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WORKSHOP SATÉLITE: MANEJO DEL DOLOR ONCOLÓGICO
APROXIMACIÓN A LOS FÁRMACOS
COADYUVANTES Y EL DOLOR
NEUROPÁTICO
Dra. Aranzazu González Vicente Oncología Médica
H.U. Torrevieja
1. Identificar los síntomas y signos asociados al dolor neuropático
2. Reconocer las posibles causas del DN en un paciente oncológico
3. Conocer los principales fármacos para el tratamiento del DN y cómo se usan
Objetivos
Definiciones
La lesión: Daño macro o microscópicamente identificable.
Los procesos patológicos:
Las condiciones inflamatorias y autoinmunes, canalopatías.
Dolor neuropático. Aspecto generales
Dolor iniciado o causado por
una lesión primaria o una disfunción en el sistema
nervioso.
1. http://www.iasp-pain.org/AM/Template.cfm?Section=Pain_Definitions&Template=/CM/HTMLDisplay.cfm&ContentID=1728 (Accessed 25 Aug 2010)
IASP1
Clasificación del dolor según su origen
Periférico •Lumbalgia •NPH •N. trigémino •N. diabética •VIH •SDRC II
Central •Post Ictus •Esclerosis múltiple •Dolor espinal •Dolor miembro fantasma
•Artrosis
•Dolor visceral
•Dolor de cabeza
•Dolor isquémico
•Dolor oncológico (sin daño del nervio)
Dolor
Lumbalgia crónica
Dolor oncológico (infiltración/compresión del nervio)
Daño somático
o visceral
Componentes nociceptivo y neuropático
Daño de la estructura neural
mixto
Dolor
Nociceptivo
Dolor
Neuropático
Mala respuesta a tratamientos habituales del dolor (AINES y analgésicos convencionales)
A veces es posible realizar un tratamiento etiológico.
Frecuentemente infradiagnosticado.
13-39% de todos los pacientes con dolor y cáncer 64% causado directamente por cáncer 10% no relacionado con el cáncer 2% desconocido
20% consecuencia de los tratamientos 57% de dolor tras toracotomía 20-69% DN en superv cáncer de mama 60-80% de sd miembro fantasma tras amputación 20-40% de los pts con QT neurotóxica
¿Por qué es importante el dolor neuropático?
Pain 2012; 153: 359-65
Parestesia: Sensación anormal, no desagradable.
Alodinia: Dolor debido a estímulos que normalmente no son dolorosos.
Hiperalgesia: Respuesta incrementada a estímulos normalmente dolorosos.
Disestesia: Sensación anormalmente molesta, espontánea o evocada.
Dolor urente continuo o quemante:“quemazón”, “escozor”, “fuego”, “pinchazos”.
Dolor paroxístico lancinante: “calambres”, “latigazos”, “corriente eléctrica”.
Clínica y valoración diagnóstica: Síntomas de dolor neuropático
Sensitivos
Motores Autonómicos
Debilidad muscular
Atrofia
Hipotensión ortostática
Impotencia
Retención urinaria
Paresias gastrointestinales
Mareos
Anamnesis: Comorbilidades Co-medicación Historia familiar de enf neurológicas Escala analgésica Localización, irradiación, factores agravantes
Herramientas de screening (cuestionario PainDETECT)
Exploración física Hiperalgesia al pinchazo Tacto (algodón) Vibración (diapasón) Temperatura
EMG
Biopsia neural
Imagen funcional cerebral
Clínica y valoración diagnóstica: Evaluación del dolor neuropático
Lancet Neurol 2010; 9: 807-19 J Cancer Educ 2009; 24: 135-40 Curr Med Res Opin 2006; 22(10): 1911-20
Distribución neuroanatómicamente plausible
Historia sugestiva de lesión o enfermedad relevantes
Signos sensoriales negativos o positivos en el territorio de inervación de la
lesión
Test diagnósticos confirmatorios
Clínica y valoración diagnóstica: Criterios diagnósticos IASP
Pain 2012; 153: 359-65
Fármacos recomendados en dolor neuropático
De primera elección: TCA y anticonvulsivantes
Pain Res Manag 2014; 19 (6): 328-33
DEFINICIÓN: Fármacos no primariamente analgésicos en sus características farmacológicas En clínica: efecto analgésico o propiedades aditivas a la analgesia de opioides
CARACTERÍSTICAS:
En cualquier escalón de la escalera analgésica Suele incluirse en el grupo a los analgésicos no opioides Permiten reducir la dosis de opioide y sus efectos adversos Añaden un efecto único en dolor resistente
¿Qué son los fármacos coadyuvantes?
1. Antidepresivos
2. Anticonvulsivantes
3. Benzodiacepinas
4. Bifosfonatos, denosumab, calcitonina
5. Clonidina epidural
6. Miorrelajantes
7. Anestésicos locales
8. Antagonistas NMDA
9. Cannabinoides
10. Corticoides
11. Capsaicina
Tipos de analgésicos coadyuvantes
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83
Efecto analgésico independiente del efecto antidepresivo
1ª opción en pacientes con depresión coexistente
Estudios positivos en pts con cáncer: amitriptilina, venlafaxina, duloxetina
1. Antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos (ATC) ISRS ISRN
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Dosis inferiores a las antidepresivas y efecto más rápido (1-2 días) Mecanismo analgésico poco claro (IRSN, potenciación del sistema opioide endógeno) DN con disestesias y quemazón Contraindicados en epilepsia, IAM reciente, insuficiencia cardiaca y anomalías en la conducción cardiaca Efectos adversos:
Antimuscarínicos: sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria Antihistamínicos: sedación Simpaticolíticos: hipotensión ortostática Anomalías de la conducción cardíaca.
