apuntes disolución 2015 otoño-ok

8/15/2019 Apuntes Disolución 2015 Otoño-ok

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Apuntes de Biofarmacia 2014 Disolución Autor Benjamín Sandoval Guzmán

PROGRAMA DE BIOFARMACIA

INTRODUCCIÓN

La palabra Biofarmacia se origina corno resultado de la búsqueda de un título que describiera un nuevcurso en el área de Farmacia esto sucedió en la Universidad de California en la Escuela de Farmacia a mediadode 1!" el curso se desarrolló alrededor de temas que cubrieran los factores fisiológicos # de las forma

farmac$uticas que afectan la liberación del Fármaco de la Forma Farmac$utica%

En 1&" el 'r (er)ard Lev# sugirió la palabra biofarmacia # se consideró oficial $l t$rmino para describir ecurso que cubría los ob*etivos antes mencionados

En el mismo a+o el 'r% ,o)n (% -agner publico la primera revisión de una serie de artículos que tocabala absorción de los Fármacos de las Formas Farmac$uticas # utili.o el nombre de Biofarmacia%

Los 'rs (ibaldi # Lev# en 1/1 publican un documento introductorio donde se e0ponen los conceptos principios de la biofarmacia% El mismo a+o el 'r -agner publica un libro titulado Biofarmacia # specto2elevantes de la Farmacocin$tica% En este libro se define la Biofarmacia como3

El estudio de las relaciones entre3

1%4 Las propiedades Físicas # 5uímicas del fármaco%

6%4 Las propiedades fisicoquímicas # farmac$uticas de las formas de dosificación%

7.4 Factores fisiológicos

8449arámetros Farmacocin$ticos

!%4 Los efectos Biológicos: Farmacológicos # Clínicos

(ibaldi lo resume de la siguiente forma% La Biofarmacia es una rama de as ciencias farmac!u"ica#ue es"$ in"eresada en a reaci%n en"re as &ro&iedades fisico#u'micas de un f$rmaco en una forma ddosificaci%n ( a res&ues"a "era&!u"ica o)ser*ada des&u!s de su adminis"raci%n.

En 1/6 la cademia Farmac$utica a trav$s de la sociación Farmac$utica mericana define a lBiofarmacia como3

El estudio de los factores que influ#en en la Biodisponibilidad de un fármaco en el )ombre # los animales el uso de esta información para optimi.ar la actividad terap$utica farmacológica del fármaco en las formafarmac$uticas en su aplicación clínica% Los factores en t$rminos generales que la integran son3 liberació;'esintegración # 'isolución


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9or lo tanto el curso de Biofarmacia se enfocara a e0plicar la forma en que los procesos anteriores afectala llegada del fármaco a los sitios de acción: así como el efecto de estos procesos en la respuesta terap$uticobservada despu$s de la administración de un fármaco en una forma farmac$utica%

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LIBERACIÓN +DI0OLUCION-

l terminar el tema de disolución el alumno3

Conocerá # entenderá los fundamentos fisicoquímicos del proceso de solubilidad # de la velocidad dedisolución%

Las diferentes teorías empleadas para e0plicar el proceso de disolución basadas en las conclusioneslogradas por el e0perimento original de =o#es # -)itne#%

Entenderá la importancia de la disolución de un fármaco # de las pruebas oficiales para determinarla: asícomo estará en capacidad de desarrollar estudios del perfil de disolución utili.ando los m$todos oficiales%

Conocerá # entenderá los fenómenos que diversos factores: tales como3 propios del equipo: formulación #procesos de fabricación de las diversas formas farmac$uticas sólidas: de las condiciones de almacenamiento:entre otros factores pueden afectar los resultados de las pruebas de disolución%

Entenderá # aplicara los diferentes m$todos para representar los datos de una prueba de disolución: asímismo podrá basándose en la clasificación de midon prever problemas que puedan presentar diferentesfármacos en los procesos de absorción basándose en la información obtenida durante los estudios de disolución%


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INTRODUCCIÓN

En la actualidad la velocidad de solución o velocidad de disolución o simplemente la disolución es elprincipal factor del que depende la liberación de un fármaco de una forma de dosificación por vía oral: estasituación es cierta para los casos en que el fármaco que se administra se encuentra en una forma de dosificaciónsólida o en otras formas farmac$uticas en las cuales se encuentra disperso en un medio: no formando unasolución% 9ara estas formas farmac$uticas la velocidad # la e0tensión con la cual se efectúe el proceso dedisolución en los medios biológicos cualquiera que estos sean: puede ser el paso limitante para la absorción delfármaco: dependiendo de cuál proceso sea más rápido%

La solubilidad o disolución es definida como un proceso por medio del cual una sustancia sólida entra openetra un solvente formando una solución: de una forma más simple la disolución es el proceso por medio delcual una sustancia sólida se disuelve: fundamentalmente este fenómeno es controlado por la afinidad entre lasustancia sólida # el solvente%

En t$rminos generales cuando un soluto es disuelto en un líquido: el aumento del volumen es muc)omenor que el que uno podría esperar considerando el volumen molar del soluto% Esto da pie al concepto de)o#os o cavidades en $l líquido% Esto nos lleva a preguntarnos que determina la solubilidad de un soluto en unsolvente% Los procesos de formar una solución por conveniencia se )an dividido en dos partes: estas son3

1% 4 >eparación de las partículas en mol$culas: para el caso de un soluto liquido o para el caso de unsoluto sólido ;cristalino o amorfo


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Figura. 1. Representación de los tres procesos involucrados en la disolución de un sólido cristalino, la interacción o trabajinvolucrado entre las diferentes fuerzas es considerada por la ecuación (1).

sí mismo para este número limitado de compuestos se observa una correlación entre la solubilidad # elpunto de fusión: esto es esperado para aquellos compuestos que se comportan como soluciones ideales ;no )a#contracción ni e0pansión del volumen # siguen la le# de raoult< #a que el punto de fusión es un refle*o de lasfuer.as que se presentan en el cristal: lo cual a su ve. se refle*a en la magnitud de - 66%

La ecuación que describe la solubilidad de un sólido ;e0presada como su fracción molar ;0 6


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La pobre solubilidad en agua de los fármacos es causado por un alto valor de )idrofobicidad: el cual see0presa por un valor alto del logaritmo del coeficiente de partición ;log 9


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compuesto: esto es el equivalente en peso de un ion es la relación de su peso molecular atómico # su carga% 9oe*emplo =a6>J8 que es una solución 1 I: es 6 = considerando los iones en solución: tanto a =a A: como a >J8'ado que tanto la molaridad ;I


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DETERMINACIÓN DEL Eólido Fármaco en >olución

9ara evaluar el equilibrio de solubilidad o solubilidad de una sustancia en un medio de disolución:diferentes cantidades del fármaco se a+aden a un mismo volumen de solvente en recipientes adecuados: estosse agitan constantemente a una temperatura ;6! K 7"P Ce toman muestras de estos recipientes a diferentes

tiempos o se tienen varios recipientes que contengan la misma relación de fármacosolvente: la muestra se filtrageneralmente a trav$s de filtros de "%8! micras # se cuantifica la cantidad del fármaco por medio de algúnm$todo analítico previamente desarrollado o implementado%

Cuando la concentración del fármaco permanece constante en cada recipiente despu$s de varias )oras:por e*emplo despu$s de Q a 68 )rs: se puede decir que se )a alcan.ado el equilibrio de solubilidad%

>upongamos que desarrollamos un estudio para conocer el equilibrio de solubilidad o la solubilidad deun fármaco%

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>olubilidad de compuestos ioni.ables

La ma#oría de los fármacos son ácidos o bases d$biles o como parte de su estructura presentan gruposácidos o bases al mismo tiempo% La solubilidad de los fármacos no ioni.ables es un valor que refle*a el balanceentre la energía molar del fármaco sólido # el del fármaco interactuando con un solvente polar acuoso: pero paralos fármacos ioni.ables: la capacidad de ioni.ación tanto del fármaco como del solvente deben ser consideradas

'ebido a la e0tensión de los cambios de ioni.ación con respecto a la cantidad de solvente: por e*emplo

el valor de p del solvente: el equilibrio del estado sólido al estado de solución puede cambiar con el valor dep: de esta forma la determinación de la solubilidad tiene que ser vista en el conte0to del p de la solución en elequilibrio # los valores de pNa de los compuestos%

Perfies de sou)iidad

>i determinamos la solubilidad de fármacos ácido o bases d$biles en agua a diferentes valores de p: elperfil de solubilidad puede ser parecido al de la figura 8% El perfil p4solubilidad se relaciona con la ioni.ación delos fármacos por medio de la relación de endersonKasselbac): la cual relaciona la solubilidad de los fármacoscompletamente no ioni.ados ;>o o solubilidad intrínseca

'ado que en el equilibrio DERV @ IZQV tenemos que3

[ ] [ ] −+= AO H K O H HA K ''' 221 ecuaci%n ? arreglando la ecuación

[ ] [ ]O H HA AO H

K

K

2

2

1

'

' −+=

ecuaci%n 17

>i 21

K

K

es igual a Ka Constante de disociación: querelaciona la velocidad a la derec)a # a la i.quierda del proceso de disociación%

Como la concentración de 6J es constante durante el proceso de disociación ;debido a la gran cantidad deella presenteo @

(


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La solubilidad total del fármaco ácido d$bil >t es la suma de las concentraciones de las especies nodisociada # disociada%

[ ] [ ] A HASt += ecuaci%n 12

>i consid$ranos que [ ] So HA = # arreglamos la ecuación obtenemos3

[ ][ ]O H

HA Ka A

'=−

ecuaci%n 19

>i substituimos el valor de [ ] So HA = # a ST como >t4 ST o >t4>o: en la ecuación 16

[ ]++

=O H

KaSoSoSt

ecuaci%n 1@ La ecuación puede e0presarse como3

[ ]O H KaSoSoSt

11' =

−

ecuaci%n 1 ?omando logaritmos en ambos lados de la ecuación

[ ]O H KaSoSoSt

1lo"

1lo"lo" =

+

−

ecuaci%n 1

9or definición3 [ ] pH

O H =

1lo"

# pKa

Ka=

1lo"

arreglando la ecuación

So

SoSt pKa pH

−+= lo"

ecuaci%n 1= o p4pNa @ SoSoSt −

lo" ecuaci%n 1>

?ambi$n puede e0presarse tomando antilogaritmos # queda3

So

SoSt pKa pH −=−10 ecuaci%n 1 arreglando tenemos3

( ) St SoSo pKa ph =+−10 ecuaci%n 6" factori.ando obtenemos3%

( ) pKa pH SoSt −+= 101 ecuaci%n 61

Es"a ecuaci%n nos &ermi"e de"erminar a sou)iidad "o"a de mono $cidos d!)ies en funci%n de& de a souci%n ( de &a de f$rmaco.

