beneficios de los glucosúricos

Mecanismos de acción y beneficios clínicos de glucosúricos

Dra. Lina Patricia Pradilla S.

MD Internista – Endocrinóloga

Profesora Departamento de Medicina Interna UIS

Presidenta Capítulo Nororiental de la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo

Bucaramanga, 5 de agosto de 2017

Conflictos de interés

• He recibido honorarios como conferencista, participación reuniones de expertos, investigación o educación médica continuada de:• Eli Lilly

• Novartis

• Novo Nordisk

• Sanofi – Aventis

• Esta presentación no tiene patrocinio de la industria farmacéutica.

Phloridzina: Derivada de la corteza del manzano

La inhibición de SGLT-2 reduce el umbral renal de la glucosa (ej. la glucemia que logra sobrepasar la capacidad máxima de reabsorción de glucosa por el riñón), lo que resulta en el aumento de la excreción urinaria de glucosa. Inhibidores SGLT-1 inducen malabsorción, pero ahora se evalúan terapias inhibidoras duales

SGLT2-I

Reabsorción se reduce a 100-130gm/d

SGLT2-I

Aumenta excreción entre 50 y 80gm/día

Mayor de 200 gm/día

Resumen inhibidores SGLT2

Diabetes Care 2015;38:2344

Presentaciones de SGLT-2I en Colombia

Lo bueno…

EmpaREG cardiovascular

NEJM 2015;373:2117

Empa-Renal

NEJM 2016;375:323

CANVAS y CANVAS-R

NEJM 2017 DOI 10.1056/NEJMoa1611925

• La insulina induce activación del SGLT2 por fosforilación en Ser624 y aumenta su expresión.

• El aumento en expresión genera ROS.• Otras moléculas involucradas en el upregulation de SGLT2 son

PKC, HNF-1⍺.• SGLT-2 se expresa en riñón y células ⍺ pancreáticas

Aumento de SGLT-2 en DM

Y el glucagón?

PNAS 1985:82:1544Nature Med 2015;21:512

Euglucemia Hiperglucemia Con SGLT-2I

Hipótesis tubular de la hiperfiltraciónglomerular en DM

Curr Opin Nephrol Hypertens 2016;25:50

Inhibición del SGLT2: Potencial de hipoglucemia y efectos en metabolismo GLC• En estudios clínicos reduce entre 0.5 – 0.7% la A1c

• Su potencial de reducción de glucemia depende de los factores que determinan cuánta glucosa se entrega a los SGLT2 en el túbulo proximal• Niveles de glucemia

• TFG

• Induce gluconeogénesis hepática

• Reduce la gluconeogénesis renal

• Mejora sensibilidad a la insulina y preserva masa de células beta


Inhibición de SGLT-2: Presión arterial, reducción de peso y mortalidad CV• Reducción de PAS entre 3-6mmHg:

• Efecto natriurético y osmótico

• Reducción de peso

• Reducción de niveles de ácido úrico:• Aumenta excreción de ácido úrico por orina, especialmente demostrado en

DM1

• Reducción de peso en humanos y modelos animales:• Aumenta lipólisis y oxidación de ácidos grasos

• En modelos animales DM1: mejora peso y depósitos de grasa


SGLT-2I: Reducción del crecimiento renal e inflamación• Modelos de DM en animales tratados con SGLT-2I han mostrado no

solo reducir la glucemia, sino de modo proporcional:• Atenuar el tamaño renal y el crecimiento glomerular

• Reducir marcadores moleculares de crecimiento renal

• Albuminuria

• Inflamación

Am J Physiol Renal Physiol. 2014; 306:F194–F204

Posibles mecanismos de los SGLT2-I


Cuando la insulinoresistencia es “protectora”

”Protegida” con Insulinoresistencia Tratamiento agresivo con insulina

Diabetes 2015;64:673


La importancia reducir la ingesta en DM

En la vida real: CVD-REAL study

• Participación EEUU, UK, Suecia, Dinamarca, Noruega, Alemania

• DM2 con inicio reciente de SGLT-2I vs. otros antidiabéticos

• Riesgo de ICC, muerte de todas las causas o el desenlace compuesto de ICC/muerte de todas las causas entre los dos grupos de tratamiento• Alemania no contó para la evaluación de mortalidad.

