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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamientodel conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros

Herrera C, Holberton J, Davis P

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................3

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5

RESULTADOS.............................................................................................................................................................5

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................8

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................8

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8

TABLAS......................................................................................................................................................................10

Characteristics of included studies.....................................................................................................................10

Table 01 Days of O2 duration (days)...................................................................................................................14

Table 02 Days of hospitalization (days)...............................................................................................................14

CARÁTULA................................................................................................................................................................14

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................16

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................17

01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina............................................................................................17

01 Fracaso del cierre del CAP después de terminar el tratamiento asignado.............................................17

02 Reapertura del CAP después del tratamiento (después del cierre inicial con tratamiento asignado)....17

03 Necesidad de repetir el tratamiento del CAP (indometacina y/o ligadura) después de terminar el tratamientoasignado......................................................................................................................................................18

04 Ligadura del CAP después del tratamiento............................................................................................18

05 Mortalidad...............................................................................................................................................19

06 Duración de la asistencia ventilatoria (días)...........................................................................................19

07 Enfermedad pulmonar crónica 36 semanas (definida como la necesidad de oxígeno suplementario a las36 semanas de edad posmenstrual) (días).................................................................................................19

08 Duración de la dependencia de oxígeno suplementario (días)..............................................................20

09 Todas las Hiv..........................................................................................................................................20

10 Hiv de grado 3 ó 4..................................................................................................................................20

11 Disminución de la diuresis (< 1 ml/kg/h).................................................................................................21

12 Aumento de los niveles de creatinina sérica..........................................................................................21

Enterocolitis necrotizante (ENC).................................................................................................................21

14 Diátesis hemorrágica..............................................................................................................................22

15 Cualquier retinopatía del prematuro (RP)...............................................................................................22

Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

16 Duración de la estancia hospitalaria (días)............................................................................................22

17 Enfermedad pulmonar crónica 28 días (definida como la necesidad de oxígeno suplementario a los 28días de vida)................................................................................................................................................23

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros


Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamientodel conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros

Herrera C, Holberton J, Davis P

Esta revisión debería citarse como:Herrera C, Holberton J, Davis P. Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arteriosopersistente en recién nacidos prematuros (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2.Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación significativa más reciente: 01 de diciembre de 2006

RESUMEN

AntecedentesLa indometacina es un inhibidor de las prostaglandinas que se utiliza para tratar el ductus arterioso persistente (CAP) en los reciénnacidos prematuros. Aunque la indometacina produce el cierre del ductus en la mayoría de los casos, puede ser inefectiva enalrededor del 40% de los pacientes. Además, el ductus se volverá a abrir en alrededor del 35% de los recién nacidos que inicialmenteresponden al fármaco. La prolongación del ciclo de indometacina tiene el potencial de lograr mayores tasas de cierre del conducto.

ObjetivosDeterminar el efecto de un ciclo prolongado de indometacina (comparado con un ciclo corto) sobre la tasa de fracaso del tratamientosin efectos secundarios indeseables en los recién nacidos prematuros con CAP.

Estrategia de búsquedaLa búsqueda incluyó la revisión de archivos personales, resúmenes de congresos y las siguientes bases de datos electrónicas:MEDLINE (1966 hasta diciembre 2006), EMBASE (1974 hasta diciembre 2006), y la Oxford Database of Perinatal Trials,Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (The Cochrane Library,Número 4, 2006). No se aplicó ninguna restricción de idioma.

Criterios de selecciónSe incluyeron en la revisión ensayos controlados aleatorios o cuasialeatorios de recién nacidos prematuros con CAP, diagnosticadosen el examen clínico o ecocardiográfico, que evaluaban el tratamiento con indometacina por cualquier vía como ciclo prolongado(cuatro o más dosis) versus ciclo corto (tres dosis o menos). Los ensayos debían informar al menos uno de los siguientes resultados:fracaso del cierre del CAP, necesidad de repetir el tratamiento, reapertura del CAP, ligadura del CAP, mortalidad, duración dela asistencia ventilatoria, enfermedad pulmonar crónica (EPC), duración de la dependencia de oxígeno suplementario, hemorragiaintraventricular (Hiv) (todas, incluida la Hiv grave), disminución de la diuresis, aumento de los niveles de creatinina sérica,enterocolitis necrotizante (ECN), diátesis hemorrágica, retinopatía del prematuro (RP) y duración de la estancia hospitalaria.

Recopilación y análisis de datosLos tres revisores extrajeron independientemente los datos de cada estudio. El riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR)con los intervalos de confianza (IC) del 95% se informan mediante el modelo de efectos fijos para el metanálisis. Cuando seencontró una DR estadísticamente significativa, se calculó también el número necesario a tratar (NNT) o el número necesariopara dañar (NND) con los IC del 95%. Se utilizó la prueba de ji cuadrado para probar la heterogeneidad de los resultados entrelos ensayos incluidos.

Resultados principalesCinco ensayos cumplieron los criterios de inclusión y 431 incluyeron recién nacidos. El tratamiento con indometacina en ciclosprolongados comparado con el tratamiento con ciclos cortos no provocó una diferencia estadísticamente significativa en las tasasde cierre del CAP, retratamiento, reapertura o ligadura. El ciclo prolongado se asoció con un mayor riesgo de ECN (RR típico1,87 [IC del 95%: 1,07; 3,27]; RD típica 0,08 [IC del 95%: 0,01; 0,15); NND 13 [7, 100]) y una menor incidencia de la insuficienciade la función renal, como lo muestra una proporción menor de recién nacidos con disminución en la producción de orina (RR

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típico 0,27 [IC del 95%: 0,13; 0,6]; DR típica -0,19 [IC del 95%: -0,28; -0,09]; NNT 5 [4, 11]) y un mayor nivel de creatininasérica (RR típico 0,51 [IC del 95%: 0,33; 0,77]; DR típica -0,14 [IC del 95%: -0,23; -0,06]; NNT 7 [4, 16]).

Conclusiones de los autoresImplicaciones para la prácticaEl ciclo prolongado de indometacina no parece tener un efecto significativo sobre la mejoría de los resultados importantes, comoel fracaso del tratamiento de CAP, EPC, Hiv o la mortalidad. La reducción de la insuficiencia renal transitoria no supera el mayorriesgo de ECN asociado con el ciclo prolongado. De acuerdo con estos resultados, no es posible recomendar un ciclo prolongadode indometacina para el tratamiento estándar del CAP en recién nacidos prematuros.