CA0O 2%4 Fármacos bases d$biles tales como la clorpromacina son más solubles en soluciones ácidas:donde predomina la especie disociada

'isociación de bases d$biles a p /

O H RNH 22 + −+ + OH RNH

9or comodidad la podemos e0presar de la siguiente forma

[ ] [ ]O H B 2+ [ ] [ ]

−+ + OH BH ecuación 66

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La e0presión final siguiendo un ra.onamiento parecido para el caso de ácidos d$biles es la siguiente3

'ado que en el equilibrio DERV @ IZQV tenemos que3

[ ] [ ]O H B K V DER 21 ''= ecuaci%n 22−+= OH BH K V IZQ ''2 ecuaci%n 29

[ ] [ ]O H BOH BH

K

K

22

1

'

' −+

= ecuación 68 >i 2

1

K

K

es igual a Kb Constante de disociación

[ ] [ ]O H BOH BH

Kb2'

' −+

= ecuación 6!

Como el agua se encuentre en e0ceso podemos considerarla constante: por lo tanto la ecuación 6!queda3

[ ] [ ][ ] B

OH BH Kb

−+

= '

ecuación 6& arreglándola obtenemos [BH ]= Kb∗[B]

[OH ]

>i−+= OH H Kw ' : por lo tanto

[ ][ ]+

− = H

KwOH

ecuación 6/

La solubilidad total del fármaco base d$bil >t es la suma de las concentraciones de las especies nodisociada # disociada

[ ] ++= BH BSt ecuaci%n 2>

>i consid$ranos que [ ] So B = # SBT @ S>tT4 SBT o S>tT4 S>oT # arreglamos la ecuación3

[BH ]= Kb∗[B]

[OH ]

Jbtenemos

[ ] [ ][ ]−

∗+=

OH

So KbSoSt

ecuación 7"

>i consideramos que N @ SJ4T V SAT ecuación 71 # arreglamos obtenemos: SJ4T @ NSAT:sustitu#endo el valor de SJ4T en la ecuación 7": obtenemos3

[ ] [ ] [ ]

Kw

H So KbSoSt

∗∗+=

ecuación 76: arreglando la ecuación: obtenemos3

[ ] [ ] [ ]SoSo

Kb H KwSt +=∗∗∗

11

ecuación 77

?omando logaritmos en la ecuación 77: obtenemos3

[ ] [ ] [ ])'lo"*1

lo"1

lo"lo"lo" SoSo Kb H

KwSt =+++ ecuación 78

>i multiplicamos por 41 toda la ecuación: obtenemos3

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[ ] [ ] [ ]( )SoSo

Kb H KwSt +−=−−−− lo"

1lo"

1lo"lo"lo"

ecuación 7!

'ado que3 pNb @4 log Nb: p @ 4 log SAT # pN @ 4 log N: # considerando que

pN @ pNa A pNb arreglando obtenemos3 pNb @pN KpNa

>ubstitu#endo estos valores en la ecuación 7!: obtenemos3

4log >t A pN 4 p K ;pN 4 pNa< @ 4 log ;S>oT A S>oT< ecuación 7&: arreglando la ecuación obtenemos3

4log >t @ p 4 pNa 4 log ;S>oT A S>oT< multiplicando por 41 # tomando antilogaritmos

0" 0o 0o 17&a H& ecuaci%n 9=: fac"oriando a ecuaci%nJ

( ) pH pkaSoSt

−+= 101 ecuación 7Q

Ecuaci%n &ara de"erminar a sou)iidad "o"a de mono)ases d!)ies en funci%n de & de asouci%n ( de &a de f$rmaco.

EKercicioEl valor de solubilidad de un fármaco ácido d$bil es de 7 mgml ;>ot


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Loratidina: es una base d$bil con un pNa de &: está indicado para el alivio de los siguientes síntomas3rinitis al$rgica: rinitis vasomotora: con*untivitis al$rgica: fiebre del )eno: urticaria: prurito: reacciones al$rgicasdebidas a medicamentos o alimentos: picaduras de insectos%

El perfil de solubilidad en el rango de p del tracto gastrointestinal: fue determinado: el valor más ba*o desolubilidad fue de "%""8 a "%""& mgml dentro del rango de p de /%! a &%! # el valor más alto de solubilidad fueapro0imadamente de 8%! mgml: el cual se encontró en un valor de p de 1%6% La solubilidad pasa a un valor de1%76 mgml con un cambio de p de 1%6 a 6 # sigue disminu#endo con un cambio de p de 6%! a un valor de

"%&" mgml%En la figura 8: se muestra el perfil de solubilidad de loratidina con respecto al p ;1<

Como se puede observar la solubilidad de un base d$bil incrementa conforme los valores de p sonmenores que su valor de pNa% La fuer.a # limitación de la ecuación de endersonKasselbac) se pone dee*emplo con algunos reportes en la literatura: por e*emplo%

En 6""8 C)ristel # colaboradores ;2


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empleando los valores de solubilidad má0ima ;0MA3< # solubilidad mínima ;0MIN


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BrXndsted: % LennernaWs: F% =% C)ristensen % IuWllert.: and % (% Nristensen% 'issolution of )#drocortisone )uman and simulated intestinal fluids% 9)arm% 2es% 1/31Q7K1Q ;6"""


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Figura & #rocesos involucrados en la disolución de las for%as sólidas

Este esquema fue posteriormente modificado para incorporar otros procesos que preceden al proceso dedisolución de las formas sólidas% Carstensen propuso un esquema que incorpora los siguientes procesos en

secuencia ;=


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>e presentan ordenadas las formas farmac$uticas con respecto al proceso de absorción de ma#or amenor: considerando a la disolución como limitante%

2[9'>oluciones>uspensionesCápsulas?abletas(rageas

LE=?

La referencia más antigua sobre disolución probablemente se encuentre en un artículo publicado por rt)ur =o#es # -illis% 2% -itne# en 1Q/ ;>


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Los tratamientos matemáticos más modernos sobre el fenómeno de la disolución se siguen resolviendoalrededor de la e0presión básica% a# que aclarar que el traba*o de =o#es # -itne# *unto con los estudios quesiguieron a inicios del siglo 6": se basaron primariamente en los aspectos fisicoquímicos de la disoluciónaplicados a substancias químicas%

Los traba*os más importantes que siguieron al de los pioneros fueron en orden cronológico los de =ernst;< Brunner : # ?olloc.Ho +17-: quienes publicaron un artículo en 1"" basado en una serie de e0perimentos que

e0tendieron las condiciones ba*o las cuales la ecuación 7 # demostraron que la velocidad de disolucióndepende de la superficie e0puesta: la velocidad de agitación: la temperatura: la estructura de la superficie # elarreglo del aparato # propusieron la siguiente ecuación3

)*1 t S C C Ak dT

dC −=

ecuación 8"

'onde H de la ecuación de =o#es4-)itne# @ H1: siendo el área superficial% =erst ;?< # Bruner ;11


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En la figura 1" se representa a la capa de difusión ;)


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T

KAC dT

d =

ecuaci%n @@

La ecuación 88 es comúnmente conocida como la ecuación de las condiciones sinH: lo cual implica quela cantidad disuelta del fármaco no e0cede el "%1! o el 1! de la solubilidad del fármaco en el medio dedisolución: se debe remarcar que el área superficial ;upongamos que deseamos evaluar la velocidad de disolución en agua: para un fármaco enforma de tableta: el contenido del fármaco es de 6!" mg% La solubilidad del fármaco en agua es de "%"6!mgml% ]Cuál sería el volumen de agua necesario para que la velocidad de disolución del fármaco se efectu$en condiciones sinH%^

9or definición las condiciones sinH se logran cuando solo el 1! de la solubilidad del fármaco sedisuelven en el volumen especificado por la solubilidad del fármaco%

9or lo tanto3 "%"6! mgml 444444444444 1""D 4444444444444 1! donde D representa el 1! de la solubilidad

D@ "%""7/! mgml

Esto es si disolvi$ramos "%""7/! mg en 1 ml: el proceso se efectuaría en condiciones sinH% 'ado que el

contenido del fármaco en la tableta es de 6!" mg: cual es el volumen de agua necesario para disolver estacantidad en condiciones sinH%

9or lo tanto "%""7/! mg 44444444444444 1 ml6!"%" mg 4444444444444444444444 G

'onde G representa al volumen de agua necesario para que 6!" mg se disuelvan en condiciones sinH%

G@ &&&&&%&&& ml%

9or lo tanto la tableta )ipot$tica que contiene los 6!" mg: si deseamos que se efectúen en condicionessinH: necesita ser sometida al estudio de velocidad de disolución en un vaso que contenga &&&&&%&&& ml o&&%&& Lt%

Cuando el proceso de disolución se efectúa en las condiciones sinH: se utili.a el modelo conocido Capade 'ifusión: este modelo el más simple de los tres modelos conocidos: supone que se forma una película liquidadelgada ad#acente a la superficie del fármaco sólido%