Circulation 2017;136:245

1.392.254

elegibles

166.033

SGLT2-I

154.528

SGLT2-I

11.505 excluídos (7%)

1.226.221

oAD

154.528

oAD

1.071.693 excluídos(87%)

Inclusión:≧18 años≧ 1 año en las bases de datosNueva prescripción o “redispensación” de SGLT2-I u otro antidiabético solo o como terapia combinada

Exclusión:DM1Diabetes gestacional

Edad promedio 57 años44% mujeres13% con CVD establecida67% con estatinas80% con antihipertensivos74% con IECA o ARA-279% con metformina

190.164 personas-año

Circu

lation

20

17

;13

6:2

45

Resultados todos los países

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

ICC Muerte Todas las causas ICC+Muerte TC

Cana Dapa Empa

52.7%

41.8%

5.5%

42.3%

51.0%

6.7%

45.3%

49.1%

5.6%

Pro

po

rció

n d

e t

iem

po

de

exp

osi

ció

n

N=154.507 N=107.805 N=107.805


Resultados muertes de todas las causasSin ajustar Ajustado


Resultados desarrollo ICCSin ajustar Ajustado


Hallazgos en CVD-REAL Study

• El tratamiento con SGLT-2i vs. oAD se asoció con RRR• 39% en ICC• 51% en muerte de todas las causas• 46% de reducción en ICC o muerte de todas las causas

• Consistente con hallazgos del EMPA-REG

• Cerca del 87% de los participantes no tenían enfermedad CV, sugieriendo posibles beneficios cardiovasculares a una amplia población de pacientes diabéticos tipo 2

• Los efectos parecen ser de clase, pues los hallazgos fueron consistentes a pesar de diferencia de formulaciones (en EEUU 72% canagliflozina y en Europa 92% con dapagliflozina)


Lo malo…

Diabetes Obes Metab 2013;15:372. Diabetes Care 2010;33:2217 Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208

Mecanismo de los EA

• Infección Aumento de la concentración de glucosa corrienteabajode TCP?

• Aumenta consumo de O2 en S3

• Aumenta tamaño de los quistes y el peso renal en modelos animales de enfermedad renal poliquística


Inhibición del SGLT2: Potencial inducción de CAD

La reducción de la TFG y de filtración de cetonas, inducida por SGLT-2I puede

reducir el aclaramiento renal de cuerpos cetónicos

Diabetes Metab Res Rev. 2017;33:e2886

Mecanismos propuestos para resultados EMPA-REG

Cambio del metabolismo energético del miocardio y el riñón cambia de la oxidación de grasa y glucosa hacia cuerpos cetónicos

Metabolismo energético en DM2

Corazón Músculo Riñón

Sin SGLT2 Con SGLT2 Sin SGLT2 Con SGLT2 Sin SGLT2 Con SGLT2

Fox

BOHBox

Gox

Fox

BOHBox

Gox

Fox

BOHBox

Gox

Fox

BOHBox

Gox

Fox

BOHBox

Gox

Fox

BOHBox

Gox

Diabetes Care 2016;39:1115

Cetoacidosis diabética:Potenciales factores desencadenantes

Contribuyen a la CAD

Enfermedades intercurrentes

Historia de uso de bebidas alcohólicas

MedicacionesInfección

Reducción en ingesta de CHO

Reducción en dosis de insulina

Rosenstock J et al. Diabetes Care 2015;38:1638

Reconocimiento de la CAD euglucémica

• Glucemia normal o levemente aumentada mientras se usa SGLT-2I no excluye CAD

• Monitorice cetonuria – cetonemia:• Para confirmación diagnóstica mida B-hidroxibutirato y pH arterial

• Eduque los pacientes para monitorizar cetonemia en casa y reconocer la necesidad de visita a urgencias.

Riesgo de amputación con el uso de SGLT2-I en el sistema de monitoreo

de eventos adversos de la FDA

Lancet Diabetes Endocrinol 2017 epub ahed 18 julio

“Descifrar los factores predisponentes y mecanismos de

este raro EA será crucial para maximizar los beneficios de los SGLT—2I en la práctica clínica”

Fracturas: Canagliflozina datos acumulados

TodosN=6554

Todos No-CanaN=3640

DiferenciaCana-NoCana

(IC95%)

Sujetos con fractura

3.2% 2% 1.2% (0.6 - 1.8)

Fracturas adjudicadas

2.7% 1.9% 0.8% (0.2 – 1.4)

Bajo trauma 2.1% 1.3% 0.8% (0.2 – 1.3)

HR1.32

(1.0 – 1.74)

Reporte FDA a 31 de mayo de 2013

CANVAS vs. NO-CANVAS: Descripción población

CANVAS (N=4327) NO CANVAS (N=5867)

Mujer 33.9% 48.0%

Edad (Promedio +/- DE) 62.4 +/- 8.0 57.5 +/- 9.9

Historia enfermedad CV 57.1% 9.4%

Duración de DM >10 años 70.2% 34%

Uso de diuréticos 43.4% 24.6%

Historia de fracturas 22,8% 21%

TFG <60cc/min 16.5% 9.4%

Promedio de seguimiento 2.4 años1 año en 6 estudios

2 años en 2 estudios

Modificado de JCEM 2016; 101:157

CANVAS vs. NO-CANVAS: fracturas acumuladas

TODOS LOS CANA NO-CANA

Acumulado Sujetos con fractura 2.7% 1.9%

HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.32 (1.0-1.74)