Implicaciones para la investigaciónHay una escasez de datos con respecto a la duración óptima del tratamiento con indometacina para el CAP, en particular en reciénnacidos prematuros de extremadamente bajo peso al nacer (EBPN). Es posible que un único régimen estándar de indometacinano sea el ideal para todos los recién nacidos prematuros. Por lo tanto, debe considerarse y evaluarse la respuesta individual delos pacientes, en particular en el grupo de recién nacidos EBPN. Los ensayos clínicos aleatorios futuros deben incluir a estapoblación de alto riesgo e investigar el efecto de adaptar la dosis y la duración del tratamiento a la respuesta individual en cuantoa los resultados ecocardiográficos y los niveles de prostaglandina, centrándose en los resultados clínicamente significativos,incluso los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. Además, es necesario tener en cuenta los factores que puedeninfluir en el efecto del tratamiento, como el peso al nacer, la edad gestacional, la edad en el momento de la asignación al azar, laingesta total de líquido, la práctica en la alimentación y la gravedad del CAP, al diseñar dichos estudios.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del ductus arterioso persistente en recién nacidos prematuros

El conducto arterioso es un vaso sanguíneo que conecta la aorta con la arteria pulmonar. El conducto arterioso está normalmentepresente en el feto. Permite que la mayor parte de la producción del lado derecho del corazón obvie los pulmones y suministreel cuerpo del feto y la placenta en el útero. En la mayoría de los recién nacidos a término, el conducto arterioso persistente (CAP)se cierra a los pocos días del nacimiento, primero mediante la contracción de la capa medial muscular para lograr el cierre funcionaly luego mediante la reestructuración endotelial. Si el conducto arterioso persiste, se deriva la sangre de la aorta a la circulaciónpulmonar, lo que puede causar una sobrecarga de la circulación pulmonar y una reducción en la perfusión del cerebro, los intestinosy los riñones. En los recién nacidos prematuros, el cierre puede retrasarse o no suceder, debido en parte a las prostaglandinasvasodilatadoras en la circulación. La indometacina inhibe la síntesis de la prostaglandina y se utiliza para tratar el CAP en losrecién nacidos prematuros. Aunque la indometacina logra cerrar el PDA en la mayoría de los casos, el conducto volverá a abrirseen hasta un 35% de los recién nacidos que inicialmente responden al fármaco, por lo que se ha estudiado un ciclo más prolongadode indometacina para lograr mayores tasas de cierre del conducto. Los efectos secundarios importantes de la indometacina incluyendisfunción renal, disminución de la agregación plaquetaria y enterocolitis necrotizante (ECN). En los casos en que falla laindometacina, el conducto arterioso puede ligarse quirúrgicamente por indicación médica. Se incluyen cinco ensayos aleatoriosen esta revisión. Estos estudios se publicaron entre 1988 y 2000 e incluyeron un total de 431 recién nacidos prematuros y de bajopeso al nacer. La indometacina se suministró por vía intravenosa en cuatro ensayos y por vía oral en uno, en cantidades totalesde 0,6 a 1,6 mg/kg para el ciclo prolongado (seis a ocho dosis) y 0,3 a 0,6 mg/kg para el ciclo de corta duración (dos a tres dosis).No se observó un beneficio significativo de la administración prolongada de indometacina sobre el fracaso del cierre del CAPdespués de finalizar el tratamiento asignado (cuatro estudios, 361 recién nacidos). El ciclo prolongado de la indometacinacomparado con el ciclo corto no redujo la tasa de la reapertura del CAP después del cierre inicial (tres estudios, 322 reciénnacidos), la tasa de retratamiento del CAP (cinco estudios, 431 recién nacidos) o tasa de ligadura (cuatro estudios, 310 reciénnacidos). El ciclo prolongado se asoció con una menor incidencia de insuficiencia de la función renal (tres estudios, 318 reciénnacidos). Sin embargo, un ciclo prolongado de indometacina aumentó el riesgo de ECN (cuatro estudios, 310 recién nacidos). Elnúmero de muertes no fue diferente.

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Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento del conducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros

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ANTECEDENTES

El ductus arterioso es una conexión vascular entre la aorta y laarteria pulmonar del feto. En el útero, el conducto arteriosopermite que la mayor parte de la producción ventricular derechaevite la circulación pulmonar de alta resistencia y se combinecon la producción ventricular izquierda para suministrar alcuerpo y la placenta. En la mayoría de los recién nacidos atérmino, el conducto arterioso persistente (CAP) se cierra a lospocos días de nacimiento, primero mediante la contracción dela capa media muscular para lograr el cierre funcional y luegomediante ablación endotelial, que provoca el cierre anatómicopermanente (Hammerman 1995). En los recién nacidosprematuros, el cierre puede retrasarse o no suceder (Gersony1983), debido en parte a mayores concentraciones que circulany la sensibilidad a las prostaglandinas vasodilatadoras (Brook1995)).

El conducto arterioso persistente (CAP) provoca la derivaciónde la sangre de la aorta hacia la circulación pulmonar a medidaque disminuye la resistencia vascular pulmonar. Lasconsecuencias de esta derivación "de izquierda a derecha" sonla sobrecarga de la circulación pulmonar y disminución en laperfusión del cerebro, los intestinos y los riñones. En los reciénnacidos prematuros, las secuelas clínicas de esta "derivacióndel conducto" de la sangre incluyen un riesgo mayor deresultados adversos como enfermedad pulmonar crónica (Rojas1995), hemorragia pulmonar (Kluckow 2000), hipoperfusiónrenal (Hammerman 1995), enterocolitis necrotizante y muerte(Cotton 1978)).

El uso de la indometacina, un inhibidor de laprostaglandinsintetasa, para cerrar el ductus arterioso persistenteen los recién nacidos prematuros se informó por primera vezen 1976 (Friedman 1976, Heymann 1976). Aunque laindometacina logra el cierre del conducto en la mayoría de loscasos, es inefectiva en hasta el 40% de los pacientes (Siassi1976). Además, el ductus se volverá a abrir en alrededor del35% de los recién nacidos que inicialmente responden alfármaco (Gersony 1983). Los CAP que no logran cerrarse conindometacina pueden necesitar una ligadura quirúrgica (Clyman1996)).

Los datos farmacocinéticos indican que los recién nacidosprematuros de menos de 1000 gramos presentan nivelesinferiores de indometacina plasmática en comparación con losrecién nacidos prematuros de más peso (Yeh 1991). Seconsidera que esto podría estar relacionado con un mayorvolumen de distribución, debido en parte al relativamente mayorespacio de líquido extracelular y a la menor concentración deproteínas séricas (Yeh 1983). Además, entre los recién nacidosprematuros, la vida media de la indometacina es más prolongadaen los recién nacidos de menor edad extrauterina y los nivelesson acumulativos con dosis repetidas (Yaffe 1980). Porconsiguiente, la indometacina no es inocua en esta población(Walters 1988)). Los efectos secundarios importantes incluyen

disfunción renal, disminución de la agregación plaquetaria yenterocolitis necrotizante.

Se ha señalado que los niveles de prostaglandina aumentanentre las 24 y las 72 horas después de la última dosis deindometacina (Seyberth 1982). Este aumento coincide con elperíodo de mayor riesgo de reapertura del CAP. Se ha sugeridoque el cierre permanente del conducto depende de laremodelación endotelial que sucede durante un período de variosdías, en el cual se cierra el lumen (Seyberth 1983). En lamayoría de los ensayos, se han estudiado los ciclos cortos deindometacina (Brook 1995)). Un curso prolongado deexposición a la indometacina puede ser más exitoso que uncurso corto para lograr y mantener el cierre del ductus.

En la población neonatal, los factores conocidos que afectanlos niveles sanguíneos de indometacina incluyen la edadpostnatal, el peso, la edad gestacional y la vía de administración.Además, el tamaño del conducto puede influir en la tasa decierre después de la administración de indometacina.

OBJETIVOS

Determinar el efecto de un ciclo prolongado de indometacina(comparado con un ciclo corto) sobre la tasa de fracaso deltratamiento sin efectos secundarios indeseables en los reciénnacidos prematuros con CAP.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios.