Jbservando detenidamente a la ecuación 88 podemos reconocer que la velocidad de disoluciónincrementa conforme aumenta la constante de velocidad N: conforme aumenta el área superficial # conformeincrementa la solubilidad C>% La constante de velocidad difiere de fármaco a fármaco # es una función delcoeficiente de difusión ' ;cm6s< del fármaco en cuestión # del grosor de la película liquida: por lo tanto3

>i la intensidad de agitación de un sistema en el cual se encuentran partículas suspendidas esaumentada: el grosor de la película disminu#e progresivamente: por lo tanto N es función tambi$n de lascondiciones de la prueba% 'e forma adicional si el producto de ;Cs 4C< es mantenido constante cuando seanali.an diferentes fármacos con respecto a la velocidad de disolución: los valores de N para cada fármacoindicaran la facilidad de disolución%

>i en el sistema no e0isten las condiciones >inH: la ecuación 81: puede ser integrada de la siguienteforma3

( ) KT C C C S S −=− lnln okt

S !C C −−= 1 o

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( )0!2

lo"lo" kT

C C C S S −=− ecuación 8!:

l resolver esta ecuación: debe de recordarse que el área superficial del fármaco no se mantieneconstante conforme el fármaco se disuelve: por lo tanto la cantidad del fármaco que se disuelve no es constante:lo cual da por resultado que la velocidad de disolución continuamente cambie: por lo cual no es una línea recta:aun cuando al inicio es lineal%

a# que recordar que el e0perimento de =o#es4-)itne#: aun cuando sustituían el volumen del medio dedisolución: no se observa una línea recta: en la relación de la cantidad disuelta con respecto al tiempo: como seobservó en la figura /%

En la Figura 16: se presentan varias gráficas de concentración vs tiempo )ipot$ticas para el modelo de lacapa difusa en condiciones no4sinH ;aulfatia.ol /%7

Figura 12 velocidad de disolución encondiciones no/sin0(a), grfica en escalase%ilogart%ica en condiciones no/sin0 (b), grfica en condiciones sin0 .(c).

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?iorida.ina Q%"

a# que aclarar que la viscosidad que se presenta en el contenido del tracto gastrointestinal: puedeafectar al coeficiente de difusión: como se observa en la ecuación 86 # por lo tanto afectar a la constante develocidad de disolución: como se observa en la ecuación 81% sí mismo observando la ecuación 81: unincremento en el área superficial de la partícula ;< puede me*orar la velocidad de disolución: esto se logra almicroni.ar la partícula del fármaco ;disminuir el tama+o


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'onde -o17 es el peso inicial: -17 es el peso de la partícula a un tiempo determinado t # N6 es unaconstante%

Las ecuaciones anteriores pueden ser consideradas como varias e0presiones del modelo de la capa dedifusión: que e0plica el proceso de disolución: donde el paso limitante es la difusión de las mol$culas de la capaestacionaria que rodea a la partícula sólida

?ambi$n )a# que considerar la densidad del fármaco: #a que afecta inversamente la velocidad dedisolución% La forma del fármaco tambi$n es importante # para los fármacos cristalinos con forma de agu*as #

rómbicas el proceso de disolución puede cambiar conforme la forma del fármaco cambias durante el proceso dedisolución: #a que la ecuación de =o#es4-)itne# # las posteriores modificaciones presuponen una formaesf$rica%

OTRO0 MODELO0 DE DI0OLUCIÓN

Barrera In"erfacia

En los a+os cincuenta se presentaron otras alternativas: una de ellas por parte de iguic)i ; 2=-% Este modelo supone que el transporte de soluto más allá de la superficie del

sólido es alcan.ado por medio de paquetes microscópicos de solvente que alcan.an la interface sólido4liquidopor medio de difusión al a.ar ;edd#uponiendo que la reacción en la superficie del sólido esinstantánea: el proceso de renovación superficial puede ser relacionado con la velocidad de transporte de soluto# por lo tanto con la disolución: la Figura 17 es una representación gráfica de dic)o modelo%

Figura 12 Representación del %odelo de

la barrera interfacial, s, representa a laconcentración de saturación osolubilidad, , la solubilidad en el resto

de la solución, ) representa al grosor de la capa de difusión

Figura 13 Representación del %odelode 4anc0ers, s, representa a laconcentración de saturación o

solubilidad, , la solubilidad en el restode la solución

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Un análisis riguroso de todos los aspectos teóricos asociados con la disolución: es necesario para uncientífico involucrado en este campo: sin embargo es inapropiado para alguien que esta solo interesado enevaluar los efectos generales de este fenómeno en el proceso de absorción: así como en el uso de m$todosaprobados para la evaluación de este parámetro desde el punto de vista del proceso de calidad # para aquellosque están interesados en los efectos de los e0cipientes para aumentar o disminuir la velocidad de disolución%

(eneralmente desde un punto de vista práctico: la teoría de la capa de difusión es la que se emplea%

Cuando la interacción soluto4solvente es rápida comparada con el transporte del soluto al volumen quepuede ocupar la solución: se dice que es difusión controlada: en la cual se puede observar una capa estacionariade soluto ad#acente a la interface sólido4solvente: a la cual se le conoce como la capa de difusión: laconcentración del fármaco se satura en la interface # disminu#e con respecto a la capa de difusión%

Una solubilidad acuosa de menos de 1 a 7/PC # dentro de un rango de p de 1 a Q: sugiereproblemas potenciales en la absorción de un fármaco debido a la solubilidad: sin embargo no )a# que tomar elvalor del 1 como una regla: #a que pueden e0istir otros factores que sean los determinantes de la velocidad deabsorción%

'esde 178 la prueba de desintegración fue introducida por la Farmacopea elv$tica: como la forma

más efectiva de evaluar la liberación del fármaco de la forma farmac$utica: la Farmacopea mericana laintrodu*o )asta 1!"%

=elson en 1!/ ;2?


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En 1&Q ,acob # 9lein ;929 # d

disolución empleando un aparato de disolución que es una modificación de un aparato presentado por Lev# ; 99el cual se basa en aparato de desintegración: el medio de disolución fue de 7"" ml de Cl "%1 =: p 1%6: aucuando se evaluaron 86 lotes de tabletas de fenobarbital de 68 fabricantes diferentes: que contenían 1!: 7" # 1""mg de fenobarbital: los resultados de 17 tabletas de diferentes fabricantes: se presentan en la figura 1!% 'e los 8lotes de tabletas de fenobarbital evaluados 7" de ellos fracasaron al no liberar el 1"" en 7" min: 7 de los loteque fracasaron en la prueba: aun despu$s de &" minutos no )abían liberado el !" del fenobarbital%

Con respecto a la desintegración: se empleó el aparato con discos # sin discos: solo el lote de u

fabricante aprobó la prueba en estas condiciones: la tableta N: presento un tiempo de desintegración empleandlos discos de 8 min: sin embargo solo libero un &" a los 7" min en el medio ácido: no se observó ningunacorrelación entre el tiempo de desintegración empleando los discos # la velocidad de disolución%

l final de los a+os sesentas se propuso que las diferencias en las formulaciones de los fármacos: podrídar lugar a diferencias en la velocidad de inicio: intensidad # duración de la respuesta a los fármacos% En estomomentos el t$rmino biodisponibilidad fue acu+ado: para describir la e0tensión en que una fracción del fármacadministrado en la forma farmac$utica alcan.a la circulación general% Los e*emplos más dramáticos con respecto la biodisponibilidad se presentaron en 1&Q en ustralia # =ueva elandia con fenitoína # en EU en 1/1 cotabletas de digo0ina%

En el segundo de los casos: se observó que diferentes formulaciones de una tableta que contenía digo0inpresentaba diferencias en los niveles plasmáticos alcan.ados )asta de / veces ;9@


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En 1/7 Falc) # colaboradores ;9=< efectuaron un estudio en el cual se evaluaron los niveles plasmáticode tabletas de digo0ina producida antes # despu$s 1/6: observaron que en la nueva formulación desarrolladdespu$s de 1/6: la velocidad de absorción fue cerca de dos veces ma#or cuando se comparó con la formulacióvie*a: #a que la eliminación de la nueva marca fue cerca del 8" ma#or que la vie*a formulación: la representacióesquemática de sus resultados se presenta en la figura 1&%

Con respecto a las diferencias observadas

en las tabletas de fenitoína: el principal fabricantede tabletas: cambio el e0cipiente sulfato decalcio por lactosa se presentaron en un grannúmero de pacientes efectos tó0icos debido a lafenitoína +9>


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apropiadas para usar en estudios de solubilidad% >i estos buffers no son apropiados por ra.ones físicas o químicase puede utili.ar otras soluciones buffers%

>e deberá verificar el p de la solución despu$s de agregar el fármaco a la solución buffer o tampó?ambi$n se puede usar m$todos distintos al m$todo tradicional de agitar el matra.: como los m$todos de análisvolum$trico ácidos o bases: con *ustificación que apo#e la )abilidad de tales m$todos para predecir la solubilidad equilibrio del fármaco probado% >e deberá determinar la concentración del fármaco en los tampones ;o lcondiciones de p< seleccionados usando un ensa#o validado que indique la estabilidad # que pueda diferenciarfármaco de sus productos de degradación ;O$ase la guía de la industria de la F' >ubmitting 'ocumentation f

t)e >tabilit# of uman 'rugs and Biologics S9resentación de documentación sobre la estabilidad de productbiológicos # los fármacos empleados en )umanosT ;febrero de 1Q/i se observa la degradación del fármaco como función de la composicide tampón #o el p: se deberá comunicar lo mismo *unto con los demás datos de estabilidad recomendados ensección %B%7%

>e deberá determinar la clasificación de solubilidad calculando el volumen de un medio acuoso suficienpara disolver la ma#or concentración posológica en la gama de p de 14/:!% >e deberá clasificar al fármaco comaltamente soluble cuando la ma#or concentración posológica es soluble en 6!" ml de medio acuoso en todagama de p de 14/:!%

