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BIODISPONIBILIDAD Y BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA
Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre
2 0 0 5
Asignatura: Biofarmacia y Farmacocinética
Universidad Peruana Cayetano HerediaFacultad de Ciencias y Filosofía
Escuela de Farmacia y Bioquímica
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“El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales”.
Sir Willam Osler, 1891Sir Willam Osler, 1891
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
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“ “ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN
GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX
UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA
POR LAS MENTIRAS”POR LAS MENTIRAS”
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Richard Gordon
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
¿Por qué dos medicamentos con el mismo principio activo no serán necesariamente equivalentes terapéuticos?
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
La respuesta biológica (efecto farmacológico) depende de las concentraciones que se alcancen, del principio activo en el sitio de acción (biofase)
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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PRINCIPIO/S ACTIVO/S+
EXCIPIENTES+
EMPAQUE+
INFORMACIÓN+
CONFIANZA+
EXPECTATIVA+
ACCESIBILIDAD
MEDICAMENTOMEDICAMENTO
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO
DEL PRINCIPIO ACTIVODEL PRINCIPIO ACTIVO
SOLUBILIDAD
ESTADO CRISTALINO O AMORFO
TAMAÑO DE PARTÍCULA
COEFICIENTE DE REPARTO
POLIMORFISMO
DE LA FORMULACIÓNDE LA FORMULACIÓN
EXCIPIENTES
FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO
DEL PACIENTEDEL PACIENTE
EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
EMBARAZO Y LACTANCIA
INTERACCIONES
EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
VIA DE ADMINISTRACIÓN
ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Absorción de fármacos
Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula
Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula
pH de fluidos TGIpH de fluidos TGI
Factores de formulación:Forma farmacéuticaAditivos
Variaciones:• Ayuno o alimentos• Enfermedad: ulceras, ca gástrico• Comida: grasa inhibe ácidez G• Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos
Duodeno
Estómago
colon ascendente
Colon descendente
Yeyuno
lleon
intestino delgado
ColonTransverso
Recto
pH =1 - 3.5
pH = 5 - 7
pH = 8
sangre = 7.4
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
BIODISPONIBILIDAD
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
TIEMPO
CO
NC
EN
TR
AC
ION
P
LA
SM
AT
ICA
(u
g/
mL
)
Modelo de curva de nivel plasmático para una vía extravascular
C max C MT
C ME
ABC
T max
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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CONCEPTO
HOMBRECONCIENCIA DEL USO DE FÁMACOS
RESULTADO
CANTIDAD
DOSISFORMA DE DOSAJE
CARACTERÍSTICAS FISICO QUÍMICAS (FÁRMACO – EXCIPIENTES)
ORGANISMO HUMANO
RESULTADO
TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA BIOFARMACIA
FARMACOCINÉTICA
EXIGENCIAS DE
FARMACOPEA
BIODISPONIBILIDADEQUIVALENTES FARMACEÚTICOS
BIOEQUIVALENTES
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN
“CANTIDAD RELATIVA DE DROGA O PRINCIPIO
ACTIVO, DE UNA DOSIS ADMINISTRADA QUE
INGRESA A LA CIRCULACION SISTEMICA Y LA
VELOCIDAD A LA CUAL, DICHA DROGA,
APARECE EN LA CIRCULACION SISTEMICA”.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN
“FRACCION DEL FARMACO ADMINISTRADO
QUE, DE MANERA INALTERADA, ALCANZA LA
CIRCULACION SISTEMICA Y LA VELOCIDAD
CON LA CUAL SE PRODUCE DICHO ACCESO”
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN
FDAFDA
“Cantidad y velocidad a la cual el principio activo,
contenido en una forma de dosaje es absorbido y llega llega
al lugar de acciónal lugar de acción”
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN
APhAAPhA
“Cantidad y velocidad a la cual un principio
activo contenido en una forma de dosaje, alcanza
la circulación sistémica”
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está “Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la “performance” de una forma farmacéutica.
