TALLER DE BIOEQUIVALENCIA

Dr. Aria AssefiTocoginecólogo - Farmacólogo

“El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la

gran característica que distingue al hombre de los

animales”

Sir William OslerPadre de la medicina moderna

1849 - 1919

CONCEPTOS BASICOS

PRINCIPIO/S ACTIVOS

EXCIPIENTES

INFORMACION

ENVASECONFIANZA

EXPECTATIVA

ACCESIBILIDAD

MEDICAMENTO

CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA

DROGA PACIENTE

Farmacodinamia

Farmacocinética

Forma de Dosificación

Sólida

Gránulos o Agregados

Partículas Partículas FinasFinas

Fármaco en Solución

(In vitro o in vivo)

Fármaco en la Circulación Sistémica

DesagregaciónDesintegración

Disolución MayorDisolución Menor

Absorción in vivo

Disolución Mayor

Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral

Efecto Terapéutico

Formulación Pared intestinal

Fármaco en solución Sangre Lugar de

efecto

Medidas de Farmacocinética

Evaluación de la formulación

Medidas clínicas y/o PD

ln Dosis Dosis

Principio activo+

excipientes

Principio activo en solución

Absorción

ExcreciónDistribución Biotransformación

1. Cuando igual número de moléculas ocupan igual número de receptores se tiene igual respuesta.

2. El problema de mostrar idénticos efectos clínicos es reemplazado por demostrar que el mismo número de moléculas están presentes en la biofase independientemente de la forma de liberación utilizada para liberar las moléculas.

3. El número de moléculas en la circulación sistémica es una medida del número de moléculas en los receptores.

El porque de los estudios de El porque de los estudios de bioequivalenciabioequivalencia

CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO EN HORAS

Mic

rog

ram

os/

ml

CmácCmáx.

Tmáx.

AUC

t1/2

Cmin

VENTANA

TERAPÉUTICA

Repaso

• Biodisponibilidad absoluta• Biodisponibilidad relativa• AUC• Cmax• Tmax

Tiempo

C

Biodisponibilidad Absoluta

AUC IV

AUC NO IV

Indicadores en estudios de Indicadores en estudios de BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD

• AUC - Área bajo la curva.AUC describe el n° total de moléculas presentes en el plasma, informando acerca de la cantidad liberada.

• Cmax - Concentración máxima,

Informa sobre velocidad de liberación.

• Tmax - Tiempo de la concentración máxima

Informa sobre velocidad de liberación.

BIOEQUIVALENCIA

Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas

farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal

grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996).

En síntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos.

EQUIVALENCIA EXPLORA METODO

QUIMICAPRINCIPIO ACTIVO QUÍMICO

FARMACEUTICA FORMA FARMACEUTICA IN- VITRO

BIOLOGICA BIODISPONIBILIDADES BIOEQUIVALENCIA

CLINICA EFICACIA Y SEGURIDAD EC.C.

CALCULO DE N

n ≥ 15,68 . CV2

Δ2

Cálculo del tamaño de la muestra cálculo de “n”

Aproximación a distribución Z de los errores α 0,05 = 1,96 y

1 – β 0,80 = 0,84 ( 1,96 + 0,84 )2 . 2 = 15,68

n ≥ 15,68 . CV2

Δ2

CV = Coeficiente de variación INTRA INDIVIDUAL. Extraído por bibliografía o estudios previos Ej. CV 25% 0,25

Δ = máxima diferencia tolerada. Ej. 20% 0,2

Número de voluntarios necesarios en estudios de Bioequivalencia de acuerdo al CV% del parámetro

(AUC o Cmáx).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 10 20 30 40 50 60 70

CV%

Nú

mer

o d

e vo

lun

tari

os

• Ningún caso menor a 12• Sí, CV ≥ 0,3 a la estimación realizada por

la formula hay que agregarle el valor 4 (factor de ajuste x tratarse de una distribución Z).

DISEÑO

LAVADO

Diseños Básicos

1Diseño ParaleloDiseño Paralelo

2 Diseño CruzadoDiseño Cruzado (Cross-over)

REFERENCIA

TEST

REFERENCIA

TEST

TEST

REFERENCIA

Diseño Clásico: 2 x 22 Períodos; 2 Secuencias

PERIODO

SECUENCIA 1 2

1 R T

2 T R

DISEÑO CRUZADO AL AZARPaciente Período 1 Período 2

1 E R2 R E3 E R4 E R5 R E6 E R7 R E8 E R9 R E

10 R E11 R E12 E R13 R E14 R E15 R E16 E R17 R E18 E R

R=Producto de referenciaE= Producto en estudio

RANDOMIZACION

Subjetos

Secuencia 1

Secuencia 2

PERIODO

Referencia

Test

Test

Referencia

I II

Diseño Cruzado Clásico (no replicado)

DATOS

LAVADO

Diseño replicado• fármacos altamente variables, y/o• fármacos de liberación modificada (ER).