El tiempo medio de residencia o vaciado gástrico T7 es de 1!46" minutos en condiciones de a#unBasados en esta información es que el fármaco que se disuelve en un Q! en 1! minutos durante una prueba d

disolución en condiciones moderadas de velocidad de agitación en un medio liquido de Cl "%1 =: se compocomo una solución # en general no deberá de tener ningún problema de biodisponibilidad% >i el tiempo paalcan.ar el Q! del fármaco disuelto es ma#or de los 1! minutos en los cuales se considera que el vaciadgástrico se efectúa: se recomienda evaluar el perfil de disolución para lo cual se determinara la cantidad disuepor medio de varias muestras en el intervalo de prueba%

En el caso de los fármacos que sean clasificados como Clase 6: la velocidad de disolución puede serpaso limitante para la absorción # es de esperarse una correlación in vitro4in vivo% >e recomienda determinar perfil de disolución de estos fármacos efectuando varias determinaciones de la cantidad disuelta con respectotiempo%

9ara los fármacos que tienen comportamiento del tipo del Clase 7: la permeabilidad es el paso qucontrola la velocidad # es posible que la correlación in vitro4in vivo sea limitada: dependiendo esto de la velocidade disolución # su relación con el tiempo de tránsito intestinal%

Los fármacos del caso 8 presentan problemas importantes en su liberación: por lo cual una forma oral forma de tableta no es recomendada: podría recomendarse formar una solución si la solubilidad utili.ando agentde superficie activa ;tenso activos< #o solventes altamente solubles en agua permiten alcan.ar una dosificaciadecuada: por e*emplo 9olietilenglicol de diversos 9esos Ioleculares%

En la siguiente tabla se presentan diversos fármacos # la Clasificación Biofarmac$utica a la qpertenecen

Compuesto >olubilidad 9ermeabilidad >istema de Clasificación

Biofarmac$utica

Flucona.ol lta lta Levodopa lta lta 9ropranolol lta lta Fenobarbital lta lta ?eofilina lta lta

Carbama.epina Ba*a lta Fenitoína Ba*a lta =ifedipina Ba*a lta ?rimetroprim Ba*a lta

2%


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[cido Oalproico Ba*a lta 'apsona Ba*a lta (riseofulvina Ba*a lta Cloramfenicol lta Ba*a

cetilsalicílico lta Ba*a 9aracetamol lta Ba*a 2eserpina lta Ba*a

Captopril lta Ba*a Cimetidina lta Ba*a ?iamina lta Ba*a

ciclovir lta Ba*a tenolol lta Ba*a Clo0acilina sódica lta Ba*a

Furosemida Ba*a Ba*a O2itonavir Ba*a Ba*a Ondinavir Ba*a Ba*a O

ceta.olamida Ba*a Ba*a O

En el desarrollo de un nuevo fármaco: será necesario despu$s de efectuar las pruebas que relacionanefecto # la dosis en modelos animales o en te*idos: es necesario implementarlos estudios de clasificacibiofarmac$utica%

E


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Cabe aclarar que si bien se especificaban las condiciones del equipo: se recomendaba el tipo de vaso ausar # el volumen era de "" ml para todas las pruebas: no e0istían instrucciones específicas de la calibracióndel equipo%

En la d$cada de los /" los científicos encuentran variación en los resultados de disolución de un aparatoa otro: por lo cual la U>9 # F' publican la estandari.ación de la prueba de disolución

En 1/! se )ace necesario empe.ar a desarrollar calibradores para la prueba de disolución%

En 1/Q la F' publica las (uías parra pruebas de 'isolución: La U>9 publica un documento en elcual propone tres tipos de tabletas calibradoras3 9rednisona ;desintegrable


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su ve. esto incentivo la investigación sobre las variables del equipo # las e0ternas que afectaban eldesempe+o de la prueba: algunos e*emplos de la literatura de aquella $poca en que se investigaron dic)asvariables son presentadas3

>avage # -ell en 1Q6 ;869: empleando un tubo grande # uno capilar en diferentelocali.aciones dentro del vaso # compararon los resultados con el muestreo manual% Jbservaron diferencias en lvelocidad de disolución con respecto a las posiciones: los cambios fueron menos evidentes para el tubo dmuestreo capilar: con diferencias no significativas con respecto al muestreo manual: cuando el tubo capilar fucolocado en la parte a la mitad de la paleta con respecto a la pared del vaso%

Co0 # Fuman ;879: demostrando importancia de este en los resultados de la prueba de disolución%

Co0 # colaboradores ;@@


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Los resultados de dic)os estudios de investigadores e0ternos así como de la propia agencia:

Farmacopea de los Estados Unidos ;U>9< dieron por resultado que se contara con fundamentos que definieramás precisamente los controles de las variables de las pruebas de disolución%

sí mismo esta situación impulso la investigación en las t$cnicas de disolución # en los dise+os deequipos de disolución% Las autoridades modificaron las condiciones de algunas pruebas # a+adieronespecificaciones: tales como la necesidad de e0traer el aire disuelto en el medio de disolución: modificar loslímites permitidos para algunas de las variables como fue el caso para la vibración de la propela que trasmite elmovimiento a la canastilla: así como el m$todo estadístico de análisis de los resultados%

El fenómeno de la disolución de las formas farmac$uticas aún no está entendido completamente%

un cuando e0isten progresos mu# importantes en las t$cnicas de evaluación de la disolución: todavíaestán por venir en el futuro cambios que permitan tener un conocimiento más completo sobre los estudios de

disolución in vitro%

a# que recordar un )ec)o importante: cuando =o#nes4-)itne# efectuaron su investigación el materiala disolver no sufrió ningún cambio en el tama+o a no ser la perdida por difusión: en el caso de una tableta ogragea: estas sufren un proceso de ruptura el cual es conocido como desintegración: esto es: no es solo unapartícula la que s$ está disolviendo sino un gran número de ellas: no tienen forma esf$rica # la distribución detama+o de las partículas que se disuelven no es normal: en la cápsula se presentan los mismos problemas:estas situaciones dificultan el análisis e0acto del proceso: aunque no invalidan sus postulados%

La clasificación de los equipos utili.ados para evaluar la disolución se puede basar en los patrones deflu*o que se logran durante el proceso de disolución: tambi$n podría ser )ec)a sobre la base de sí el m$todo dedisolución se a*usta a las condiciones sinH o no4sinH: aunque en los m$todos reportados en diversasfarmacopeas: nunca se dise+an para que el proceso de velocidad de disolución se efectu$ en condiciones sinH%

>e propone una clasificación basada en los patrones de flu*o: considerando los equipos másrepresentativos de los cuales se )an presentado resultados en la literatura: esta clasificación es la siguiente3

1%4 I$todos que presentan características naturales de flu*o por convección ;movimiento de masa dentrode un líquido debido a diferencias de temperatura: de densidad u otras9 número 6 o 9aleta:se se+alan las condiciones de a*uste del equipo:

*unto con los límites de tolerancia permitidos: estas

características deberán de ser cumplidas cada ve.que se emplea el equipo en pruebas de disolución%

1


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7%4 I$todos que presentan características for.adas de convección con un flu*o turbulento: los m$todosactuales tienen en ma#or o menor medida esas características%

La ma#or dificultad asociada con esta clasificación: es que el dise+o de los equipos permite una granvariedad de intensidades de agitación: lo cual )ace difícil )ablar de un flu*o turbulento o no en base solo a lavelocidad de agitación: por lo cual para poder clasificarlos como flu*o turbulento o no4turbulento se tienen queefectuar observaciones visuales de los patrones de flu*o dentro del sistema%

MTODO0 DE DI0OLUCIÓN OFICIALE0

En la farmacopea de U>: así como la de los Estados Unidos Ie0icanos # la gran ma#oría de lasfarmacopeas e0istentes en el mundo: se marca el uso de dos aparatos conocidos como de canastilla # de paleta:en las Figuras 1& # 1/: se muestran representaciones de estos: con algunas de sus características másimportantes%

En general la ma#oría de los países que )an implementado m$todos de disolución en sus farmacopeasrespectivas: )an adoptado los equipos # en parte los m$todos de la Farmacopea mericana ;U>99 tiene además otros m$todos que empleanotros equipos: estos )an sido desarrollados principalmente para formas de liberación controlada% En las figuras17 # 18: se representan a los aparatos número 1 ;canastillas< # numero 6 ;paletas< de la U>9: son los aparatosprincipalmente utili.ados en las monografías de los fármacos en forma de tabletas # cápsulas%

raí. de las investigaciones efectuadas: e0isten una serie de directrices que deberán ser cumplidas paraconsiderar que el equipo de disolución se encuentra calibrado a continuación se presentan los valores de losparámetros de calibración mecánica del equipo

E0centricidad ± 6 mmOibración "%1 mm

lineación 1%!PCentrar ± 6 mmOelocidad de gitación ± 8

ire disuelto usencia

La e0centricidad se puede definir como un parámetro que determina el grado de desviación de una

sección cónica con respecto a una circunferencia: en este caso del e*e de agitación con respecto al centro delvaso%

un cuando las condiciones de calibración mecánica del equipo sean cumplidas: se )an desarrollarondos tabletas calibradoras del proceso de disolución: tabletas de ácido salicílico ;no desintegrables< # tabletas deprednisolona ;desintegrables


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menos que la monografía del producto correspondiente indique una especificación especial: reali.ar laprueba con & unidades # ninguno de los resultados individuales deberá ser menor de 5 A ! del reportado en lafarmacopea para ese fármaco en esa forma farmac$utica en las condiciones particulares especificadas de mediode disolución: volumen: revoluciones por minuto empleadas # aparato empleado%

>i esto no se cumple: repetir la prueba con & muestras adicionales # el promedio de los 16 resultadosdebe ser igual o ma#or a 5 # ninguno de los resultados individuales será menor a 5 4 1! %

>i esto no se cumple: probar con 16 muestras más # el promedio de las 68 determinaciones debe ser igual o ma#or que 5: no más de 6 de las muestras tendrán resultado menor de 5 4 1! # ninguna de lasdeterminaciones será menor a 5 46! %

5 es la cantidad de ingrediente activo disuelto en determinado tiempo e0presada en porcenta*e: indicadopara producto en su monografía%

En la tabla O se resumen las disposiciones de la U>9: las cuales son las que acepta la Farmacopea delos Estados Unidos Ie0icanos%

Ta)a I criterios de aceptación de la prueba de disolución

Estado =úmero de unidades APROBADA0 0OLO 0Iprobadas

01 & =inguna unidad es menor a 5A!