CANVAS Sujetos con fractura 4% 2.6%

HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.51 (1.04–2.19)

No-CANVAS Sujetos con fractura 1.7% 1.5%

HR vs Todos los No-Cana (95%IC) 1.09 (0.71 – 1.66)

HR calculado por el modelo de riesgos proporcionales de Cox con un factor por tratamiento y estratificado por estudio

Modificado de JCEM 2016; 101:157

Dapagliflozina: fracturas después de 2 años en pacientes con TFG 30-60cc/min/1.73m2

Placebo(N=84)

Dapa 5 mg(N=83)

Dapa 10mg(N=85)

Sujetos con fractura 0 5 (4.8%) 8 (9.4%)

• De 13 pacientes con fractura: 8 ocurrieron en pacientes con TFG entre 30 y 45cc/min/1.73m2

• Once fracturas fueron en el primer año• Siete pacientes con hipotensión ortostática o historia de neuropatía diabética• Población de pacientes con edades mayores que otros estudios fase 3 (68 vs.53

años) y tuvieron en promedio una mayor duración de diabetes (16.9 vs. 1.4 a 8 años)

Presentado en 77th Scientific Sessions ADA, San Diego 2017

Empagliflozina: fracturas

Placebo(N=3522)

Empa 10(N=3630)

Empa 25(N=4602)

TodosEmpa

(N=8400)

Todos Comp

(N=4676)

Sujetos con fractura 1.6% 1.6% 1.1% 1.3% 1.5%

% de los pacientes con fractura en un pool de ensayos clínicos

Placebo(N=2333)

Empa 10(N=2345)

Empa 25(N=2342)

Todos Empa(N=4687)

Sujetos con fractura 3.9% 3.9% 3.7 % 3.8%

% de los pacientes con fractura en EMPA-REG

Fx captadas como EA usando términos reportados, no adjudicados


Mecanismos de aumento de riesgo de Fx

• Asumiendo que el riesgo está elevado: cuáles son los mecanismos subyacentes?

• Se consideran cambios en el metabolismo óseo, disminución en la densidad mineral ósea, pero también la conexión entre reducción de la volemia, hipotensión ortostática y potenciales riesgos de caída. • Se vio incremento en el riesgo de fractura de miembros superiores con

canagliflozina

SGLT2-I y hueso

• Potencial para alterar el manejo de calcio a nivel tubular renal

• Canagliflozina: Aumenta el beta-Telopéptido C y osteocalcina

• Dapagliflozina: Reduce vitamina D

• Empagliflozina Neutro en Ca, P y 25-OHvitD

Pequeños cambios en biomarcadores sin saber la importancia clínica. No se incluye esta información en los productos.

Alertas por la FDA

• Canagliflozina: Seleccionar mejor el paciente para mitigar el riesgo observado de aumento de fracturas y de reducción de DMO• “However, there is insufficient data to conclude that changes observed in

BMD are related to the risk for fractures”

• Dapagliflozina: Aumento en el riesgo de fractura en pacientes con grado moderado de insuficiencia renal

• Empagliflozina: Ninguna.


Por esperar…

Estudios con SGLT-2I en curso: CV y renalNombre Fecha estimada de Finalización

Estudios Cardiovasculares en curso

Estudio Multicéntrico para evaluar el efecto de dapagliflozina en la incidencia de eventos cardiovasculares (DECLARE-TIMI58)

Abril 2019

Desenlaces cardiovasculares siguiendo el tratamiento con ertugliflozinaen participantes con DM2 y enfermedad vascular (VERTIS CV Study)

Junio 2020

Estudios Renales en curso

Evaluación de los efectos de canagliflozina en desenlaces renal y cardiovascular en participantes con nefropatía diabética (CREDENCE)

Enero 2020

Tratando de reducir la albuminuria y normalizar la función hemodinámica en esclerosis focal con dapagliflozina Ensayo de Efectos (TRANSLATE)

Septiembre de 2017

Mensajes para llevar a casa

• Tener en cuenta características y necesidades específicas del paciente.

• Beneficio de SGLT2I: control glucémico, reducción de peso y mejoría de presión arterial.

• Puede ser usado con o en lugar de Metformina, si no la tolera o está contraindicada.

• Reduce el requerimiento de insulina

• Falla renal:• No se recomienda en pacientes con TFG <45cc/min/1.73m2

• Dapagliflozina no se recomienda si TFG <60cc/min/1.73m2

• Considere costos

beneficios de los glucosúricos

Health & Medicine