bevacizumab y respuesta patológica. calidad de respuesta. · escenarios de pacientes con...
TRANSCRIPT
Bevacizumab yrespuesta patológica.Calidad de respuesta.
Dra V. Martínez MarínServicio de Oncología MédicaHospital Universitario La Paz-IdiPazMadrid
Escenarios de pacientes con metástasis hepáticaspara considerar el tratamiento
250,000 CCR casos/año (Europa)
30% metástasis simultáneasAdicionalmente ~50% desarrollará metástasis
30–35% metástasis “sólo en hígado”
10–25% candidatos aCIRUGÍA
Objetivo: resección R0
75–90% no resecable
Resecable borderline
Resecable de inicio
Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999; Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007; Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 2000;
Respuesta Patológica
Clasificaciones
Respuesta patológica es clínicamente relevante enpacientes resecados
1. http://www.canceradvice.co.uk/colon-rectal-cancer/treatment/. 2. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007; 3. Blazer, et al. JCO 2008; 4. Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.
Respuesta RECIST
๏Medida del tamaño del tumor
๏ Los límites de las lesiones deben serestimadas mediante escáner
๏Dificultad para definir los límites irregulares o infiltrantes
๏Sólo se incluyen lesiones que tienen un diámetro ≥10mm
Respuesta RECIST
๏Medida del tamaño del tumor
๏ Los límites de las lesiones deben serestimadas mediante escáner
๏Dificultad para definir los límites irregulares o infiltrantes
๏Sólo se incluyen lesiones que tienen un diámetro ≥10mm
Respuesta patológica
๏Medida de células tumorales residuales viables
๏Correlacionada con datos de supervivencia2–4
๏Pueden dar un pronóstico inmediato seguido de cirugía
๏ Los criterios morfológicos CT, predicen la respuesta patológica y SG1
pCR3PR1
Respuesta patológica: clasificación (Método 1)
Blazer, et al. JCO 2008.
Respuestapatológicacompleta
Respuesta patológica
mayor
Respuesta patológica
menor
0% células tumoralesresiduales
1–49% células tumoralesresiduales
≥50% células tumoralesresiduales
Respuesta patológica: clasificación (Método 2)
Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007.
Respuesta patológica mayor (MjHR)
TRG1 TRG2 TRG3
Respuesta patológica parcial (PHR)
Ausencia de respueta patológica (NHR)
TRG5TRG4
TRG1: ausencia de células tumorales y gran cantidad de fibrosis
TRG2: escaso número de células tumorales diseminadas entre la fibrosis
TRG3: más cantidad de células tumorales, pero fibrosis predominante
TRG4: predominio de células tumorales sobre fibrosis
TRG5: ausencia de signos de regresión
Respuesta Patológica
Factores pronósticos, eficacia y supervivencia
La respuesta patológica predictor de supervivencia*
Blazer, et al. JCO 2008.
Análisis retrospectivo de 305 pacientes con CCRm que recibieronQT preoperatoria basada en irinotecan u oxaliplatino con o sin Avastin
Objetivos:
• Demostrar si la respuesta patológica es predictor de supervivencia
0%Tumor residual
1–49%Tumor residual
50–100%Tumor residual
• Determinar factores predictores de respuesta patológica
Factores predictores de supervivencia
Bevacizumab: un predictor para la respuesta patológica
Blazer, et al. JCO 2008.
Predictores independientes de respuesta patológica por análisis uni y multivariable:
• Niveles de CEA ≤5,0ng/mL
• Tamaño del tumor ≤3,0cm
• Terapia con fluoropirimidina más oxaliplatino más bevacizumab
CEA = carcinaembryonic antigen
La respuesta patológica predictor de supervivencia*
Blazer, et al. JCO 2008.
*Análisis retrospectivo de 305 pacientes con mCRC que recibieron terapia neoadyuvante basada en irinotecan u oxaliplatino
0%Tumor residual
1–49%Tumor residual
50–100%Tumor residual
P=0,037
P=0,037
P=0,028
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
OS
est
imat
e
0 2 4 6 8 10
Respuesta patológica(n=271):Respuesta completa (n=25)
Respuesta mayor (n=97)
Respuesta menor (n=149)
Time (months)
Respuesta completa versus respuesta mayor p=0,037Respuesta mayor versus respuesta menor p=0,028
Bevacizumab más FOLFOX en CCRm consiguesignificativa respuesta patológica
Zorzi, et al. ASCO GI 2009.
100
80
60
40
20
0
P=0,007
P=0,0011
FOLFOX FOLFOX + bevacizumab
Res
pues
ta p
atol
ógic
a (%
)
Respuesta mayor
Respuesta completa
Respuesta patológica• Respuesta completa– sin células residuales
• Respuesta mayor– 1–49% células residuales
• Respuesta menor– ≥50% células residuales
1–8 ciclos ≥9 ciclos 1–8 ciclos ≥9 ciclos
Avastin® más quimioterapia incrementasignificativamente las tasas de respuesta patológica
Ribero, et al. Cancer 2007.