02 & El promedio de >1 # >6 ;16< es≥ < # ningunaunidad es menor a 1: >6 # >7 ;68< es ≥ < # no más dedos unidades son menores a 1 1: se sometieron otras & tabletas al estudiode disolución: los resultados de esta segunda prueba son los siguientes

>egunda 9rueba >63 &&: !!: /8: !8: /Q: /7

El criterio de aceptación en el estado >6 especifica que el promedio de las 16 unidades deberá ser igualo ma#or que 5 # ninguno de los resultados individuales será menor a 5 4 1! @ &" 4 1! @ 8!%


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'ado que el promedio de las 16 tabletas es de &!% 7 # ninguna de las 16 tabletas se encuentran en unvalor menos a 8!: las tabletas cumplen con el criterio de la U>9 respecto a la velocidad de disolución%

El e*emplo anterior corresponde a la evaluación de la disolución desde el punto de vista de control decalidad%

En la figura 1: se representa el comportamiento de las líneas de flu*o que siguen las mol$culas delfármaco durante el proceso de disolución en un aparato de paletas cuando son sometidas a diferentes rpm:

originalmente las partículas al inicio: se encuentran separadas del fondo del vaso por una distancia de "%! mm: ele*e G representa al tiempo: debido a que la impresión es en blanco # negro no se puede observar que el e*e G:representa diferentes colores dependiendo del tiempo: los primeros tiempos son de color a.ul: pasan a verde:amarillo: anaran*ado # terminan a los ! segundos de color ro*o%

Este patrón de flu*o representa una ideali.ación del movimiento de las partículas: durante el proceso realde disolución como se observa en la figura 1%

Figura 1 Líneas de flu*o de las partículas que se disuelven con respecto al tiempo # ba*o la influencia de lavelocidad de agitación e0presada por las rpm: el e*e G: representa al tiempo en segundos ;@=-.

En Biofarmacia es importante conocer el perfil de disolución de un fármaco en una forma farmac$uticadurante el proceso de dise+o de la formulación: para de esta forma tener una idea de las dificultades que sepodrán presentar en el proceso de absorción o para evaluar a las diferentes preformulaciones desarrolladas porel departamento de dise+o # dependiendo de los perfiles que presenten las diferentes formulaciones elegir lasmás adecuadas que se someterán a estudios de absorción en animales # posteriormente en )umanos%

Considerando que aun cuando el equipo de disolución se encuentre perfectamente calibrado: debido alas características del proceso de disolución se )ace necesario evaluar el funcionamiento: ra.ón por la cual se)ace uso de las tabletas calibradoras de la U>9: aun estas tabletas no están e0entas de presentar problemascon equipos perfectamente calibrados desde el punto de vista mecánico%

'ado que e0isten bastantes reclamos por parte de diversos investigadores con respecto a la eficienciareal de los calibradores utili.ados en los m$todos de disolución de canasta # de paleta: Oadlamani N% 9rasad #colaboradores ;@>


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El buen funcionamiento del equipo de disolución es efectuado usando calibradores U>9 de prednisona #de ácido salicílico con el ob*eto de evaluar la alineación # el a*uste fino del equipo%

'eficiencias en el equipo como por e*emplo desa*uste en la tensión de la cadena que imparte emovimiento a las paletas #o canastillas: inclinación del motor de agitación: perdida del centrado entre el e*e dmovimiento de la paleta #o canastilla con respecto al centro del vaso de disolución: )an sido observados ; @?9 # el de =C' # estudiar la influencia de varias perturbaciones en losresultados del proceso de disolución%

>e empleó el m$todo de la canastilla a 1"" rpm # el m$todo de paletas a !" rpm como lo especifica laU>9 DD 9ág% !% Con el ob*eto de probar la robuste. del m$todo de disolución con las substanciascalibradoras: se efectuaron los estudios de disolución en las condiciones3

Norma el aparato fue calibrado mecánicamente de acuerdo a los procedimientos establecidos %

Per"ur)ado Las pruebas de disolución fueron efectuadas con las siguientes perturbaciones que seefectuaron al equipo de disolución%

Inclinación El motor de agitación fue inclinado de tal forma que el e*e de agitación perpendicular sedesvió: se determinó la desviación con el equipo de calibración del e*e # este fue de 1%! : esto es se encuentraen el límite aceptado%

Fuera de Centro. La cabe.a del motor de agitación fue movida de tal forma que el e*e de agitación de lacanastilla o de la paleta quedo fuera del centro por 7 mm: )a# que recordar que el valor límite es de 6 mm%

Inclinación y Fuera de Centro% El valor de inclinación fue 1%! # el de fuera del centro de 7 mm%

Los estándares de calibración fueron tabletas de U>9 de !" mg # ?abletas de =C' de 1" mg%

Las pruebas de disolución fueron efectuadas usando agua de aireada: seis tabletas fueron usadas encada prueba% 9ara el caso de las tabletas U>9 se emplearon "" ml del medio de disolución # para las tabletasde =C': se emplearon !"" ml% La cantidad de fármaco disuelto en 7" minutos fue determinada usando unespectrofotómetro a 6/8 nm usando estándar de referencia U>9 de prednisona%

Los resultados de los estudios de disolución con canastillas # paletas usando los calibradores de U>9 #de =C' ba*o condiciones normales estandari.adas # con las diferentes condiciones de perturbación: estos

datos se presentan en las tablas de O4O

En la tabla O se presentan los resultados con las condiciones normales de la prueba: para el caso delas tabletas de U>9: usando el aparato de canastilla: el valor medio de la prueba de disolución es &Q : estevalor es mu# cercano al valor que da la prueba cuando se somete al estudio con paletas para la cual estádise+ada%

Ta)a I$todo de canastilla con el calibrador prednisona U>9: el medio de disolución es de "" ml a1"" rpm: los resultados son el promedio de & tabletas en cada estudio%

Condiciones de operación a Iedia Z'> 2ango

#


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=ormal &Q%7 "% &/%64&%7&Q%! /%& !/%14/&%8&Q% 7%6 &7%64/7%/

nclinado 7% 7%7 78%&488%&8"%& "%& 7%!481%6

Fuera de centro 8&%1 !% 81%64!/%Q

8Q% 1%" 8/%/48%

nclinado # fuera de 7&%7 1%1 78%647/%1Centro 7/%Q 1%& 7&%"48"%6

a análisis de nova p @ "%""78% 9rueba de múltiple rango 'uncan ;α @ "%"!in embargo cuando el equipo es perturbado: tal como fue el caso de la inclinación por 1%!: los valoresde la disolución e0presada en disminu#en un 8"%

9ara el caso de canastillas de la perturbación fuera de centro ;el e*e esta descentrado del vasoe )a establecido claramente ;7<que el m$todo de la canastilla produce un me.clado uniforme en el medio de disolución: esta conclusión se basóen el )ec)o de que muestras tomadas en diferentes posiciones del vaso del medio de disolución dan resultadossimilares%

9ara el caso de la presente investigación cuando se modifica la posición del e*e inclinándolo 1%!: laposición de la canasta se acerca a un lado del vaso: mientras que en el otro lado la canastilla queda ale*ada%

Las muestras tomadas de ambos lados de la posición de la canastilla dieron valores similares: lo cualindica que el me.clado es )omog$neo: sin embargo la intensidad de la agitación no es la misma: #a que laposición de la canastilla en la agitación )o# es diferente%

Los resultados de la disolución usando el calibrador de prednisona U>9 con el m$todo de paletas ba*ocondiciones normales # perturbadas son apro0imadamente del /" como se observa en la tabla O%

$


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Ta)a I I$todo de paleta con el calibrador prednisona U>9: el medio de disolución es de "" ml a !"rpm: los resultados son el promedio de & tabletas en cada estudio%

Condiciones de operación a Iedia Z'> 2ango

=ormal &Q%& 8%7 &6%"4/7%1

nclinado /1%/ "%Q /"%/4/6%Q/1%& 1%& &Q%/4/7%1

Fuera de centro &8%1 6%/ &"%14&/%/&%8 6%& &/%64/8%7

a análisis de nova p @ "%/6% 9rueba de múltiple rango 'uncan ;α @ "%"!< = F

Estos resultados indican que el m$todo de paletas no puede diferenciar entre las condiciones normales #las perturbadas cuando el calibrador de la U>9 es usado% Una posible e0plicación para la incapacidad delcalibrador de la U>9 de prednisona en el m$todo de paletas: es que la intensidad de la agitación es adecuadapara las partículas dispersadas: tanto en las condiciones normales como en las condiciones de perturbación delequipoM inclinación # fuera de centro: aun cuando con el mismo calibrador # las mismas condiciones el m$todo decanastilla fue adecuado para poner de manifiesto las modificaciones efectuadas en el equipo%

'iversos estudios de colaboración que )a sido desarrollados ;189 2ango

=ormal 81%" 6%! 7&%6487%68"%! 7%1 7Q%148!%"7%6 7%Q 7!%8488%!

nclinado !"% 7%" 8!%84!8%7!7%Q 8%8 8%"4!%!