Tipos de participantes

Recién nacidos prematuros (menos de 37 semanas completasde gestación) con un CAP diagnosticado mediante examenclínico y/o ecocardiográfico.Análisis de subgrupos planeados:

• Edad gestacional: < 28 semanas versus 28 semanas y más• Peso al nacer: < 1000 g versus 1000 g y más• Edad posnatal al comienzo del tratamiento: < 1 semana

de edad versus una semana de edad o más• Sintomatología: asintomático (permeabilidad por

ecocardiograma/Doppler cardíaco, pero sin síntomasatribuibles) versus sintomático (CAP significativohemodinámicamente)

• Vía: oral versus intravenosa• Dosis total de indometacina: 0,6 mg/kg o menos versus >

0,6 mg/kg

Tipos de intervención

Tratamiento de curso prolongado (cuatro dosis o más) conindometacina administrada por cualquier vía versus tratamientode curso corto (definido como tres dosis o menos).


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Tipos de medidas de resultado

Medida de resultado primaria:• Fracaso del cierre del CAP después de terminar el

tratamiento asignado.

Resultados secundarios:• Reapertura del CAP después del tratamiento (después del

cierre inicial con el tratamiento asignado)• Necesidad de repetir el tratamiento del CAP (indometacina

y/o ligadura) después de terminar el tratamiento asignado• Ligadura del CAP después del tratamiento• Mortalidad• Duración de la asistencia ventilatoria (definida como

asistencia respiratoria mediante tubo endotraqueal opresión positiva continua de las vías respiratorias) (días)

• Enfermedad pulmonar crónica a 36 semanas de edadposmenstrual (definida como necesidad de oxígenosuplementario a 36 semanas de edad posmenstrual) (días)

• Duración de la dependencia de oxígeno suplementario(días)

• Hemorragia intraventricular (Papile 1978)): todas las Hiv• Hemorragia intraventricular (Papile 1978)): HIV grave

(grados 3 y 4)• Disminución de la diuresis (< 1 ml/kg/h)• Aumento de los niveles de creatinina sérica (> 0,10

micromol/L)• Enterocolitis necrotizante definida mediante los criterios

de Bell (Bell 1978))• Diátesis hemorrágica• Retinopatía del prematuro (definida mediante la

clasificación de ICROP: cualquier RP y RP de estadiograve 3 o peor)

• Duración de la estancia hospitalaria (días)• Enfermedad pulmonar crónica (definida como la necesidad

de oxígeno suplementario a los 28 días de vida)• Hemorragia pulmonar• Neumotórax• Resultado del desarrollo neurológico• Trombocitopenia (< 50 000 x 10^9/L)• Sepsis

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Los estudios se identificaron mediante las guías confeccionadaspor el Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane NeonatalReview Group). La búsqueda incluyó la revisión de archivospersonales y las búsquedas en las siguientes bases de datoselectrónicas: MEDLINE (1966 hasta diciembre 2006) utilizandolos términos MeSH: Infant, Newborn (exp), Indomethacin (exp),EMBASE (Excerpta Medica online) (1974 hasta abril 2006),la Oxford Database of Perinatal Trials y el Registro CentralCochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Central Registerof Controlled Trials) (La Cochrane Library, número 4, 2006).No se aplicó ninguna restricción de idioma.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Criterios y métodos utilizados para evaluar la calidadmetodológica de los ensayos clínicos: Se utilizó el métodoestándar de la Colaboración Cochrane y su Grupo deNeonatología.

Los tres revisores evaluaron de forma independiente la calidadde los estudios mediante los siguientes criterios: cegamientode la asignación aleatoria, cegamiento de la intervención,compleción del seguimiento y cegamiento de las medidas deresultado. Los tres autores de la revisión extrajeron ycompararon los datos de forma independiente y resolvieron lasdiferencias.

Para el análisis de los datos se utilizó Revman 4.1. Para losresultados categóricos, los resultados se presentan como riesgorelativo típico (RR) y diferencia de riesgo típica (RD) con susIC del 95%. Se calculó el número necesario a tratar(NNT)/necesario para dañar (NND) como (1/DR), en caso deexistir un efecto estadísticamente considerable cuando se utilizóla DR. Para los resultados continuos, se utilizaron las diferenciasde medias ponderados. Se usó la estadística de I cuadrado paradetectar la heterogeneidad de los resultados de los estudios.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Cinco ensayos aleatorios cumplieron los criterios de inclusión:Hammerman 1990; Lee 2003; Rennie 1991; Rhodes 1988; yTammela 1999. Estos estudios incluyeron un total de 431 reciénnacidos prematuros y se realizaron en Israel, Singapur, ReinoUnido, EE.UU. y Finlandia. Para obtener detalles específicos,consultar tabla "Características de los estudios incluidos".

Los criterios de inclusión no fueron uniformes. Hammerman1990 incluyó recién nacidos de menos de 1500 gramos conCAP clínicamente significativo confirmado por ecocardiograma.Lee 2003 ingresó recién nacidos con menos de 1500 gramos,con CAP hemodinámicamente significativo con un diámetrosuperior a 1,5 mm. Rennie 1991 estudió recién nacidos demenos de 2500 gramos con signos clínicos de CAP sinconfirmación ecocardiográfica. Rhodes 1988 incluyó reciénnacidos de menos de 1500 gramos con catéteres colocados enla arteria umbilical. El diagnóstico de CAP se hizo medianteecocardiogramas precordiales de contraste. Tammela 1999incluyó recién nacidos prematuros de menos de 33 semanas degestación con un CAP hemodinámicamente significativo y unaderivación continua de izquierda a derecha diagnosticadamediante ecocardiografía. Solamente tres estudios, Lee 2003,Rennie 1991, y Tammela 1999, presentaron datos de reciénnacidos con mayor riesgo de fracaso del tratamiento, es decir,recién nacidos de menos de 28 semanas de edad gestacionalestimada y un peso menor que 1000 al nacer; sin embargo, estosestudios no tuvieron el poder estadístico suficiente para detectardiferencias en este grupo.


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La indometacina se administró por vía intravenosa en todos losestudios, excepto en el ensayo de Rhodes, donde se administrópor vía oral. Sólo Lee 2003 y Hammerman 1990 informaron lapreparación de indometacina usada (Indocid IV, Merck eIndocin, Merck Sharp & Dohme, respectivamente). La cantidadtotal de indometacina para el ciclo prolongado varió de 0,6 (Lee2003 y Rennie 1991) a 1,6 mg/kg (Hammerman 1990), mientrasque para el ciclo corto varió de 0,3 (Rhodes 1988) a 0,6 mg/kg(Hammerman 1990; Lee 2003; y Rennie 1991). El número dedosis totales varió de seis (Lee 2003 y Rennie 1991) a ocho(Hammerman 1990) para el ciclo prolongado. Todos los estudiosutilizaron tres dosis para el ciclo corto, excepto el ensayo deRennie que utilizó dos.

También variaron las evaluaciones de la medida de resultadoprimaria: Hammerman 1990: fracaso del cierre del CAP despuésde terminar el tratamiento asignado; Lee 2003: respuesta altratamiento definida mediante el ecocardiograma; Rennie 1991:respuesta al tratamiento y recaída después del tratamiento;Rhodes 1988: reapertura del CAP; y Tammela 1999: tasa decierre del CAP. No todos los recién nacidos que no respondieronal tratamiento asignado o que presentaron una reaperturaposterior del CAP se trataron con indometacina adicional oligadura. Ningún estudio informa criterios específicos pararepetir el tratamiento del CAP.

Se identificó un estudio adicional posiblemente apto,VanOvermeire 2001. No fue incluido debido a que se publicósolamente en forma de resumen cuando se terminó esta revisión.

