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Tema introductorio.Fisiología de la adicción:
bases neurobiológicas. Del refuerzo a la adicción.
Dr. Emilio Fernández Espejo
Universidad de Sevilla
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¿Qué es una droga?
Droga es toda sustancia natural o sintética que genera adicción y dependencia.
La adicción es la necesidad imperiosa y compulsiva de volver a consumir la droga.
La dependencia es el cambio neurobiológico que subyace a la adicción.
Reforzador positivo: recompensa, placer.
Reforzador negativo: abstinencia
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Es necesario conocer las bases neurobiológicas de la adicción
para poder actuar médicamente sobre las alteraciones cerebrales
que acompañan a la adicción
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No hay que olvidar que hay relevantes factores sociales,
culturales y antropológicos que contribuyen a condicionar los
fenómenos cerebrales
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Fase aguda de consumo
Recompensa
Aprendizaje
Sensibilización
Fase de consumo crónico
Neuroadaptación
Cambios celulares
Sensibilización
Abstinencia a largo plazo
Recaídas: “ansia de
droga” (cravings),
abstinencia condicionada
Abstinencia aguda
Sintomatología física,
vegetativa, emocional
Sensibilización
Fases de la adicción
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DROGADeseo
Euforia
Fase incentiva
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DROGA Adicción
“Sensibilización”
“Tolerancia (desensibilización)”
Fase compulsiva
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NO DROGA Abstinencia
“Sensibilización”
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Plasticidad Cambios moleculares, sinápticos y
morfológicos permanentes que subyacen al proceso adictivo. LTP, LTD.
Factores de transcripción activos.
Proteínas y enzimas activas.
Sinaptogénesis, neuritogénesis.
Se localizan en el circuito de refuerzo cerebral, y en el de anti-refuerzo.
Se manifiestan como sensibilización (y desensibilización) a la droga, adicción más que recompensa,... y subyacen a la abstinencia.
Diana terapéutica.
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Fase aguda del consumo
Las drogas actúan sobre el circuito de refuerzo cerebral
Este hecho es común a todas las drogas
Se generan hábitos patológicos por perturbación del circuito de refuerzo
Esta perturbación se denomina sensibilización, y tiene una fase de inducción (aguda) y otra de expresión (crónica)
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Substantia nigra
Area tegmental ventral
Circuito de refuerzo cerebral
Lóbulo prefrontalNúcleo accumbens
Amígdala
Amígdala extendida
Dopamina
Ganglios basales
¿Qué es el circuito de refuerzo?
1. Mesocortical
2. Mesolímbico
3. Nigroestriado
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¿Qué es el circuito de refuerzo?
Experimento
de Olds y Milner (1954)
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“Se aplicaba un breve impulsoeléctrico de 60 Hz siempreque el animal empujaba lapalanca de la jaula. Tras laprimera descarga, el animalvolvió a andar por la jaula yluego volvía a empujar lapalanca, así sucesivamenteen intervalos cada vez máscortos. Tras la cuarta vez,permanecía sobre la palancaempujándola una vez trasotra...”
¿Qué es el circuito de refuerzo?
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Centros activos
Bulbo olfatorioCorteza prefrontalNúcleo accumbensNúcleo caudadoVarios núcleos talámicosFormación reticularAmígdalaArea tegmental ventralLocus coeruleusMFB
¿Qué es el circuito de refuerzo?
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Fibiger et al. J Neuroscience 1987, 7:3888.
Lesiones del MFB y estimulación en VTA
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Imágenes PET tras consumo agudo de cocaína
Salina
Droga Accumbens
PAG
PFCx
ATV
Se activan las áreas del sistema mesocorticolímbico
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El circuito de refuerzo es un sistema motivacional:
participa en la consolidación de hábitos de conducta
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Disparo irregular basal Ráfagas regulares
Las neuronas de dopamina del ATV cambian su ritmo de disparo de irregular a regular tras el
consumo de droga o de otro reforzador
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El núcleo accumbens participa en la motivación y generación de hábitos de
conducta
Dopamina
Neurona del accumbens y entradas
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¿Cómo actúan las drogas sobre el circuito de refuerzo?