Fuera de centro 8%8 8%8 88%84!7%7

8Q% &%" 7%&4!&%Q

a análisis de nova p @ "%""""!% 9rueba de múltiple rango 'uncan ;α @ "%"!<

F =

Los resultados del estándar =C' de prednisolona usando el m$todo de canastillas se encuentran enla tabla O: los valores medios de la disolución en condiciones normales son del /8% Los resultados de lascondiciones de perturbación: no tienen gran influencia en la eficiencia del estándar de prednisolona de =C'%

%


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En general los componentes de la tableta cuando se desintegran se mantienen dentro de la canasta:mientras que el calibrador prednisona de la U>9 para paletas se desintegran rápidamente # forman unsedimento en el fondo del vaso%

Estas observaciones parcialmente e0plican las diferencias encontradas en el m$todo de canastillacuando se emplean los dos calibradores: U>9 # =C'% l observar los resultados de las condiciones normales #las alteradas en el m$todo de canastas con el calibrador U>9 son dramáticas%

'e esta forma podemos concluir que el calibrador U>9 de prednisona es altamente sensible a las

perturbaciones del equipo de disolución con el m$todo de canasta%

Iientras que el calibrador de =C' de prednisona : cuando se emplea en el m$todo de canastas esinsensible a las alteraciones que se causaron en el equipo%

Las diferencias en el estado físico de desagregación de la matri. de la tableta: así como las diferenciasen la densidad de las partículas ;lo cual se observa en el frasco 2ango

=ormal //%8 6%& /8%/4Q"%!/6%1 &%1 &!%84/Q%6

nclinado Q1%! 7%1 //%&4Q!%Q"%7 6%& //%"4Q8%/

Fuera de centro //% 6%1 //%"4Q"%&Q1% 1%8 Q"%"4Q7%!

a análisis de nova p @ "%6"% 9rueba de múltiple rango 'uncan ;α @ "%"!< F =

Los resultados de ambos estándares en los dos m$todos canastilla # paleta se observan en la figura 1&%

Es interesante observar que perturbaciones id$nticas: dan por resultado3

umento en la disolución para el caso =C' en el m$todo de paleta # disminución en el caso U>9 en elm$todo de canastilla%

La conclusión de que un m$todo paleta o canastilla es me*or uno que otro: depende grandemente delcalibrador utili.ado U>9 o =C'%

Los resultados de la investigación efectuada conclu#en que ni el calibrador prednisolona de =C' o elcalibrador prednisolona U>9 por si solos no son capaces de predecir la calibración adecuada de los equipos dedisolución%

?odos los resultados de los estudios de disolución fueron estadísticamente evaluados por un análisis devarian.a ;=JO< # la prueba de rango múltiple 'uncan% Los resultados estadísticos de la disolución indicanque: el m$todo de canastilla usando el calibrador prednisona U>9 # $l calibrador prednisona de =C' ba*ocondiciones normales fueron estadísticamente diferentes de los resultados obtenidos en condiciones deperturbación%

>e puede concluir que el calibrador de prednisolona de U>9 es sensible a perturbaciones en el m$todode canasta # que puede ser usado como calibrador en la evaluación de la eficiencia solo para el m$todo decanasta%

&


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Ta)a I3 nálisis estadístico de los datos de disolución entre los m$todos: condiciones # calibradores deprednisolona

I$todo Calibrador =JO

Canastilla U>9 p @ "%"""Q=C' =o significativo

9aleta U>9 =o significativo=C' p @ "%"""1

;9or lo general el valor de probabilidad empleado es "%"!: de tal forma que si el valor encontrado en la pruebareali.ada: es ma#or o igual al valor de probabilidad elegido: no se rec)a.a la )ipótesis nula: esto es lasdiferencias entre las medias u otro parámetro no son significativas: si el valor encontrado de probabilidad durantela prueba es menor o igual al valor propuesto: se rec)a.a la )ipótesis nula # se acepta la )ipótesis alterna quepropone que e0isten diferencias<

'e una manera similar el estándar prednisona de =C' es sensible a perturbaciones para el caso delm$todo de paleta # puede ser usado como calibrador en la evaluación de la eficiencia solo para el m$todo de

paleta%

As' mismo se &uede concuir #ue e cai)rador de &rednisona U0P es insensi)e a as&er"ur)aciones en e m!"odo de &ae"a

4 finamen"e e es"$ndar &rednisona II de NCDA es insensi)e a as &er"ur)aciones &ara e m!"odode canas"a.

Estos resultados finales son resumidos en la tabla D: e indican la necesidad de emplear al calibradorprednisolona de =C' cuando se quiera evaluar la eficiencia del sistema para el caso del m$todo de paletas%

9ara las formas de liberación controladas: se )an dise+ado varios equipos # los m$todos se encuentranestablecidos en la U>9: esto es debido a que los e0cipientes utili.ados para lograr la liberación controlada delfármaco de la forma de dosificación son diferentes de fabricante a fabricante: los m$todos de canastilla # paletaparecen no ser los adecuados para poner de manifiesto las características de disolución de estas formas dedosificación: esto )a llevado a la e0istencia de diferentes equipos para evaluar la disolución%

'ebido a las e0igencias de la U>9 con respecto a la necesidad de emplear periódicamente a loscalibradores de la U>9: ácido salicílico ;calibrador no desintegrable< # prednisona ;calibrador desintegrante


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La U>9 considero que los valores ba*os del calibrador prednisona del lote I ;calibrador desintegrante9 en diciembre del 6""": reviso el rango de aceptacióndel calibrador de tabletas de prednisona ;?ipo desintegrante< del lote I% 'espu$s de pruebas en los laboratoriosde la U>9: se determinó que las características de disolución de las tabletas de prednisona )an cambiado desdesu liberación en 1%

Los cambios en las características de disolución )an causado que el aparato 6 ;paletas9 1 ;canastillas< a 1"" rpm: se deberá disolver del &8 a 1 en 7" minutos

parato U>9 6 ;paletas< a !" rpm: se deberá disolver del 67 a 86 en 7" minutos

Con respecto a las tabletas calibradoras de ácido salicílico ;calibrador no desintegrable lote =9

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ELOCIDAD DE DI0OLUCIÓN INTRN0ECA O DE SOOD

En 1&! -ood # colaboradores +@< dise+aron un aparato ;figura 61e retira el soporte que en nuestro caso se atornilla a la matri. # se retira el pun.ón

6%4 >e llena la matri. con el fármaco a probar # posteriormente se coloca el pun.ón

7%4 >e comprime el fármaco utili.ando una prensa )idráulica apropiada a una presión apro0imada de 8""Hgcm6

8%4 >e vuelve a colocar el soporte # la flec)a es conectada a un motor adecuado

!%4 >e coloca el aparato de -ood en un vaso de disolución con $l liquido de la prueba: el cual seencuentra contenido dentro de un ba+o de agua a 7/ PC Z "%6 PC # apro0imadamente de 1 a "%! cm por deba*ode la superficie del líquido # se )ace funcionar el motor a las r%p%m% elegidas%

&%4 >e toman muestras del medio de disolución de la misma forma que $l los m$todos oficiales: pero consuficientes muestras de tal forma que observaremos el perfil de disolución

continuación mencionaremos un estudio para evaluar la velocidad de disolución intrínseca que sedesarrollo en una tesis titulada Estudio comparativo de velocidad de disolución utili.ando los m$todos de la U>9# el aparato de -ood%

>e valido el m$todo analítico que se uso en la cuantificación de la cantidad disuelta de ?olbutamida% >ecomprimieron tabletas de tolbutamida en el aparato de -ood: fabricándose cuatro tabletas comprimidas de

fármaco puro # se colocaron en un medio de disolución propuesto por la farmacopea constituido de buffer defosfatos p /%8: el volumen del medio fue de "" ml: las revoluciones por minuto fueron de /!: las condicionesson las mismas que se especifican para tabletas% continuación se presentan los resultados que son los valorespromedio de las cuatro determinaciones e0presados como cantidad disuelta con respecto al tiempo%

?iempo min 1" 1! 6" 6! 7" 7! 8" 8! !" !! &"

Cantidad Q%8/ %7! 1"%&8 17%1 1!%8& 1/%! 6"%6/ 66%/& 68%Q 6/%!7 6%!disuelta mg

>$ graficaron los valores de cantidad disuelta vs tiempo: a continuación se presenta la gráfica resultante%

Figura 21 quipo utilizado por ood en la evaluación de lavelocidad de disolución intrnseca

41


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9odemos suponer que el sistema se comporta en condiciones sinH: esto es solo la cantidad disuelta delfármaco se encuentra en el volumen # como la salida de las mol$culas del fármaco de la tableta compactada es

lenta parece seguir un proceso cin$tico de cero orden: esto es independiente de la cantidad que e0iste paradisolverse%

>upongamos que un laboratorio farmac$utico esta sinteti.ando derivados de un fármaco potencialmenteútil: si los derivados se someten a este tipo de estudios: el laboratorio estaría sobre la base de los resultados deesta prueba de poder prever los problemas que se podrían presentar en la velocidad de disolución # por lo tantosu efecto en la permeación del fármaco frente a las barreras potenciales de absorción%

Cuando se efectúo la disolución de cápsulas de tolbutamida que contenían !"" mg # se utili.ó el aparato= 6 en las mismas condiciones que en el caso anterior: salvo que $l número de cápsulas fue de seis: seobtuvieron los siguientes resultados3

?iempo min ! 1" 1! 6" 6! 7" 8" !" &" " 16"

Cantidad 68%61 &!%!/ 116%&Q 1!/%& 6"%& 6!/%"/ 7"8%" 76&%7" 78!%68 7"%6! 861%"'isuelta mg

En la gráfica siguiente se encuentran los resultados graficando cantidad disuelta vs tiempo

El comportamiento de la disolución de cápsulas de ?olbutamida empleando el aparato 6 U>9: nos indicaque no se cumplen las condiciones sinH: esto es conforme se disuelve tolbutamida afecta al proceso dedisolución: #a que satura al medio de disolución: en este caso no es tan obvio: dado que se trata de una sal: perocuando la solubilidad del fármaco en el medio de disolución es mu# peque+a: la saturación se alcan.a mu#rápidamente: esto es falta fármaco por disolver pero #a no e0iste medio de disolución fresco que puedadisolverlo: por lo tanto rápidamente se llega un má0imo: presentando el inicio de la curva una pendiente mu#grande: como se observa en la figura 66%