MUESTREO

Muestreo• Mínimo 12 muestras (Sí v ½ es > 24 hs entonces

son 15 muestras como mínimo. Sí el CV es > 30% entonces mínimo 18 muestras)– 1 predosis– 2 antes de Cmax– 3 alrededor de Cmax – 25% - 30% de las muestras alrededor del Tmax teórico– 67% - 70% de extracciones previas a la vida ½ promedio– 4 muestras durante la fase de eliminación (30% - 33% de

las extracciones). Cubrir 3 vidas medias

Datos importantes para tener en cuenta

• 10 hs de ayuno• Por la mañana los voluntarios no deberán ingerir

agua hasta antes de tomar la medicación• Tomar el medicamento con 200 – 250 cm3

de H20 • Recién 2 horas posteriores a la toma del

medicamento puede tomar agua.• 4 horas posteriores a la toma del medicamento se

permite la ingesta de alimento estándar

Datos importantes a tener en cuenta

• Bioequivalencia con comida– Comida de prueba:

• Alto contenido calórico: 900 – 1000– Lípidos: 500 – 600– Hidratos de Carbono: 250– Proteínas: 150

– Los medicamentos se administrarán después de no más de 30 minutos de la ingesta de comida.

• Lote industrial • No menor al 10% del lote industrial• Variación de principio activo ±5%• Perfiles de disolución f1 y f2 de T y R

(factores de similitud)• Selección de dosis: la dosis mayor (salvo

por cuestiones de seguridad)

¿Que medimos?

• Cuando medir metabolitos:– La droga en estudio es una prodroga– Los niveles alcanzados por la droga madre son

muy bajos o muy inestable en la matriz biológica para realizar determinaciones.

– A veces hay que medir la droga madre y el metabolito activo

¿QUÉ EVALUAMOS?

HO H1 PROBABILIDAD

BIOINEQUIVAL. BIOEQUIVAL. TOTAL DEACIERTO

HO ACIERTO ERROR BETA

1-BETABIOINEQUIVAL. PODER FALSO 1

VERDADERO NEGATIVONEGATIVO Riesgo Productor

(0,80) (0,20)H1 ERROR ALFA ACIERTO

1-ALFABIOEQUIVAL. FALSO POSITIVO SIGNIFICACIÓN

VERDADERO 1Riesgo Consumidor POSITIVO

(0,05) (0,95)

SIENDO CIERTA

SE ACEPTA

Ejemplo de Bioequivalencia

Similares pero no iguales

BIOEQUIVALENCIA

¿PARA TODOS?

OMS (1996): Acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia

FDA (2000): Según las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), pueden existir excepciones.

SOLUBILIDAD

PERMEABILIDAD1 2

3 4

Clasificación Biofarmacéutica.Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.

+

-

+ -

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

a)Soluciones acuosas. b)Soluciones para uso oral.c)Gases medicinales.d)Polvos o granulados para ser reconstituidos como solución.e)Soluciones óticas u oftálmicas.f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico. g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas. h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica.

Principios activos con estrecho rango terapeútico

Aminophylline Carbamazepine Clindamycin Clonidine

Digoxin Disopyramide Dyphylline Guanethidine

Isoetharine Mesylate Isoproterenol Levoxyine Lithium Carbonate

Metaproterenol Minoxidil Oxytriphylline Phenytoin

Prazosin Primidone Procainamide Quinidine

Theophylline Valproic Acid Valproate Sodium Warfarin

Niveles de riesgo sanitarioConceptos clínicos de Riesgo: Complicación de la enfermedad y

Reacciones Adversas.

- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos)

-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos)

-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto)

Requisitos en países de Alta Vigilancia Sanitaria

A qué drogas se les exigen estudios de bioequivalencia en países de alta vigilancia sanitaria (OMS, Serie de Informes Técnicos N° 863, 1996). Estos países seleccionados fueron:

-Alemania

-EE.UU

-Canadá

Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias

(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1)

Ejemplo:

Fenitoína Sódica

- Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)