CALIDAD METODOLÓGICA

La calidad metodológica de los estudios incluidos varió y nofue posible detectar completamente los elementos de sesgopotencial a partir de los informes publicados. En el estudio deHammerman, se cegaron la asignación aleatoria y laintervención. Lee informó la asignación al azar cegada y laevaluación del resultado ecocardiográfico, pero la intervenciónno se describió como cegada. Rennie tenía asignación al azarcegada y seguimiento adecuado; sin embargo, no se ocultaronni la intervención ni la evaluación del resultado. No está clarosi los estudios de Rhodes y Tammela cegaron la asignaciónaleatoria. En el ensayo de Rhodes el seguimiento fue incompletoy no se cegó la evaluación de los resultados. En el estudio deTammela el seguimiento fue completo, pero no está claro si secegó la evaluación de los resultados. Los detalles de laevaluación de los estudios individuales se presentan en la tabla"Características de los estudios incluidos". La calidadmetodológica se evaluó mediante los criterios descritos en"Atención efectiva del recién nacido" (Sinclair 1992)).

RESULTADOS

Ciclo prolongado versus corto de indometacina para eltratamiento del conducto arterioso persistente en reciénnacidos prematuros (Comparación 01)Cinco ensayos clínicos aleatorios cumplieron los criterios deinclusión. Después de la discusión entre los tres revisores, sellegó a un acuerdo con respecto a la evaluación de la calidad yla extracción de los datos de estos estudios. Incluyeron un totalde 431 recién nacidos prematuros y de BPN e informaron almenos uno de los resultados de interés para esta revisiónsistemática. Para obtener detalles sobre los resultados, ver"Tablas de análisis".

Se detectó heterogeneidad estadística del efecto del tratamientopara los resultados relacionados con el cierre del conducto, esdecir, fracaso del cierre del CAP, necesidad de retratamiento yligadura de CAP. También se observó heterogeneidad para losresultados de mortalidad, EPC (definida como la necesidad deoxígeno suplementario a 36 semanas de edad posmenstrual),HIV (todos los grados), ECN y RP. Por consiguiente, los análisiscombinados para estos resultados deben interpretarse conprecaución.

Medida de resultado primaria:

Fracaso del cierre del CAP después de terminar eltratamiento asignado (Resultado 01-01):Cuatro estudios (con 361 recién nacidos) informaron esteresultado. Únicamente el estudio de Tammela 1999 reveló unefecto estadísticamente significativo, con un mayor fracaso delcierre del CAP después terminar el tratamiento asignado conun ciclo prolongado de indometacina (RR 5,17 [IC del 95%:1,23; 21,65]; DR 0,27 (IC del 95%: 0,08; 0,46]). Al combinartodos los estudios, no hubo diferencias estadísticamentesignificativas en cuanto al fracaso del cierre del CAP (RR típico0,82 [IC del 95%: 0,51; 1,33]; DR -0,03 [IC del 95%: -0,11;0,04]).

Resultados secundarios:

Reapertura del CAP después del tratamiento (después delcierre inicial con el tratamiento asignado) (Medida deresultado 01-02):Tres estudios (con 322 recién nacidos) informaron esteresultado. El efecto general no fue estadísticamente significativo(el RR típico fue 0,63 [IC del 95%: 0,39; 1,04] y la DR típicafue -0,08 [IC del 95%: -0,16; 0,00]).

Necesidad de retratamiento para CAP (indometacina yligadura) después de terminar el tratamiento asignado(Resultado 01-03):Cinco estudios (con 431 recién nacidos) informaron esteresultado. Hammerman 1990 mostró una reducciónestadísticamente significativa en la necesidad de repetir eltratamiento en los pacientes que recibieron el ciclo prolongadode indometacina ([RR 0,21; IC del 95%: 0,05; 0,85]; DR -0,37[IC del 95%: -0,63; -0,11]). Sin embargo, Tammela 1999


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informó una mayor incidencia de retratamiento con el cicloprolongado para DR (DR 0,24; IC del 95%: 0,01; 0,48). Elanálisis general no mostró efectos significativos del cicloprolongado versus el ciclo corto de indometacina sobre esteresultado (RR típico 0,95 [IC del 95%: 0,67; 1,34]; DR típica0,01 [IC del 95%: -0,09; 0,7]).

Ligadura del CAP después del tratamiento (Resultado01-04):Cuatro estudios (con 310 recién nacidos) informaron esteresultado. (Hammerman 1990; Lee 2003; Tammela 1999;Rhodes 1988)). En el estudio de Tamella 1999, un cicloprolongado de la indometacina aumentó significativamente latasa de ligadura del CAP (RR 4,65 [IC del 95%: 1,09; 19,78]).Sin embargo, en el estudio de Hammerman se observó un efectoopuesto con el ciclo prolongado de indometacina (RR 0,14 [ICdel 95%: 0,02; 1,00]). Al combinar todos los estudios, no huboun efecto estadísticamente significativo (RR típico 0,86 [IC del95%: 0,49; 1,51]; DR típica -0,02 [IC del 95%: -0,10; 0,05]) yuna prueba de heterogeneidad muy significativa (p = 0,002).

Mortalidad (Resultado 01-05):Todos los estudios (con 431 recién nacidos) informaron esteresultado, pero no todos los estudios incluyeron datosespecíficos acerca del tiempo de la evaluación. Sólo el estudiode Rennie mostró un efecto estadísticamente significativo; seasoció un aumento de la mortalidad con el ciclo prolongado deindometacina (RR 3,5 (IC del 95%: 1,01; 12,1]; DR 0,12 [ICdel 95%: 0,01; 0,23]. Cuando se combinaron todos los estudios,no hubo un efecto estadísticamente significativo sobre lamortalidad (RR típico 1,36 [IC del 95%: 0,86; 2,15]; DR típica0,05 [IC del 95% (-0,02; 0,11)].

Duración de la asistencia respiratoria (días con asistenciarespiratoria por sonda endotraqueal o presión positivacontinua de las vías respiratorias) (Resultado 01-06):Sólo un estudio (con 61 recién nacidos) informó este resultado(Tammela 1999) y no mostró diferencias estadísticamentesignificativas. La diferencia promedio fue de 1,4 días (IC del95%: -6,4; 9,2).

Enfermedad pulmonar crónica (definida como necesidadde oxígeno suplementario a 36 semanas de edadposmenstrual) (Resultado 01-07):Dos estudios (con 201 recién nacidos) informaron este resultadosegún la definición anterior (Lee 2003; Tammela 1999)).Tammela informó un efecto estadísticamente significativo límitecon el ciclo prolongado, que aumentó el riesgo de EPC (RR2,24 [IC del 95%: 0,98; 5,12]; DR 0,24 [IC del 95%: 0,01;0,47]; NND 4 [2, 100]). Cuando se combinaron ambos estudios,no hubo un efecto estadísticamente significativo (RR típico1,35 [IC del 95%: 0,78; 2,36]; DR típica 0,06 [IC del 95%:-0,05; 0,17])

Duración de la dependencia de oxígeno suplementario (días)(Resultado 01-08):Sólo un estudio (con 61 recién nacidos) informó los valoresmedios para este resultado (Tammela 1999)). No se observó

un efecto estadísticamente significativo sobre la duración de laadministración de oxígeno suplementario. La diferenciapromedio fue de 4,8 días (IC del 95%: -27,4; 37,0).

