolos escogidos permitieron demostrar la bioequivalencia entrelos productos.

2 Esto sacado del sitio web Regulación Farmacéutica - DIGEMID respaldado por el Dr. Moises Mendez Mondragon.

3 Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica ISSN 1726-4634 versión impresa



Y otros estudios en el extranjero como:

ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA YBIOEQUIVALENCIA DE DOS PRESENTACIONES DE ENOXAPARINASÓDICA – Universidad de la Sabana

El presente estudio evaluó la biodisponibilidad comparativa y bioequivalencia de laenoxaparina sódica de Laboratorios Procaps S.A., Clenox, con el producto dereferencia, Clexane (Sanofi- Aventis)

La enoxaparina sódica es un anticoagulante de los conocidos como heparinas de bajopeso molecular, es aislada a partir de heparina estándar y se utiliza en la profilaxis de laenfermedad tromboembólica venosa y en el tratamiento de algunos casos de anginainestable e infarto del miocardio.

Conclusiones

El comportamiento farmacocinético de la enoxaparina en prueba (Procaps) no muestradiferencias significantes frente al comportamiento farmacocinético de la enoxaparina dereferencia. La comparación de Tmax, Cmax y ABC de las dos enoxaparinas mostró, demanera amplia y con estricto análisis estadístico, estar dentro de los rangos permitidospor los estándares internacionales.

Los intervalos de confianza de los parámetros AUC y Cmáx, de Enoxaparina, aceptadosuniversalmente para el estudio de bioequivalencia, se encuentran dentro del rangoestablecido por las autoridades sanitarias para aceptar la hipótesis de bioequivalencia.Podemos concluir que ambas formulaciones son bioequivalentes y por tanto

intercambiables.

La biodisponibilidad de productos con acción en sangre, como las enoxaparinas,permite predecir de manera directa su eficacia terapéutica. En este estudio se demuestrauna biodisponibilidad similar de las dos enoxaparinas evaluadas, por lo cual puedeafirmarse que su comportamiento terapéutico será similar.

El comportamiento farmacodinámico y la efectividad similar de las dos enoxaparinaspudo confirmarse con la medición de la actividad antifactor Xa, el Heptest®, lamedición del tiempo de protrombina y la medición del tiempo parcial de

tromboplastina. En todas las pruebas realizadas se encontró un comportamiento similarentre los dos productos, sin ninguna diferencia significativa.



CONCLUSIONES:

Los estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad son esenciales para comprobar losdiferentes medicamentos con el mismo principio activo y por ende el mismocomportamiento farmacocinetico y farmacodinamico.

La metodología y los ensayos presente esta al alcance de todo estudiante que quierahacer un proyecto de investigación para averiguar si fármacos comenciales son

bioequivalentes y intercambiables para abaratar costos de medicamentos en las recetasmedicas.

La legislación aun no apoya del todo a la formulación de estudios sobre bioequivalenciay biodisponibilidad aunque esta en progreso y este debe ser impulsado no solo desde elColegio Quimico Farmaceutico del Peru sino que desde las universidades con ayuda delestudiantado y los docentes para asi estar en igualdad de condiciones con los países deamerica latina que ya tienen una legislación aceptada y fortalecida por los profesionalesy las industrias farmacéuticas.



BIBLIOGRAFÍA:

Remington farmacia, Escrito por Alfonso R. (DRT) Genaro 20 edición tomo 1editorialmedica panamericana.

Trabajos buscados en internet, adjuntos a este trabajo en el Cd.

bioequivalencia

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