,i"ura 22 Grafica de losresultados de la evolución de

la velocidad de disolución de

tolutamida con respecto altiempo usando el aparato de

7ood

42


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FACTORE0 e sabe que en la ma#oría de los casos el paso que limita la velocidad deabsorción de los fármacos es la velocidad de disolución del fármaco en los fluidos gastrointestinales más que elproceso de difusión a trav$s de las membranas de la pared del intestino%

Con el paso del tiempo la prueba de disolución )a surgido como una de las pruebas más importantes nosolo como una )erramienta del control de calidad: sino tambi$n en el desarrollo de las formas farmac$uticasprincipalmente de las sólidas%

Los datos generados por la prueba de disolución serán adecuados si # solo si los resultados de variaspruebas en la misma forma de dosificación son reproducibles aun cuando se realicen en diferentes laboratorios opor diferente analistas% 9ara alcan.ar esta reproducibilidad todas las variables que tienen influencia deberán deser conocidas # de preferencia controladas%

La velocidad de disolución es influida por una gran variedad de factores que pueden afectar la velocidadde disolución in vitro: la ma#oría de los informes en revistas especiali.adas están orientados a identificar #evaluar la forma en que estos factores están involucrados% -agner ;< por otro lado propone que los factores queafectan la velocidad de disolución de los fármacos cuando se administran en forma de cápsulas o tabletas in vitroe in vivo son similares a aquellos que afectan el tiempo de desintegración de las tabletas # cápsulas%

Ta)a 3J Fac"ores #ue afec"an a *eocidad de disouci%n de os f$rmacos en as formas dedosificaci%n "a)e"as ( c$&suas%

I.8 Fac"ores am)ien"aes duran"e a &rue)a de disouci%nJ

ntensidad de la velocidad de agitación # del tipo de flu*o en $l líquido # factores geom$tricos de losrecipientes donde se efectúa la prueba de disolución%

(radiente de concentración ;diferencia en concentración entre la solubilidad del fármaco en el medio dedisolución # la concentración promedio en el medio de disolución

Composición del medio de disoluciónM p: fuer.a iónica: viscosidad: tensión superficial: etc%

?emperatura del medio de disolución

II.8 Fac"ores reacionados con as &ro&iedades fisico#u'micas de f$rmaco3

Fac"ores #ue afec"an a sou)iidad

Estado amorfo # solvatación9olimorfismoFármaco en forma de ácido o base d$bil o tipo de sal

,i"ura 2 8esultados de la

disolución promedio de $ cápsulasde tolutamida empleando el

m.todo de paletas *aparato 2)

4


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Formación de comple*os: dispersiones sólidas # me.clas eut$cticas ;me.cla de dos componentes conpunto de fusión ;solidificación< o punto de vapori.ación ;licuefacción< mínimo: inferior al correspondiente

a cada uno de los compuestos en estado puro%<?ama+o de partícula

gentes de superficie activa

Fac"ores #ue afec"an e $rea dis&oni)e &ara a disouci%n

?ama+o de partícula

Oariables de la fabricación

III.8 Fac"ores reacionados con a com&osici%n ( a fa)ricaci%n de a forma farmac!u"ica

Ta)e"asCantidad # tipo de diluentes # otros e0cipientesI$todos usados para la fabricación?ama+o del granulo # distribuciónCantidad: tipo de desintegrante # m$todo empleado en la incorporaciónCantidad: tipo de agente de superficie activa # m$todo de incorporación ;sí )a#<Fuer.a # velocidad de compresión

C$&suas

Cantidad # tipo de diluentes # otros e0cipientesI$todo usado para reducir el tama+o?ama+o del polvo o granulo # distribución de tama+oCantidad # tipo de lubricante # m$todo de incorporarloCantidad: tipo de agente de superficie activa # m$todo de incorporación ;sí )a#<9resión aplicada durante el llenadoComposición # propiedades de la cápsula de gelatina

I.8 Fac"ores am)ien"aes in*oucrados con a forma farmac!u"ica

umedad durante el proceso de fabricaciónCondiciones de almacenamiento de las formas farmac$uticasEdad de las formas farmac$uticas

un cuando todos estos factores afectan en forma general a los fármacos en las formas farmac$uticas:es de esperar que para algunos fármacos: solo algunas de estas condiciones resulten importantes en su efectosobre la velocidad de disolución%

'urante esta discusión mencionaremos algunos e*emplos de la literatura: #a que la información alrespecto es # sigue siendo mu# amplia%

Los factores ambientales durante la prueba de disolución son por lo general contemplados en lasespecificaciones de las pruebas: estos siguen estando en estudio con el ob*eto de afinar con ma#or e0actitud lascondiciones en las que se reali.an los estudios de disolución%

FACTORE0 AMBIENTALE0 DURANTE LA PRUEBA DE DI0OLUCIÓNJ

9rincipalmente los estudios que se )an desarrollado parar evaluar los efectos de las condiciones tantodel equipo ;canastillas< # el aparato ;paletas


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;d< vibración e0terna por lo general asignada al motor del ba+o: en la actualidad los nuevos dise+os delos equipos de disolución )an resuelto este problema%

E0centricidad ;es un parámetro que determina el grado de desviación de una sección cónica conrespecto a una circunferencia


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Lev# ;- evaluó 6 tipos de tabletas de acetilsalicílico: unas de liberación inmediata # otra con partículasmicro encapsuladas: como se observa en la figura 6! : en este caso el velocidad de disolución se grafico como eltiempo de vida media de disolución de acetilsalicílico ;esto es el tiempo necesario para que se disuelva la mitadel !" del acetilsalicílico contenido en la tableta9=F: que es de 7/C: es frecuentemente asumido que si la temperatura del ba+o es de 7/C: la temperaturadel vaso será la misma: los vasos de plástico: tienen un coeficiente de transferencia de calor apro0imadamentemenor de 7%! veces que los vasos de vidrio: por lo cual en el caso de usar vasos de plástico: es necesario que latemperatura del ba+o sea de 8"C: para que la temperatura en el vaso sea de 7/C%

=umerosos reportes se )an publicado en la literatura documentando la influencia de la temperatura en lavelocidad de disolución de los fármacos en las formas farmac$uticas% =ogami # colaboradores en 1& ;=<investigaron la influencia de la temperatura en la velocidad de disolución de tabletas de fenobarbital an)idro a 6":6! # 7"C: utili.ando una agitación de 7"" rpm% Jbservo que en sus condiciones de agitación # temperatura seobservaron diferencias significativas con respecto a la temperatura: aunque las temperaturas probadas por $l seencontraban por deba*o de la temperatura especificada de 7/C:

EFECTO DEL P DEL MEDIO DE DI0OLUCIÓN

La velocidad de disolución de los fármacos puede ser influenciada tanto por el p: como por lacomposición de las sales que constitu#en al medio de disolución% 9arrott # colaboradores en 1!! ; ><efectuaron un estudio utili.ando el aparato de -ood: comprimieron tabletas de ácido ben.oico # evaluaron elperfil de disolución: posteriormente al medio de disolución le a+adieron los aditivosM cloruro de sodio: sulfato desodio # de0trosa # determinaron los nuevos perfiles de disolución en presencia de varias concentraciones de

,i"ura 2# 6nfluencia de la velocidad de

a"itación en la velocidad de disolución de

taletas lieración pronta ● / taletas con partículas microencapsuladas :

,i"ura 2$ 6nfluencia de la

temperatura en la velocidad dedisolución de taletas de

fenoarital an;idro

4$


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dic)os aditivos: los resultados los graficaron en papel semilogarítmico como la disminución en el rango dedisolución e0presado como gr)r Vcm6 : el valor al cero de concentración de los aditivos e0presa elcomportamiento de disolución del ácido ben.oico en el medio de disolución sin aditivos: observaron que lavelocidad de disolución de tabletas de ácido ben.oico disminuía: con respecto a la concentración de los aditivos:como se observa en la figura 6/%

Figura 6/ nfluencia de la concentración de aditivos en la velocidad de disolución de ácido ben.oico:usando el aparato de -ood

'ado que la ma#oría de los fármacos son ácidos o bases d$biles: la influencia del p en la disociacióndel fármaco # por lo tanto en la solubilidad # la velocidad de disolución es un fenómeno bien conocido%>era*uddin # 2osoff ;?


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efecto a dado buenos resultados cuando los fármacos poco solubles son sometidos al proceso de microni.ación;proceso por medio del cual se logra reducir el tama+o de partícula )asta 1_m'>Eme.cla FármacoLactosa: 61 de fármaco% ;7< >'>E: me.cla FármacoLactosa: 71 de fármaco% ;8< >'>Eme.cla FármacoLactosa: !8 de fármaco% ;!< sometido el fármaco al proceso de antisolvente supercrítico despu$s me.clado con lactosa: 6"! de fármaco% ;&< Fármaco puro # ;/< fármaco sometido al proceso deantisolvente supercrítico: tomado de ;>anganar (9: >at)igari >: Babu 2,: (upta 2B% >imultaneous productio

4&


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and co4mi0ing of microparticles of nevirapine it) e0cipients b# supercritical antisolvent met)od for dissolutioen)ancement% Eur , 9)arm >ci% 6"1"M7;1K7


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efectiva al modificar lo que se conoce como velocidad de corte de solvente fresco que se pondrá en contacto conel sólido%

El polimorfismo se refiere a la e0istencia en el fármaco solido en más de una forma de cristal: los cualepor lo general presentan diferentes puntos de fusión: solubilidad: velocidad de disolución # estabilidad: lo cual spuede refle*ar en diferencias en la biodisponibilidad.