- Exigencia : 3 países

(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)=

9 + 3 = 12 puntos

Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado

PAISES DROGA PUNTAJE RIESGO

3 Carbamazepina 12 ALTO

3 Ciclosporina 12 ALTO

3 Fenitoína 12 ALTO

3 Litio 12 ALTO

3 Teofilina 12 ALTO

3 Valproato 12 ALTO

3 Verapamilo 12 ALTO

2 Etosuximida 11 ALTO

2 Insulinas 11 ALTO

2 Quinidina 11 ALTO

2 Warfarina 11 ALTO

DROGAS INCORPORADAS

Fenitoína Valproato Tolbutamida

Carbamazepina Warfarina Verapamilo

Oxcarbazepina Isotertinoína Insulinas

Carbonato de Litio Digoxina Levodopa + IDDC

Etosuximida Teofilina Antirretrovirales

Quinidina Ciclosporina Piridostigmina

DROGA COMPARADOR

Carbamazepina Tegretol

Oxacarbazepina Trileptal

Valproato Depakene-Valcote

Ciclosporina Sandimun Neoral

Teofilina Theo Dur

Verapamil Isoptino

Digoxina Lanoxin Digoxina

Isotretinoína Roacutan

Fenitoína Dilantin

Warfarina Coumadin

Etosuximida Zarontin

Quinidina Quinidine-Quinidex

Levodopa+IDDC Sinemet-Madopar

ESTABLECIMIENTO DE PRODUCTOS DE COMPARACION

Disposiciones N°2807/02 y 4290/02

TRABAJO PRACTICO

• Labortorios Pharmacol desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Pharmapril (norepril), es un antihipertensivo IECA. Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos:– Vida ½ : 6 hs– T max: 60 minutos (± 30 minutos)– FF: Comprimidos de liberación inmediata– Desconoce el CV de la droga

Grupo 1

• Labortorios Science desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Lipostat (lipostatina), es un inhibidor de la HMG CoA reductasa. Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos:– Vida ½ : 3 hs– T max: 60 minutos (± 90 minutos)– Coeficiente de variación intraindividual: 35% (20 a 50 %)– Comprimidos osmóticos (liberación controlada en 22 hs)

Grupo 2

• Labortorios Neurolab desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Neurotine (Gutatine 5, 10 y 20 mg), es un inhibidor de los receptores glutamatérgicos a nivel SNC. Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos:– Vida ½ : 60 hs– T max: 60 minutos (± 10 minutos)– Coeficiente de variación intraindividual: 3%– Capsúlas de liberación inmediata

Grupo 3

• Labortorios Polypill desea realizar un estudio de bioequivalencia para su producto Polyvir (A, B y C), contiene 3 antiretrovirales . Para realizar dicho estudio el departamento médico cuenta con los siguientes datos:– Vida ½ A, B y C: 2, 4 y 20 hs respectivamente– T max A, B y C: 30 minutos (± 5 minutos), 60 minutos (± 20

minutos), 3 hs (± 45 minutos) respectivamente– Coeficiente de variación intraindividual A, B y C: 3%, 15% y 20%

respectivamente– Comprimidos de liberación inmediata

Grupo 4

MUCHAS GRACIAS

CV% n5 110 415 920 1625 2430 3635 4840 6445 8050 9855 11860 142

Utilidad de los Diseños Cruzado Utilidad de los Diseños Cruzado Replicado y No-replicadoReplicado y No-replicado

• Estudios de diseño no-replicadono-replicado se recomiendan generalmente para fármacos de liberación inmediata (IR).

• Estudios de diseño replicadoreplicado se recomienda para:– fármacos altamente variables, y/o – fármacos de liberación modificada (ER).

DISEÑO CRUZADO No-ReplicadoDISEÑO CRUZADO No-Replicado

VENTAJASVENTAJAS::

– Minimiza los efectos entre individuos y entre individuos y formulacionesformulaciones.

– Cada individuo es su propio controlpropio control.

– La mejor estimación insesgada del cociente T/R.

DESVENTAJASDESVENTAJAS::

– Valorar el efecto arrastre.

– Pérdida de sujetos en períodos prolongados.

Fármacos de Fármacos de vidas medias prolongadasvidas medias prolongadas

• Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado con un periodo de lavado adecuado

• Estudio de diseño paralelo• Muestreo adecuado para asegurar que se ha

completado el transito gastrointestinal y absorción de la entidad activa

• Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)

• Aria ,respecto a tu consulta sobre el tamaño de lote para el estudio de BE:• segun la disposición 3185 (año 99) del ANMAT tiene que ser lotes de

tamaño indutrial o no menor del 10% del lote industrial programado. Parece que no está normatizado el tamaño del lote industrial en Argentina.

• Hablé con Osmotica : ellos tampoco tienen un tamaño de lote definido para los estudios de BE me dijeron que lo acuerdan en cada caso con su gente en USA.

• El otro tema:• F1 : Factor de diferenciación• F2 : factor de similitud• Dos curvas son iguales si : • F1 menor a 15• F2:f2 ≥ 50 (límite inferior)y como límite superior f2 cercanos a 100. • Se determinan mediante un tratamiento estadistico