La actividad dopaminérgica y glutamatérgica en el ATV del circuito de refuerzo aumenta tras la droga
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La dopamina
Los agonistas de dopamina disminuyen la conducta de
refuerzo, mientras que los antagonistas la incrementan
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Cambios de la señal DA+DOPAC tras heroína y anfetamina
tiempo (min)
005102030 60
Porcentaje
de la seña
l
0
50
100
150
200
250
300
Heroína (1 mg/kg SC)
Anfetamina (4 mg/kg SC)
en amígdala extendida (ratas naive)
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Cocaina
tiempo
Estímulo
biológico
La liberación de dopamina se SENSIBILIZA
en el núcleo accumbens
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Estimulación eléctrica y vías glutamatérgicas
descendentes
Bielajew y Shizgal (J. Neuroscience, 6:919, 1986) calcularon que la velocidad del potencial
de acción en los axones que mediaban el refuerzo eléctrico era de 2-8 m/s, por lo que eran
axones mielinizados (no catecolaminérgicos). Además eran descendentes hacia la VTA (no
desde la VTA), mediante análisis con corrientes des- o hiperpolarizantes
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RasD2R
D1R
K+
Ca2+
CaM
CaMKII
CREB
Raf
MEK
ERKs
AMPAR
NMDAR
Canal tipo L
Factores
tróficos
Transcripción génicaPsicoestimulantes Neurona DA
del ATV
Terminal de glutamato
+
FGFRs
RasTrk
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El factor de transcripción CREB en
el ATV
•Regulador de genes que poseen un sitio de respuesta a AMPc (CRE)
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CREB
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CREB and c-Fos activation
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Tetrámero de tirosina-hidroxilasa
•Fosforilación de la enzima TH. Mayor síntesis de dopamina.
•Detectada regulación al alza de TH y mayor actividad en ATV.
•Hiperactividad dopaminérgica.
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La glía
•Sensibilizadora
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Médula espinal
Factores liberados por la glía activada aumentan la
neurotransmisión de glutamato y/o la conducción nerviosa
TGF-, FGF-1, FGF-2
La glía libera mediadores
sensibilizadores
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FGFR-1 en núcleo y soma
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RasD2R
D1R
K+
Ca2+
CaM
CaMKII
CREB
Raf
MEK
ERKs
AMPAR
NMDAR
Canal tipo L
Factores
tróficos
Transcripción génicaPsicoestimulantes Neurona DA
del ATV
Terminal de glutamato
+
FGFRs
RasTrk
D-serina
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Fenómenos de desadaptación
Disbalance de factores tróficos en ATV favoreciéndose los sensibilizadores
ATV
DA
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NRTN:nerturine
PSPN:persephin
ARTN:artemine
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GABA Receptores
GABA
Dopamine
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¿Cómo actúan las drogas sobre el circuito de refuerzo?
Hay un aumento agudo de mediadores intracelulares en el núcleo accumbens, como AMPc, c-Fos, etc., indicativos de hiperactividad neuronal
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Activación de proteínas y enzimas
Adenil-ciclasa
Droga y
dopamina
Vía de la
adenil-
ciclasaProteín cinasa A (PKA)
(activa)
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¿Por qué la droga va originando adicción al actuar sobre el circuito de refuerzo?
No hay habituación: la actividad dopaminérgica mesolímbica se mantiene e incrementa, o hay sensibilización de receptores de dopamina
La actividad prefrontal y de la amígdala mantenidas parecen ser decisiva. Hay hipoactividad dopaminérgica prefrontal, que desinhibe esta estructura.
Se crea el hábito patológico: fenómenos de condicionamiento y sensibilización
Se entra en la fase de consumo crónico
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Fenómenos de neuroadaptación
¿Búsqueda del equilibrio interno, de la homeostasis?
Producción de proteínas y enzimas
Tolerancia (desensibilización)
Con muchas drogas (excepto opiáceos) hay disminución de receptores a la droga del ATV
Internalización opiácea (receptores mu)
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Fenómenos de desadaptación
La vía de la adenil-ciclasa está hiperactiva (PKA) en el núcleo accumbens, aunque hay descenso de CREB y AMPc
Regulación al alza de factores de transcripción (c-Fos, Fra-1, Fra-2, delta-Fos-beta).
Hipersensibilidad dopaminérgica (D1, D3)
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AMPc
PKA
Droga
Neurotransmisor
R
deltaFosB
CREB
Fra-1
Fra-2
Cambios a corto
plazo
Proteínas NCAM
Factores tróficos
Enzimas (TH, NOS)
Neurona
Cambios a largo
plazo
Neurofilamentos
Gap Junctions
Nuevas sinapsis
ADN nuclear
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Fenómenos de desadaptación
Se crea una motivación patológica a nivel del núcleo accumbens mediada por entrada prefronto-amigdalina anómala y/o formación de circuitos con LTP o LTD.
Dicha información se transfiere al estriado dorsal y se genera un engrama o matriz neuronal con fenómenos de LTP o de LTD que consolidan el hábito motor patológico.