Todas las hemorragias intraventriculares (definidas porPapile 1978): todos los grados (Resultado 01-09):Dos estudios (con 131 recién nacidos) informaron este resultado(Rhodes 1988; Tammela 1999). Un estudio (Rhodes 1988)informó una disminución en todas las HIV con el cicloprolongado de indometacina (RR 0,58 [IC del 95%: 0,34; 0,98];DR -0,26 [IC del 95%: -0,48; -0,03]. En términos generales, nohubo un efecto significativo del ciclo prolongado versus el ciclocorto de indometacina sobre este resultado (RR típico 0,83 [ICdel 95%: 0,54; 1,28]; DR 0,07 [IC del 95%: -0,23; 0,09]).

Hemorragia intraventricular grave (definida por Papile1978: de grado 3 y 4) (Resultado 01-10):Cuatro estudios (con 310 recién nacidos) informaron laincidencia de HIV grave (Hammerman 1990; Lee 2003; Rhodes1988; Tammela 1999)). En general, no hubo un efectoestadísticamente significativo para este resultado (RR típico0,64 [IC del 95%: 0,36; 1,12]; DR típica 0,06 [IC del 95%:-0,14; 0,01]).

Disminución de la diuresis (<1 ml/kg/h) (Resultado 01-11):Dos estudios (con 197 recién nacidos) informaron este resultado(Lee 2003; Tammela 1999)). Se observó una proporción inferiorde recién nacidos con menor producción de orina con el cicloprolongado de indometacina al combinar ambos estudios (RRtípico 0,27 [IC del 95%: 0,13; 0,6] DR típica -0,19 [IC del 95%:-0,28; -0,09]).

Aumento de la creatinina sérica (Resultado 01-12):Tres estudios (con 318 recién nacidos) informaron el aumentode la creatinina sérica: Lee 2003 (> 140 Umol/l); Rennie 1991(nivel no especificado); y Tammela 1999 (> 150 Umol/l). Elestudio de Rennie reveló diferencias significativas, con unareducción de la proporción de recién nacidos cuyos niveles decreatinina aumentaron con el ciclo prolongado de indometacina[RR 0,54 (IC del 95%: 0,34; 0,86); DR -0,24 (-0,41; -0,07)].El efecto general también fue estadísticamente significativo(RR típico 0,51 [IC del 95%: 0,33; 0,77]; DR típica -0,14 [ICdel 95%: -0,23; -0,06]; NNT 7 [4, 16]).

Enterocolitis necrotizante (definida mediante los criteriosde Bell [Bell 1978]) (Resultado 01-13):Cuatro estudios (con 310 recién nacidos) informaron ECN(Hammerman 1990; Lee 2003; Rhodes 1988; Tammela 1999)).Sólo Tammela encontró una diferencia estadísticamentesignificativa; se observó una mayor tasa de ECN con el cicloprolongado (RR 2,07 [IC del 95%: 1,04; 4,1]; DR 0,28 [IC del95%: 0,04, 0,51]). Cuando se combinaron todos los estudios,se observó un efecto estadísticamente significativo para esteresultado (RR típico 1,87 [IC del 95%: 1,07; 3,27]; DR típica0,08 [IC del 95%: -0,01; 0,15)]; NND 13 [7, 100]).

Diátesis hemorrágica (Resultado 01-14):


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Sólo un estudio (Tammela 1999), con 61 recién nacidos)informó este resultado, definido como "tendencia significativaa la hemorragia". No se observó una diferencia significativa(RR 0,69 [IC del 95%: 0,22; 2,20]; DR -0,06 [-0,24; 0,12]).

Retinopatía del prematuro (definida mediante laclasificación de ICROP: cualquier RP y RP grave de estadio3 o peor) (Resultado 01-15):Tres estudios (con 240 recién nacidos) informaron este resultado(Hammerman 1990; Lee 2003; y Tammela 1999)). Ningunoinformó diferencias significativas en cuanto a la RP. Entérminos generales, no se observó un efecto estadísticamentesignificativo (RR típico 1,04 [IC del 95%: 0,57; 1,88]; DR típica0,01 [IC del 95%: -0,09; 0,1].

Duración de la estancia hospitalaria (días) (Resultado01-16):Sólo un estudio (con 61 recién nacidos) informó este resultado(Tammela 1999)). No mostró efectos significativos sobre laduración de la estancia hospitalaria. La diferencia promediofue de 19,6 días (IC del 95%: -3,0; 42,2).

Enfermedad pulmonar crónica (definida como la necesidadde oxígeno suplementario a 28 días de vida) (Resultado01-17):Sólo un estudio (con 140 recién nacidos) informó este resultado(Lee 2003)). No mostró efectos significativos sobre la APCdefinida como la necesidad de oxígeno suplementario a 28 díasde vida (RR 0,97 [IC del 95%: 0,58; 1,64]; DR -0,01 [IC del95%: -0,16; 0,14]).

Hemorragia pulmonarNingún estudio informó este resultado.

NeumotóraxNingún estudio informó este resultado.

Resultado del desarrollo neurológicoNingún estudio informó este resultado.

TrombocitopeniaNingún estudio informó este resultado.

SepsisNingún estudio informó este resultado.

DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática reveló que el tratamiento con un cicloprolongado de indometacina comparado con un ciclo corto deindometacina no tenía un efecto significativo sobre las tasas decierre del CAP, retratamiento, reapertura o ligadura. El cicloprolongado de indometacina se asoció con un mayor riesgo deECN y una menor incidencia de insuficiencia en la funciónrenal, como lo demuestra una proporción inferior de reciénnacidos con oliguria y un nivel elevado de creatinina, alcompararlo con el ciclo corto de tratamiento.

Se detectó heterogeneidad en el efecto del tratamiento sobre elresultado primario, fracaso del cierre del CAP después deltratamiento asignado y en los siguientes resultados secundarios:necesidad de retratamiento, ligadura del CAP, EPC (36semanas), HIV (todos los grados), ECN y RP. Las posiblesfuentes de heterogeneidad incluyen diferencias en lascaracterísticas de los pacientes del estudio, como el peso alnacer, la edad gestacional, la edad en el momento de laasignación al azar y la gravedad del CAP. El mayor peso alnacer, los recién nacidos más maduros, el tratamiento anteriory los CAP pequeños se han asociado con mayores tasas de cierredel conducto que, por consiguiente, pueden requerir menosdosis de indometacina para lograr el cierre. Otros probablesfactores que podrían propiciar una mayor efectividad en larespuesta a la indometacina y disminuir así el número potencialde dosis necesarias para cerrar el ductus, incluyen la exposicióna esteroides prenatales, la restricción en la ingestión de líquidoy la presencia de dificultad respiratoria (Qinn 2002; Itabashi2003). Gran parte de la heterogeneidad parece originarse porla diferente dirección de los resultados de Hammerman 1990y Tammela 1999. Estos dos estudios difieren en las poblacionesincluidas (en el estudio de Tammela se presentan recién nacidosmás grandes y más maduros) y en la metodología: Hammermanrealizó los ecocardiogramas en un plazo de 48 horas despuésde terminar un ciclo de tratamiento de siete días y lo repitió sireaparecía el soplo del CAP; Tammela repitió losecocardiogramas en todos los pacientes a los tres, nueve y 14días después de la primera dosis de indometacina y cuandoestuvo indicado desde el punto de vista clínico. La edad a laprimera dosis de la indometacina fue menor en Tammela 1999(tres a cuatro días) comparada con Hammerman 1990 (nuevea diez días). Además, en el estudio de Hammerman 1990 laintervención se ocultó, mientras que en el estudio de Tammela1999 no, lo que hace que el último tenga un riesgo mucho mayorde sesgo. Otra causa potencialmente importante de estaheterogeneidad informada consiste en las diferentes dosisgenerales y vías de administración utilizadas en los estudiosincluidos. En efecto, el estudio que usó la dosis acumulada másalta, Hammerman 1990 (1,6 mg/kg, IV), tuvo el mayor beneficiopara el ciclo prolongado de indometacina al compararlo conTammela 1999 (0,7 mg/kg, IV), Rhodes 1988 (0,8 mg/kg, PO)y Lee 2003 y Rennie 1991 (0,6 mg/kg, IV). Este resultado debeinterpretarse con precaución, debido al número limitado depacientes. Además, la mayoría de los estudios no informan laestrategia de dosificación utilizada para el retratamiento conindometacina. En el estudio de Rhodes 1988, los recién nacidosen los que se volvió a abrir el conducto recibieron un segundociclo de dos dosis de indometacina, mientras que en el estudiode Lee 2003, se trató a los recién nacidos con un segundo ciclo(mismo régimen de dosificación que el primero) cuando el CAPno lograba cerrar o reincidía después del primer ciclo. En cuantoa la heterogeneidad observada con el resultado de ECN, otraposible fuente son las prácticas de alimentación particularesdurante el tratamiento, ya que puede haber un riesgo mayor deECN asociado con la alimentación durante el tratamiento de