Un fármaco cristalino puede tener varias formas si es cristali.ado ba*o diferentes condiciones: estaformas llamadas polimorfos pueden tener diferentes características fisicoquímicas: por e*emplo diferente

estructuras cristalinas # por lo tanto diferentes densidades: puntos de fusión: solubilidad: velocidad de disoluciónLos cristales o polimorfos que presenten ma#or energía libre tendrán ma#or solubilidad: esto es debido a que lamol$culas en forma de cristal que tienen ma#or energía: tienen entre sí interacciones menores solido a solido una afinad ma#or por el solvente que los rodea: comparados con los cristales de ba*a energía: donde lainteracciones solido4solido son más fuertes # por lo tanto la interacciones con las mol$culas de solvente que lorodean son más d$biles ;2-.

L#n # colaboradores ;9


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Figura 71 %9erfiles de disolución de piro0icam no tratado # piro0icam recristali.ado por el m$todo ;9 DD =F DO% Cuatro formas metaestables presentaron una velocidad de disolución másrápida que la forma estable% ;< utili.ando el m$todo del disco estacionario investigaron la disolución depolimorfos de clorpropamida%

Ellos reportaron que la forma metaestable del polimorfo de clorpropamida mostró un comportamientodurante la disolución de cambio de fase de metaestable a estable durante el proceso de disolución% Losresultados se muestran en la Figura 76 en la cual se muestra la influencia del polimorfismo en la velocidad dedisolución%

'ado que es conocido que la disolución # en consecuencia la absorción pueden ser afectadas por epolimorfismo que presentan los fármacos: en 1/8 >)o.o Ii#a.aHi # colaboradores ;=-: obtuvieron dos formapolimórficas de Clortetraciclina: a las que denominaron α # β: en su estudio determinaron la velocidad ddisolución de ambas formas: así como su efecto en el proceso de absorción en cone*os # en )umanos

Figura 32 #erfil de disolución de poli%orfos de clorpropa%ida en buffer de ?l/@l (p@ 2.- a 3-A ), for%a ;5

, for%a5 < ■, for%a5 -, for%a BB5 ●,

for%a BBB5 C ! for%a D5 E.

#1


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9ara el estudio de disolución se comprimieron las formas α # β a una presión de 16" Hgcm6 en una matrcon un diámetro de 1%7 cm: durante el proceso no se observó el cambio de forma: los discos fueron pegados a utubo de vidrio de 1%6 cm de diámetro: el tubo se introdu*o a un vaso de precipitado que contenía !" ml de agudestilada # se mantuvo la temperatura a 7/P C: para agitar el medio de disolución se empleó un agitadomagn$tico: a la má0ima velocidad : se tomaron muestras del medio de disolución # se cuantifico la concentracióde Clortetraciclina por medio de un m$todo espectrofluorom$trico: el proceso se efectuó en dos ocasiones% En figura 77 se presentan los resultados obtenidos%

Como se puede observar en la figura 77 el comportamiento de las formas polimórficas es diferente corespecto a la velocidad de disolución%

Con el ob*eto de evaluar el efecto de la forma polimórfica en el proceso de absorción: se administraron dforma separada a 8 cone*os 6"" mg: se tomaron muestras sanguíneas a diferentes tiempos # se cuantifico lconcentración plasmática de Clortetraciclina en cada ocasión: los resultados de su estudio se observan en la figur

78% Como se puede observar el efecto de la forma β: el cual previamente )abía demostrado una me*or velocidade disolución: se refle*a en los valores obtenidos en el estudio in vivo en cone*os: presentando valores dconcentración plasmática ma#ores que la forma α%

sí mismo se evaluó el comportamiento en )umanos de las formas polimórficas α # β: se administraroen dos ocasiones separadas por una semana a dos voluntarios 6! mgHg de peso: acompa+ado de !" ml de agudespu$s de una noc)e de a#uno: se determinó la cantidad e0cretada acumulada: los resultados se presentan en lfigura 7!%

Figura 77 'eterminación de la velocidadde disolución de las formas polimórficas α#β de Clortetraciclina en las tabletascomprimidas: el estudio se efectuó por duplicado: en la figura se representan deforma separada los resultado obtenidos:siguiendo las condiciones anteriormente

mencionadas%

Figura 78% =iveles plasmáticos despu$s dela administración de 6"" mg a 8 cone*os

de forma separa de los polimorfos declortetraciclina3 α ;0) # β ;>


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Figura 7!% Curvas de cantidad acumulada e0cretada ;mg


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La formación de dispersiones sólidas tiene como ob*etivo aumentar la velocidad de disolución: esto selogra alterando la estructura cristalina del fármaco al incluir un material )idrofílico dentro de esta red%

En general son dos los m$todos principalmente empleados para formar las dispersiones en las cuales seemplean por lo general polímeros altamente )idrofílicos: estas son3

?$cnica de evaporación:

>e emplea un solvente en el cual tanto el fármaco como el material que forma la dispersión seansolubles: una ve. disueltos se procede al proceso de evaporación del solvente: dando por resultado una masasólida que es la dispersión: la cual se espera que presente una solubilidad # velocidad de disolución ma#or a ladel fármaco solo: la venta*a de este m$todo es que el tratamiento con temperatura depende muc)o del solventeelegido%

?$cnica de fundido

9ara emplear este proceso es necesario que tanto el fármaco como el material que formara la dispersiónsean estables a altas temperaturas: #a que tanto el fármaco como el agente dispersor son fundidos: una ve.perfectamente me.clados # fundidos: el material resultante se de*a enfriar # se evalúa el efecto de la dispersiónen la solubilidad # en la velocidad de disolución%

Una desventa*a que presentan las dispersiones independientemente de la t$cnica empleada: es quepresentan poca estabilidad # por tanto la red cristalina formada entre el fármaco # el agente dispersor: con eltiempo se pierde: volviendo el fármaco a adquirir su red cristalina anterior al proceso de dispersión # por lo tantodisminu#e la solubilidad # la velocidad de disolución% Esto es la estabilidad del sistema es limitada: lo cual )alimitado su uso: aunque recientemente se están empleando materiales que me*oren la estabilidad del sistema%

En la Figura 7& se representa parte de los resultados obtenidos de una tesis titulada Evaluación de lavelocidad de dispersiones sólidas de Iebenda.ol49olietilenglicol # Iebenda.ol49olivinilpirrolidona% Losresultados se obtuvieron utili.ando el aparato de -ood

La formación de un comple*o insoluble: se postulo que fue la causa del mecanismo to0ico que se presentdespu$s de la administración de fenitoína a finales de los a+os &"% Los pacientes tratados con fenitoínempe.aron a mostrar varios síntomas: tales como doble visión: vomito # alteraciones en el comportamiento: asmismo en estos pacientes se observaron concentraciones plasmáticas por arriba de 1" mcgml ; =7:=1-.fabricante informo que )abía sustituido al sulfato de calcio como e0cipiente por lactosa: las formulaciones colactosa presentaron valores plasmáticos altos: se comprobó que la fenitoína # el sulfato de calcio interactuabaformando un comple*o insoluble: el cual tenía una permeabilidad menor a trav$s de membranas: la formulación dfenitoína con lactosa no presentaba dic)o comple*o: lo cual permitió entender que con la nueva formulación dfenitoína se alcan.aban niveles plasmáticos ma#ores: esto es ma#or biodisponibilidad: lo cual dio por resultadlos efectos secundarios%

El procesamiento con*unto del fármaco con e0cipientes: por e*emplo empleando la t$cnica de >pra# driedcomo lo efectuaron ?aHeuc)i # colaboradores ;=2-: cuando tolbutamida fue sometida al proceso de spra# drie

,i"ura $ @elocidad de disolución de dispersiones

sólidas de eendazol olivinilpirrolidona *-B

@)5 &0+20 C ∆ 9 #0+#0 C ? 9 10+(0 C □ /meendazol puro : a p< 2!09 cada punto representa

el promedio de cuatro determinaciones

#4


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*unto con un desintegrante ;almidon de maí. parcialmente pregelatini.ado ;9C>


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interfase del sistema sólido4liquido me*ora las características )idrofílicas del sólido: lo que da por resultado unincremento en el área superficial efectiva lo cual me*ora la velocidad%

-esterberg # col ;@


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La formación de comple*os de determinados e0cipientes con los fármacos: puede ser utili.ada parme*orar características fisicoquímicas que se refle*en en me*orar la disolución del fármaco # por lo tanto sbiodisponibilidad: la ma#oría de los comple*os formados se disocian en el sitio de absorción in vivo% Laciclode0trinas )an sido utili.adas como agentes acomple*antes con el ob*eto de me*orar la solubilidad # lvelocidad de disolución de varios fármacos: en la siguiente figura se presenta la estructura de las ciclode0trinas%

Figura 7 Estructuras de la Ciclode0trinas h: : # j: se muestran los volúmenes de las cavidades quforman con respecto a un Iol # con respecto a 1 gramo%

lgunos e*emplos de fármacos en los cuales se forman comple*os de C'4Fármaco: con el ob*eto dme*orara la solubilidad del fármaco # en consecuencia me*orar la biodisponibilidad: inclu#e aM griseofulvin;')anara*u I': Numaran N>: BasHaran ?: Ioort)# I>% En)ancement of bioavailabilit# of griseofulvin b# icomple0ation it) beta4c#clode0trin% 'rug 'ev nd 9)arm% 1QM68 ;&tella O,% beta4c#clode0trin derivatives: >BE84beta4C' and 94beta4C': increase t)e orbioavailabilit# of cinnari.ine in beagle dogs% , 9)arm >ci% 1!MQ8 ;7ci% 6""6M1;16 # por 6Q min con Ig>%

#%


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La velocidad # e0tención de la biodisponibilidad del fármaco poco soluble en agua: que forma un comple*con la ciclode0trina ;C'% Estes: =% Bodor: 'evelopment of aqueous parenteral formulations for carbama.epine t)rougt)e use of modified c#clode0trins: ,% 9)arm>ci% Q" ;11< 7Q"K7Q7M N% UeHama: ?% rie: 9)armaceutical use oc#clode0trins in various drug formulations: in3 ,% >.e*t

apuntes disolución 2015 otoño-ok

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