P=0,02
Pac
ient
es c
on <
25%
cé
lula
s tu
mor
ales
re
sidu
ales
via
bles
(%)
22% mejora absoluta en pacientes con <25% células tumorales residuales viables(p=0,02)
23%
45%
5-FU +oxaliplatino
(n=43)
Avastin® +5-FU + oxaliplatino
(n=62)
100
80
60
40
20
0
Respuesta patológica: bevacizumab más quimioterapiaIncremento significativo en la respuesta patológica mayor
Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
P<0,001
Res
pues
ta p
atol
ógic
a m
ayor
(%) 38%
Quimioterapia(n=50)
Bevacizumab +quimioterapia
(n=50)
10%
Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010.
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
5 años SG
SG
est
imad
a
Respuesta patológica: bevacizumab más quimioterapiaUna respuesta patológica mayor incrementa significativamente la SG
0 12 24 36 48 60 72
76%
42%40%
p=0,036
Respuesta patológica mayor
Respuesta patológica parcial
Sin respuesta patológica
tiempo (meses)
Vera, et al. ASCO GI 2012 (abstract 674).
Análisis retrospectivo de pacientes de dos centros españoles
LLD = liver-limited disease
Estadío IV CCRmcon metástasis
en hígado(n=77)
Quimioterapia neoadyuvante basada
en Oxaliplatino-Irinotecan con o sin Avastin®
Evaluaciónde la respuesta
tumoral
Respuesta patológica con Avastin® en pacientescon solo metástasis hepáticas: diseño
Respuesta patológica con Avastin® en pacientes con solo metástasis hepáticas: resultados
80
60
40
20
0
Pac
ient
es (%
)
Vera, et al. ASCO GI 2012 (abstract 674).
0: Respuesta patológica completa; 1: <25% tumor residual2: 25–50% tumor residual;3: >50% tumor residual
Respuesta patológica
0/1 2/3
Respuesta RECIST(%)
CR + PRSD + PD
Avastin®
(n=37*)No Avastin®
(n=39)Total
(n=76*)
*One patient was not evaluated for RECIST
4654
4654
4654
Avastin® No Avastin®
Señala la opción correcta:
Pregunta 1: La respuesta patológica en pacientes con CCR metastásicotratados con QT+Avastin:
1. Se correlaciona bien con los criterios radiológicos RECIST
2. No existen datos que la relacionen con la supervivencia
3. Estudios demuestran que el hecho de añadir Avastin a fluoropirimidinas + oxaliplatino mejora la respuesta patológica
4. Suele ser escasa y en su mayoría respuesta patológica menor.
Son adecuados lo criteriosRECIST para medir la respuestaen pacientes tratados con BVZ?
Estudio Correlación Respuesta morfológica y RECISTcon Respuesta patológica
Método evaluación Respuesta morfológica – TACs – análisis de hipodensidad lesión, definición bordes y realce periférico
๏
50 pacientes tratados con QT+ BVZ – cirugía – correlación Resp. Patológica vsResp. Morfológica / RECIST
๏
82 pacientes irresecables tratados con QT+ BVZ - validar la técnica๏
Grupo Densidad Definición debordes
Realceperiférico
3 Heterogéneo Mal definido Puede estar presente
2 Mixto Variable Si está inicialmente presente,remite parcialmente
1 Homogéneoe hipodenso Definido Si está inicialmente presente,
desaparece
Respuesta óptima: de 3 ó 2 a 1. Respuesta incompleta: de 3 a 2.
Shin Chun, et al. JAMA 2009
Respuesta RECIST vs Respuesta morfológica
RECIST-Enfermedad estable y respuesta morfológica óptima
RECIST-Enfermedad estable y respuesta morfológica incompleta
Copyright © 2009 American Medical Association. All rights reserved
Modelo correlación RECIST / Respuesta patológica /Respuesta morfológica
RECIST R. Patológica R. Morfológica
R. Parcial R. CompletaR. Mayor R. Óptima
E. EstableP. Enfermedad R. Menor
R. ParcialNo respuesta
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Por
cent
aje
de s
uerv
iven
cia
Cohorte pacientes operados
10
Log-rank P=,03
Cohorte quirúrgico
0 3020 40 50Meses
Criterio de respuesta morfológica
2018
2223
43
129
20
No. at riskRespondedoresr
No respondedores
Respuesta óptimaEnfermedad incompleta o enfermedad en progresión
10
Log-rank P=,25
0 3020 40 50Meses
RECIST
2612
3114
34
147
20
Respuesta parcialEnfermedad estable o enfermedad en progresión
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Por
cent
aje
de s
uper
vive
ncia
La respuesta morfológica identifica mejor a los respondedores y no respondedores- Respondedores incrementan la SG
¿Y qué pasa con los pacientes irresecables?