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS
EN VELOCIDAD:
Velocidad de ingreso del fármaco
Ka TmaxCmax
EN MAGNITUD:
Fracción o porcentaje circulación
- Fracción 1
- Porcentaje
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Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO)
DEL PRINCIPIO ACTIVODEL PRINCIPIO ACTIVO
SOLUBILIDAD
ESTADO CRISTALINO O AMORFO
TAMAÑO DE PARTÍCULA
COEFICIENTE DE REPARTO
POLIMORFISMO
VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
DE LA FORMULACIÓNDE LA FORMULACIÓN
EXCIPIENTES
FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO)
DEL PACIENTEDEL PACIENTE
EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
EMBARAZO Y LACTANCIA
INTERACCIONES
EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
VIA DE ADMINISTRACIÓN
ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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ESTUDIOS
USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS
CONOCER FACTORES
ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION
SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS
EXCLUIR ENFERMOS
NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES
USAR MODELOS ANIMALES
USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS
ENSAYOS IN-VITRO DISOLUCION
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO
(a) EXCRECION URINARIA
- VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA
- RECOLECCION 7 A 10 t 1/2
- FRECUENCIA DE RECOLECCION
(b) NIVELES SANGUINEOS
- DOSIS ÚNICA
- DOSIS MÚLTIPLE
¿ QUE MEDIR?
• FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS
• EFECTOS / TIEMPO
• ESTUDIOS CLINICOS
• OTRA IN-VIVO.
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUDEVALUACIÓN
1.- COMPARAR ABC (AUC)
PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL)
REFERENCIA: VIA IV ABC (IV)
PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA)
REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA)
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
F=
F=
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUDEVALUACIÓN
1.- COMPARAR ABC (AUC)
PROBLEMA MISMA DOSIS
REFERENCIA VIA DIFERENTE
ABC (PROB) x D (REF)
ABC (REF) x D (PROB)
2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
F=
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
RESULTADO EVALUACIÓN
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
PROBLEMA EV / REFERENCIA IV
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
PROBLEMA MISMA
REFERENCIA VIA
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
BIODISPONIBILIDAD
EN VELOCIDADEVALUACIÓN
Tmax Cmax
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA
QUIMICA
FARMACOLOGICA
CLINICA
FARMACEUTICA
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Equivalencia - Equivalencia - DefinicionesDefiniciones
José R. JUÁREZ E.José R. JUÁREZ E.
Equivalencia QuímicaEquivalencia QuímicaCuando dos o mas formas de dosificación igualesdosificación iguales, contienen idéntica cantidadidéntica cantidad del mismo mismo principio activoprincipio activo.
Equivalencia FarmacéuticaEquivalencia FarmacéuticaCuando dos o mas formas farmacéuticas de la formas farmacéuticas de la misma especiemisma especie, contienen idéntica cantidadidéntica cantidad del mismo principio activomismo principio activo, aunque no no necesariamente los mismos ingredientes no necesariamente los mismos ingredientes no activosactivos.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Equivalencia - DefinicionesEquivalencia - Definiciones
José R. JUÁREZ E.José R. JUÁREZ E.
Equivalencia FarmacológicaEquivalencia FarmacológicaCuando dos o mas formas deformas de dosificacióndosificación, contienen principios activosprincipios activos de un diferente núcleo químicodiferente núcleo químico pero tienen la misma actividad farmacológicamisma actividad farmacológica.
Equivalencia Clínica o TerapéuticaEquivalencia Clínica o TerapéuticaUn mismo fármacomismo fármaco o p.a., presente en dos o dos o mas formas de dosificaciónmas formas de dosificación, origina efectos efectos similares in-vivosimilares in-vivo, que se valoran mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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MEDICAMENTOS BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES
Aquellos que siendo equivalentes químicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidadesbiodisponibilidades comparables
Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre
Aquellos equivalentes químicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad
MEDICAMENTOS
TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIOEQUIVALENCIA
Referida a un producto genérico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadísticamente significativas en el valor y extensión de la absorción, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentración del mismo principio activo y por la misma vía de administración, bajo iguales condiciones.
Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIOEQUIVALENCIA
Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacéutica de referencia y una especialidad farmacéutica en estudio.
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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“Habida cuenta que estadísticamente no puede probarse “igualdad”, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de márgenes preestablecidos, que se juzgan clínicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad serán esencialmente iguales”.
Frías Iñiesta,J, y cols.;2001
Concepción Clínica de la Concepción Clínica de la BioequivalenciaBioequivalencia
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia.