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indometacina secundario a la posible isquemia intestinal. Elúnico estudio que trató este tema es Lee 2003, que informó queno se interrumpió la alimentación durante el tratamiento conindometacina.

Se planificaron análisis de subgrupos para determinar si lasrespuestas difirieron según la edad gestacional (< 28 semanasversus 28 semanas y más), el peso al nacer (< 1000 g versus1000 g y más), la edad posnatal al comienzo del tratamiento (<una semana versus una semana o más), CAP asintomático(permeabilidad por ecocardiograma/doppler cardíaco, pero sinsíntomas atribuibles) versus CAP sintomático(hemodinámicamente significativo), vía oral versus IV y dosistotal de indometacina (0,6 mg/kg o menos versus > 0,6 mg/kg).Sin embargo, no fue posible realizarlos, ya que no seproporcionaron datos con respecto a la edad gestacional, el pesoal nacer y la significación hemodinámica para la mayoría delos pacientes del estudio. Además, la dosis acumulativa para elciclo prolongado de indometacina fue de 0,6 mg/kg o más paratodos los estudios incluidos.

Finalmente, es posible que un único régimen estándar deindometacina no sea el ideal para todos los recién nacidosprematuros (Shaffer 2002)). Por lo tanto, debe considerarse yevaluarse la respuesta individual de los pacientes, en particularen el grupo de alto riesgo de recién nacidos de pesoextremadamente bajo al nacer.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

El ciclo prolongado de indometacina no parece tener un efectosignificativo sobre la mejoría de los resultados importantes,como el fracaso del tratamiento de CAP, EPC, HIV o lamortalidad. La reducción de la insuficiencia renal transitoriano supera el mayor riesgo de ECN asociado con el cicloprolongado. De acuerdo con estos resultados, el cicloprolongado de indometacina no puede recomendarse para eltratamiento estándar del CAP en recién nacidos prematuros.

Implicaciones para la investigación

Hay una escasez de datos con respecto a la dosis y la duraciónóptima del tratamiento con indometacina para el CAP, enparticular en recién nacidos prematuros de extremadamentebajo peso al nacer (EBPN). Es posible que un único régimenestándar de indometacina no sea el ideal para todos los reciénnacidos prematuros. Por lo tanto, debe considerarse y evaluarsela respuesta individual de los pacientes, en particular en el grupode recién nacidos EBPN. Los ensayos clínicos aleatorios futurosdeben incluir a esta población de alto riesgo e investigar elefecto de adaptar la dosis y la duración del tratamiento a larespuesta individual en cuanto a los resultados ecocardiográficosy los niveles de prostaglandina, centrándose en los resultadosclínicamente significativos, incluso los resultados del desarrolloneurológico a largo plazo. Además, es necesario tener en cuentalos factores que pueden influir en el efecto del tratamiento,como el peso al nacer, la edad gestacional, la edad en elmomento de la asignación al azar, la ingesta total de líquido,la práctica en la alimentación y la gravedad del CAP, al diseñardichos estudios.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• National Institutes of Health 1-K23 HD44791 USA

• National Health and Medical Research CouncilAUSTRALIA

Recursos internos

• University of Washington USA

• Murdoch Childrens Research Institute AUSTRALIA

• Royal Women's Hospital, Melbourne AUSTRALIA

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REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

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Lee 2003 {published data only}Lee J, Rajadurai VS, Tan KW, Wong KY, Wong EH, Leong JY.Randomized trial of prolonged low-dose versus conventional-doseindomethacin for treating patent ductus arteriosus in very low birth weightinfants. Pediatrics 2003;112:345-50.

Rennie 1991 {published data only}Rennie JM, Cooke RW. Prolonged low dose indomethacin for persistentductus arteriosus of prematurity. Archives of Disease in Childhood1991;66:55-8.

Rhodes 1988 {published data only}Rhodes PG, Ferguson MG, Reddy NS, Joransen JA, Gibson J. Effects ofprolonged versus acute indomethacin therapy in very low birth-weightinfants with patent ductus arteriosus. European Journal of Pediatrics1988;147:481-4.

Tammela 1999 {published data only}Tammela O, Ojala R, Iivainen T, Lautamatti L, Pokela M, Janas M, et al.Short versus prolonged indomethacin therapy for patent ductus arteriosusin preterm infants. Journal of Pediatrics 1999;134:552-7.


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Referencias de los estudios en espera de evaluación

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Referencias adicionales

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Referencias de otras versiones de esta revisión

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TABLAS

Characteristics of included studies

Hammerman 1990Study

Single centre, Israel (dates not given), randomized, double-blind, placebo-controlledtrial.I. Blinding of randomization:- yes (pharmacist responsible for random assignment)II. Blinding of intervention: yesIII. Complete follow-up: yesIV. Blind outcome assessment:- yes

Methods

39 premature VLBW infants (< 1500 grams). BW (mean +/- SD) 1099 +/- 435 g, GA28 +/- 3 wk, age at indomethacin therapy 9 +/- 4 days (indomethacin group) versusBW 1040 +/- 394 g, GA 27 +/- 7 wk, age at indomethacin therapy 10 +/- 5 days (placebogroup).Diagnosis of clinically significant PDA was made by clinicians (murmur plus any twoof the following: bounding pulses, diastolic pressure equal or less than 25 mmHg,cardiomegaly or pulmonary plethora on chest X-ray) and confirmed by echocardiogram(M mode and pulsed Doppler).Exclusion criteria: older than 21 days postnatal age, platelet count < 80,000/uL, renalfailure, persistent fetal circulation, any other congenital heart disease.

Participants

Initially, all infants received standard indomethacin therapy (3 doses of 0.2 mg/kg/doseIV every 12 hours). Prolonged course: additional 0.2 mg/kg/day IV for 5 days (n=20).Short course: equivalent volume of placebo (sterile water) for 5 days (n=19). Infantsreceived first dose of indomethacin at a mean age of 9-10 days. Initial and subsequentdosages of indomethacin equaled 1 week of therapy.Alveolar-arterial gas pressure difference, "cardiovascular distress score" were calculated.Measurements of 6-keto-prostaglandin F1 alpha were also done. Secondechocardiogram was done within 48 hours after completion of the 7-day course therapy.If PDA murmur recurred, a repeat echocardiogram was also done.