250,000 CCR casos/año (Europa)
Chu, et al. Clin Colorectal Can 2006; Kemeny, et al. NEJM 1999; Kemeny, et al. Oncologist 2007; Leichman. Surg Oncol Clin N Am 2007; Leonard, et al. JCO 2005; Tomlinson, et al. JCO 2007; Van Cutsem, et al. EJC 2000;
30% metástasis simultáneasAdicionalmente ~50% desarrollará metástasis
30–35% metástasis “sólo en hígado”
10–25% candidatos aCIRUGÍA
Objetivo: resección R0
75–90% no resecable
Resecable borderlineResecable de
Inicio
Por
cent
aje
de s
uper
vive
ncia
Cohorte pacientes irresecables
10
Log-rank P=,009
0 3020 40 50Meses
Criterio de respuesta morfológica
3049
3052
1614
2625
64
No. at riskRespondedores
No respondedores
60
21
Por
cent
aje
de s
uper
vivi
ente
s
10
Log-rank P=,45
0 3020 40 50Meses
RECIST
3445
3547
1416
2526
37
60
03
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Valida que la respuesta morfológica identifica mejor a los respondedores- Respondedores incrementan la SG
Pacientes con tumor irresecable
Señala la opción correcta:
Pregunta 2: En el mismo escenario (pacientes CCR metastásicotratados con QT+Avastin):
1. Los criterios RECIST son la única y mejor manera de medir la respuesta radiológica.
2. Los criterios morfológicos pueden ser una opción válida para medir la respuesta radiológica.
3. Los criterios morfológicos se correlacionan peor con la respuesta patológica.
4. Una respuesta morfológica óptima se correlaciona con disminución de la SG de forma estadísticamente significativa tanto en pacientes resecablescomo irresecables.
Pacientes resecables vsPacientes irresecables
Supervivencia
30
25
20
15
10
5
0
Med
ia S
G/S
LP (m
eses
)
1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Tabernero, et al. ASCO 2010. 5. Schmoll, et al. ESMO 2010; 6. Giantonio, et al. JCO 2006;7. Hurwitz, et al. NEJM 2004. 8. Sobrero, et al. Oncology 2009; 9. Fuchs, et al. JCO 2008; 10. Fuchs, et al JCO 2007.
Regímenes basados en OxaliplatinoSGSLP
SG en estudios fase III de Avastin® 1ª LIincrementan SG tanto con QT basada en oxaliplatino como en irinotecan
Regímenes basados en Irinotecan
NO16966(n=699)1 CAIRO-2
(n=368)2
PACCE(n=410)3 MACRO
(n=239)4HORIZON III
(n=713)5
E3200(2L)
(n=286)6
+
+
+
+
AVF2107g(n=115)7 PACCE
(n=115)3
AVIRI(n=209)8
BICC-C(n=57)9,10
Avastin + XELOX/FOLFOX4
XELOX Oxaliplatin-based CT
XELOX FOLFOX6 FOLFOX IFL Irinotecan-based CT
FOLFIRI FOLFIRI
21,3
vs
19,9
9,4
vs 8
,0
20,3
10,7
24,5
11,4
23,4
10,4
21,3
10,3
12,9
vs
10,8
7,4
vs 4
,7
20,3
vs
15,6
10,6
vs
6,2
20,5
11,7
22,2
11,0
28,0
11,2
-
+
Med
ia S
G/S
LP (m
eses
)
1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011.
Regímenes basados en Oxaliplatino
Estudios Observacionales de bevacizumab en 1ª LBuenos resultados con QT basada en oxaliplatino y en irinotecan
Regímenes basados en Irinotecan
Germanregistry
(n=312)1
BRiTE(n=1,093)2
First-BEAT(n=552)3
ARIES(n=739)4
BRiTE(n=94)2
First-BEAT(n=346)3
Germanregistry
(n=1,075)1
BRiTE(n=279)2
First-BEAT(n=503)3
ARIES(n=191)4
Bevacizumab + Oxaliplatin-based CT
XELOXFOLFOX Irinotecan-based CT
FOLFIRI FOLFIRI
27,0
10,5
24,4
9,8
25,9
11,3
24,3
9,9
23,6
10,3
23,0
10,8
25,8
10,4
22,9
10,8
23,7
11,6
26,3
9,5
FOLFIRIXELOXFOLFOXFOLFOX
SGSLP
30
25
20
15
10
5
0
25
20
15
10
5
0
Med
ia S
G/S
LP (m
eses
)
1. Arnold, et al. WCGC 2010; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 4. Bendell, et al. ASCO GI 2011.
Estudios fase III de bevacizumab: 1L, 2L y tras progresión
HR=0,66p<0,00120,3
15,612,9 10,8 11,2 9,8
HR=0,75p<0,0011 HR=0,81
p<0,0062
AVF2107g1 E32002 ML18147 (TML)3
(n=402) (n=411) (n=286) (n=291) (n=409) (n=410)
BVZ + QTQT
1L 2L ML18147 (TML)
Bevacizumab ha demostrado incremento significativo de la SG 1L, 2L,y tras progresión
MUCHAS GRACIAS