Concepción Clínica de la Concepción Clínica de la BioequivalenciaBioequivalencia
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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IMPACTO SOCIECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS
GENÉRICOS
MEDICAMENTO GENÉRICO:
1.- Patente vencida
2.- Bioequivalente con el innovador
3.- Más económico porque la inversión en investigación y desarrollo es menor (no se estudia seguridad y eficacia).
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO
- 1 500 millones de dólares anuales.
- Representan el 5% del mercado total
- EE.UU.: 6 500 millones de dólares
- Japón : 3 500 millones de dólares
- Alemania : 2 600 millones de dólares
- Francia: 3% del mercado total
- España: 1% del mercado total
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com
80%
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Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO
El crecimiento del mercado de
medicamentos genéricos, se estima en un
60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11%
de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de
crecimiento del mercado total).
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com
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Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO
Los medicamentos genéricos pueden resultar de un 50 a un 90% más baratos que los fármacos de marca equivalentes.
Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991
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Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIOEQUIVALENCIAFORMA DE DOSAJE
“A”FORMA DE DOSAJE
“B”
LAB. PHARMAPIURA LAB. SIPAN INC. Ltd
IGUAL
P. ACTIVO
CONCENTRACIÓN
FORMA DE DOSAJE
ADMINISTRACIÓNADMINISTRACIÓN
IGUAL RESPUESTA IGUAL RESPUESTA BIOLÓGICABIOLÓGICA
BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES
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Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Conocer parámetros
Establecer criterios de calidad
Comparar frente a cambios en
formas de dosaje
Ensayos de bioequivalencia
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
APORTES DE LOS ESTUDIOS
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR
DE REFERENCIA24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOSRECIBEN F.D. ENSAYAR
F.D. REFERENCIAMUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE
ORINAPARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
SUJETOS PARA ENSAYOS
SANOS
NO FUMADORES
18 – 50 AÑOS
PESO + 10%
MUJERES: TEST DE EMBARAZO
ENFERMOS
EXCLUIR ANCIANOS
NIÑOS
EMBARAZADASDr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
ASPECTOS
• Objetivos del estudio• Antecedentes: fármaco• Diseño del ensayo• Consideraciones éticas• Estandarizar administración del
tratamiento• Obtención y manipulación de muestras
biológicas• Metodología analítica• Tratamiento farmacocinético• Evaluación estadística
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS
• AUC
• Qe
• Cmáx
• MRT
• t1/2
• Tmáx
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP):
AUC; Cmáx.; Tmáx.
BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL (BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad
interindividual.
BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI): Evalúa la variabilidad intraindividual y la debida a la interacción sujeto-formulación.
TENDENCIA CONCEPTUALTENDENCIA CONCEPTUAL
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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“Estudios de
bioequivalencia
IN VITRO”
Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre
CUIDADO!
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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SISTEMAS DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA
Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE
BIO-EQUIVALENCIA?
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
![Page 48: BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre 2 0 0 5 Asignatura: Biofarmacia y Farmacocinética Universidad Peruana Cayetano Heredia Facultad](https://reader033.vdocumento.com/reader033/viewer/2022061300/54c6b15749795990548b4a4d/html5/thumbnails/48.jpg)
FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
a)Soluciones acuosas
b)Soluciones para uso oral
c)Gases medicinales
d)Polvos o granulados para ser
reconstituidos como solución
e)Soluciones óticas u oftálmicas
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA
f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico
g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas
h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
P.U.
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
SIGNIFICANCIA CLINICASIGNIFICANCIA CLINICA
VIA MÁS FRECUENTE: PER - ORAL
COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE “SIMILARES”
COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE: MISMO P.A.
PROBLEMAS DE SUSTITUCION.
“NUEVOS” PRODUCTOS
BIOINEQUIVALENCIA.
U
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Recordar que muchas veces ...
“Equivalencia es hacer comparables peras y manzanas....porque pesan lo mismo”
Senn, S:Statistical issues in drug development, 1997
Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Por eso.....Por eso.....
Cuando vayas a la selva ....Cuando vayas a la selva ....
NO hables con los monos!!!NO hables con los monos!!!
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre
Búsca Búsca a.....a.....
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Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez [email protected]@unmsm.edu.pe