Interventions

Primary: decrease in the incidence of surgical ligationOther: non-response to treatment, PDA re-opening, prostaglandin levels, renal function,ROP, NEC, IVH, BPD (outcome assessed, but no definitions given), oxygen therapyat home, death.

Outcomes

Re-treatment after intervention included both ligation and indomethacin (dosing notreported)

Notes

A - AdequateAllocation concealment

Lee 2003Study

Single centre, Singapore (April 1988 to July 2000), randomized controlled trial.I. Blinding of randomization:-yes (computer program). Stratified blocked randomization was used with birth weight(<1000 g and 1000-1499 g) as the stratification factor.II. Blinding of intervention:-noIII. Complete follow-up:-yes (plan to f/u neurodevelopmental outcome at 2 years of age)IV. Blind outcome assessment:-yes, diagnostic echocardiograms were blinded.

Methods

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140 VLBW (<1500 g) preterm infants who had a hemodynamically significant PDA,defined as the presence of any of the following: systolic murmur, hyperactive precordium,wide pulse pressure (diastolic pressure less than half of systolic), hypotension, apneaor rising pCO2, plus a PDA >1.5mm in diameter on a 2-dimensional echocardiogram.Infants were excluded if they had any major congenital malformation or NEC.

Participants

Prolonged course: 6-day course indomethacin (Indocid IV, Merck, West Point, PA): 0.1mg/kg/dose IV every 24 hours) (n=71).Short course: 0.2 mg/kg per dose every 12 hours for three doses (n=69).If the ductus failed to close or relapsed after the first course and was hemodynamicallysignificant, a second course was given after an interval of at least 48 hours from thelast dose. The dosing regimen of the second course was the same as that for the first.Surgical ligation was conducted if both courses failed.Enrolled infants were followed up until death or discharge from the hospital.To document response scans were repeated 24 to 72 hours after the last dose of thedrug. Additional scans were done at the discretion of the physician in charge.

Interventions

Primary: response to the first indomethacin course. It was defined echocardiographicallyas:1) closed: ductus was closed (without relapse) and needed no further treatment;2) open: ductus still open and hemodynamically significant; and3) relapsed: ductus relapsed and was hemodynamically significant.Failure of response means that the ductus was either open or relapsed after treatment.Secondary: need for a second course of indomethacin, number of surgical ligations,and anticipated side effects: oliguria, increased serum creatinine, decreased serumsodium, brownish gastric aspirates treated with ranitidine, fresh gastric bleeding, andfocal gastrointestinal perforation. Side effects were considered to be attributable toindomethacin if occurred within a week of starting treatment.Other reported outcomes:ROP (Stage III), NEC (Stage II/III), CLD (supplemental oxygen at 28 days and 36 weekscorrected gestational age), IVH (Grades III, IV).

Outcomes

Data on potential confounder parameters were also collected: daily fluid intake for thefirst two weeks, surfactant use, ventilator parameters, pulmonary pathology, antenatalsteroids, and culture-proven sepsis.Feedings were started early and were not withheld during indomethacin treatment.The duration of supplemental oxygen was reported as the median, not the mean value.

Notes


Rennie 1991Study

Two centres, UK. (September 1985 to July 1989), randomized controlled trial withoutthe use of a placebo.I. Blinding of randomization:- yes (sealed envelopes)II. Blinding of intervention: noIII. Complete follow-up: yesIV. Blind outcome assessment: no

Methods

121 infants weighing less than 2,500 grams at birth with clinical signs of persistentductus arteriosus who required indomethacin treatment.BW (mean +/- SD) 1116 +/- 340 g, GA 27 +/- 2.2 wk, age at indomethacin therapy: <7 days(n = 32), >/= 7 days (n = 27 days) (prolonged low dose group) versus BW 1135+/- 340 g, GA 27 +/- 2.2 wk, age at indomethacin therapy: < 7 days(n = 39), >/= 7 days(n = 23 days) (conventional dose group)

Participants

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Prolonged course: 6- day course (0.1 mg/kg/dose IV) (n=59). Short course: 3 dosesat intervals of 12 hours of 0.2 mg/kg IV (n=62). The course was completed unless thetreatment was stopped because of a complication.

Interventions

Primary: response to treatment (PDA closure)Other: relapse after treatment (PDA re-opening), retreatment, rise in serum urea orcreatinine concentration, reduction of inspired oxygen at 6 days, death, side effects(GI hemorrhage, GI perforation, bleeding, acute renal failure).

Outcomes

Echocardiography was not available in either centre at the time of this study.Relapse was defined as a recurrence of systolic murmur and increased pulse volume.Indomethacin dosage for retreatment was not specified.There were a total of three PDA ligations, but treatment allocation was not clear.Same total dose of indomethacin was given in two different ways.Increased mortality from BPD with prolonged course could be explained by thesignificantly higher baseline oxygen requirement in this group.

Notes


Rhodes 1988Study

Single centre, randomized controlled trial without the use of a placebo.13- month study period (dates not given), USA.I. Blinding of randomization:-unclearII. Blinding of intervention: noIII. Complete follow-up:- no (see notes)IV. Blind outcome assessment: no

Methods

70 VLBW (<1500 g) preterm infant with severe respiratory distress (more than 50%FiO2 and UAC in place) and left to right shunting through the PDA determined bycontrast echocardiogram on the first day of life.BW (mean +/- SD) 975 +/- 234 g, GA 27 +/- 2.3 wk (maintenance group) versus BW972+/- 245 g, GA 27 +/- 2.2 wk (non-maintenance group).All infants entered the study within the first 24 hours of life and most infants did nothave PDA symptomatology at this time.Exclusion criteria: serum creatinine > 2 mg/dl, oliguria, bleeding diathesis, indirectbilirubin > 12 mg/dl, platelet count < 60,000/uL, any congenital anomalies.

Participants

Initially, all infants received 2 oral doses of indomethacin at a dose of 0.15 mg/kg given12 hours apart. Prolonged course: oral indomethacin for 5 additional days (0.1 mg/kg)(n=34).Short course: no additional indomethacin (n=36). A follow-up contrast echocardiogramwas done within 24 hours after receiving the first 2 doses of indomethacin. Each of theinfants with an initially closed PDA was followed for ductal reopening. Infants werefollowed clinically daily by one of the investigators (not blinded) until discharge for ductalre-opening signs. Cardiology follow -up (blinded) with echocardiography (left atrial size)was done if left to right shunting through the ductus was suspected.

Interventions

Primary: re-opening of PDAOther: length of oxygen requirement, NEC, IVH, VP shunt placement, mortality, lengthof stay

Outcomes

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Oral administration Looked at re-opening rates once PDA was shown to be closed afterthe first 2 doses;contrast echocardiogram was not done to assess closure rates after the intervention(umbilical catheter not longer clinically indicated).Contrast echocardiograms (Doppler not available during study period).Only the infants who had their ductus closed by contrast echocardiogram after the first2 doses of indomethacin were followed for ductal reopening (there are no dataconcerning the infants whose ductus did not close at this time).Indomethacin was used in a near prophylactic manner, i.e. echocardiograms wereperformed at 24 hours of life, when ductal patency would be considered to bephysiological.

Notes

B - UnclearAllocation concealment

Tammela 1999Study

Two centres, Finland (dates not given), randomized controlled trial without the use ofa placebo.I. Blinding of randomization:-unclearII. Blinding of intervention: noIII. Complete follow-up: yesIV. Blind outcome assessment: no

Methods

61 premature infants (24 to 32 weeks estimated GA).BW (mean +/- SD) 1094 +/- 298 g, GA 27.3 +/- 1.9 wk, age at indomethacin therapy3.1 +/- 1.7 days (prolonged low dose group) versus BW 1154 +/- 388 g, GA 27.9 +/-2.3 wk, age at indomethacin therapy 4.3 +/- 4.4 days (short standard dose group).Infants had hemodynamically significant PDA (at least 3 of 6 clinical signs: heart murmur,increased precordial impulse, bounding pulses, tachycardia, unexplained deteriorationof the respiratory status, and cardiomegaly or pulmonary edema by chest X-ray ) withcontinuous left to right shunt by echocardiography.Indomethacin was considered the treatment of choice by the attending physician.Exclusion criteria: ductal-dependent heart defect, pulmonary hypertension or bidirectionalshunt, oliguria (urine output < 1 ml/kg/h for more than 6 hours), platelet count <60 x10^9/L or bleeding diathesis, bilirubin level > 200 umol/L (11.7 mg/dL), clinical orradiologic evidence for NEC.

Participants

Prolonged course: IV indomethacin at 0.1 mg/kg/dose every 24 hours for 7 days (n=30).Short course: 3 doses of IV indomethacin at 12 hour intervals (0.2, 0.1, and 0.1mg/kg/dose) (n=31).Infants received first dose of indomethacin at a mean age of 3-4 days.Echocardiograms were obtained for all infants with clinical signs of a PDA. To detectsilent PDAs, echocardiography was used for all infants treated with ventilators dailyduring the first 3 to 4 days of life and later in cases with an increased need for ventilatorysupport. Echocardiography was done 3, 9, and 14 days after the first dose ofindomethacin was administered and in all cases where an unsuccessful ductal closureor PDA reopening was suspected on clinical evaluation. Side effects were alsomonitored.

Interventions

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Primary: ductal closure confirmed by echocardiogram on the ninth day after first doseof indomethacinSecondary: PDA reopening, retreatment with indomethacin, surgical ligation, mortality,BPD (oxygen requirement and CXR changes at 36 wk PCA), ROP, IVH, cystic PVL,duration of assisted ventilation, oxygen supplementation, inotropics use, length ofhospital stay, and adverse events (urine output < 1 ml/kg/h, creatinine > 150 umol/L,BUN > 3.6 mmol/L, bleeding diathesis, thrombocytopenia (<60 x 10^9/L), GI hemorrhage,NEC, severe adverse event (at least one of the following: severe bleeding, symptomaticoliguria, NEC with intestinal perforation).

Outcomes

Echocardiograms were classified in 2 categories: presence or absence of a clinicallyand hemodynamically significant PDA requiring treatment.Retreatment (doses not specified) with indomethacin was given when the PDA reopened.Final closure rates were better for those infants who received the short course initially.

Notes

B - UnclearAllocation concealment

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Days of O2 duration (days)

RangeMedianStudy/group

2-957Rhodes - Prolonged

0.3-1167Rhodes - Short

Table 02 Days of hospitalization (days)

RangeMedianStudy/Group

2-20052Rhodes - Prolonged

3-19267Rhodes - Short

CARÁTULA

Ciclo prolongado versus corto de indometacina para el tratamiento delconducto arterioso persistente en recién nacidos prematuros

Titulo

Herrera C, Holberton J, Davis PAutor(es)

Cada revisor realizó la búsqueda en la literatura, evaluó la calidad de los ensayosy extrajo los datos de forma independiente. JRH introdujo los datos y CMHredactó el texto con aportes de los otros dos autores.

Contribución de los autores

2002/1Número de protocolo publicadoinicialmente

2004/1Número de revisión publicadainicialmente

La información no está disponibleFecha de la modificación másreciente"

Página 14



01 diciembre 2006"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

De esta forma se actualiza la revisión existente "Prolonged versus shortcourse of indomethacin for the treatment of patent ductus arteriosus inpreterm infants" ("Ciclo prolongado versus corto de indometacina parael tratamiento de conducto arterioso persistente en recién nacidosprematuros") publicada en The Cochrane Library, número 1, 2004 (Herrera2004).Una búsqueda actualizada hasta diciembre 2006 identificó un nuevoensayo (Lee 2003) para la inclusión en esta revisión .

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr. Carmen HerreraAssistant ProfessorDivision of Neonatology/Department of PediatricsUniversity of Washington School of Medicine1959 NE Pacific St.Box 356320, RR 542Seattle98195-3200WashingtonUSATélefono: 206 543 4827E-mail: [email protected]: 206 543 8926

Dirección de contacto

CD003480Número de la Cochrane Library

Cochrane Neonatal GroupGrupo editorial

HM-NEONATALCódigo del grupo editorial

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RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.82 [0.51, 1.33]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

361401 Fracaso del cierre del CAPdespués de terminar eltratamiento asignado


322302 Reapertura del CAP despuésdel tratamiento (después delcierre inicial con tratamientoasignado)


431503 Necesidad de repetir eltratamiento del CAP(indometacina y/o ligadura)después de terminar eltratamiento asignado


310404 Ligadura del CAP después deltratamiento


431505 Mortalidad

1.40 [-6.38, 9.18]Diferencia de mediasponderadas (efectos fijos)IC del 95%

61106 Duración de la asistenciaventilatoria (días)


201207 Enfermedad pulmonar crónica36 semanas (definida como lanecesidad de oxígenosuplementario a las 36 semanasde edad posmenstrual) (días)


61108 Duración de la dependenciade oxígeno suplementario (días)


131209 Todas las Hiv


310410 Hiv de grado 3 ó 4


197211 Disminución de la diuresis (<1 ml/kg/h)


318312 Aumento de los niveles decreatinina sérica


3104Enterocolitis necrotizante (ENC)


61114 Diátesis hemorrágica


240315 Cualquier retinopatía delprematuro (RP)

Página 16



01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina


61116 Duración de la estanciahospitalaria (días)


140117 Enfermedad pulmonar crónica28 días (definida como lanecesidad de oxígenosuplementario a los 28 días devida)

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Ciclo prolongado versus corto de indometacina

01.01 Fracaso del cierre del CAP después de terminar el tratamiento asignado

01.02 Reapertura del CAP después del tratamiento (después del cierre inicial con tratamiento asignado)

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01.03 Necesidad de repetir el tratamiento del CAP (indometacina y/o ligadura) después de terminar el tratamiento asignado

01.04 Ligadura del CAP después del tratamiento

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01.05 Mortalidad

01.06 Duración de la asistencia ventilatoria (días)

01.07 Enfermedad pulmonar crónica 36 semanas (definida como la necesidad de oxígeno suplementario a las 36 semanas de edadposmenstrual) (días)

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01.08 Duración de la dependencia de oxígeno suplementario (días)

01.09 Todas las Hiv

01.10 Hiv de grado 3 ó 4

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01.11 Disminución de la diuresis (< 1 ml/kg/h)

01.12 Aumento de los niveles de creatinina sérica

01.Enterocolitis necrotizante (ENC)

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01.14 Diátesis hemorrágica

01.15 Cualquier retinopatía del prematuro (RP)

01.16 Duración de la estancia hospitalaria (días)

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01.17 Enfermedad pulmonar crónica 28 días (definida como la necesidad de oxígeno suplementario a los 28 días de vida)

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articulo neo

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