Antidepresivos tricíclicos
Amitriptilina 12,5-25 mg/d por la noche
IR: precaución. Ajustar dosis según respuesta. No dializable IH: precaución. Ajustar dosis según respuesta
1. Antidepresivos
Efecto analgésico dudoso
Ninguno con indicación en dolor
Interacción con tamoxifeno
ISRS
1. Antidepresivos
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Eficaces en PN diabética Venlafaxina: 37,5 mg/d. hasta 75-225 mg/d
Duloxetina: 20-30 mg/d. hasta 60-120 mg/d
Evidencia en DN asociado a QT.
Efectos adversos: náuseas, somnolencia, mareo, estreñimiento, anorexia, boca seca, hiperhidrosis, disfunción sexual
ISRN
1. Antidepresivos
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Útiles en el tratamiento del dolor neuropático.
Utilizados desde hace más de 50 años.
Limitaciones de uso: los más antiguos (fenitoina, carbamazepina y acido valproico) requieren monitorización sanguínea y de la función hepática. Efectos secundarios en un alto porcentaje de pacientes.
2. Anticonvulsivantes
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
GABAPENTINA: 100-300 mg/noche. hasta 900-3600 mg/d en 2-3 dosis. Incrementos del 50-100% cada 3 días. IR: FG<10: max 300 mg/d
PREGABALINA:
50 mg/8-12h. Hasta 600 mg/d en 2-3 tomas IR: máx 75 mg/d Efectos ansiolíticos
OTROS:
Lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina: probable ausencia de efecto Valproato, fenitoína, clonazepam: escasa evidencia; no se puede valorar su eficacia Carbamazepina: indicada en neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo
2. Anticonvulsivantes
Mecanismo de acción: antagonismo de la subunidad α2δ de los canales de calcio
presinápticos
Alivio en 1-2 semanas
Vía oral
No interacciones
Bien tolerados
Eficacia en neuralgia postherpética, PN diabética, DN central y DN oncológico
Efectos adversos: somnolencia, mareo, edema, nauseas, ganancia de peso vértigo,
astenia, boca seca y ataxia.
Gabapentina y pregabalina
2. Anticonvulsivantes
Mecanismo de acción controvertido
Cierta evidencia en espasmos musculares: diazepam
Efecto de amnesia retrógrada: útil en dolor intermitente o incidental
3. Benzodiacepinas
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Mecanismo: inhibición de actividad osteoclástica
Altas dosis i.v.
Eficaces en dolor por metástasis óseas y síndrome de dolor regional
complejo
IR: ajuste de dosis
Efectos adversos: hipocalcemia, osteonecrosis mandibular, sindrome
pseudogripal, toxicidad renal
4. Bifosfonatos
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Anticuerpo monoclonal
Mecanismo: inhibición de actividad osteoclástica a través del ligando del
receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL)
Subcutáneo
Eficaz en dolor por metástasis óseas.
Con respecto a bifosfonatos, reduce más el riesgo de empeoramiento del
dolor
Efectos adversos: hipocalcemia, osteonecrosis mandibular
4. Denosumab
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Proteína amilina
Moderada evidencia en dolor por metástasis óseas
Posible utilidad en síndrome de miembro fantasma
4. Calcitonina
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Agonista α2 selectivo. SNC. ↓ activ simpática
Reduce hipersensibilidad
Aprobada para DN oncológico
Efectiva en 50% de pacientes resistentes a opioides intratecales
5. Clonidina epidural
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Agonistas GABA
Dolor neuropático lancinante
Neuralgia del V y del glosofaringeo
Alodinia
Espasticidad
6. Miorrelajantes
Ciclobenzaprina Baclofeno
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Administración i.v. o tópica local
Actúan sobre los canales Na+ regulados al alza en las fibras aferentes
Reducen hipersensibilidad y dolor en DN
PARCHE DE LIDOCAÍNA 5%
De elección en neuralgia postherpética y neuropatia periférica focal con
alodinia
Usado en DN por QT en pies y en DN postmastectomía
Máximo 3 parches durante 12 h
Irritación local. Escasa absorción sistémica
7. Anestésicos locales
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Reduce hipersensibilidad e hiperalgesia (inicio y mantenimiento)
Eficaz en dolor DN
Eficaz en dolor resistente a opioides + adyuvantes
Estudiado en dolor oncológico:
Último estudio negativo pero incluye dolor nociceptivo.
Administración oral, sc e iv.
Efectos adversos: sedación, disforia, alucinaciones
8. Agonistas del receptor N-Metil D-Aspartato
KETAMINA Otros: memantina, dextrometorfano…
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Algunos estudios positivos en pacientes con y sin cáncer
En investigación en DN oncológico resistente
Limitaciones legales y adicción
Efectos adversos: boca seca, alteraciones psicomotoras, mareos,
somnolencia.
9. Cannabinoides
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
En todos los escalones de la escalera analgésica, si inflamación
Altas dosis en compresión medular o radicular
Posible beneficio en: DN, dolor óseo, por distensión capsular, por obstrucción
biliar o intestinal, por linfedema o cefaleas por HTIC
Mejoran otros síntomas (náuseas, anorexia, fatiga)
Evidencia limitada y datos contradictorios
Efectos adversos: retención de líquidos, disforia, hiperglucemia, desequilibrio
electrolítico, inmunosupresión, etc.
10. Corticoesteroides
Dexametasona (menos efecto mineralcorticoide)
Prednisolona o Metilprednisolona Prednisona vo, iv, im, sc
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
Depleciona sustancia P de los nociceptores a través del receptor
vainilloide 1
Evidencia en neuralgia postherpética
Datos anecdóticos en DN oncológico
Crema y parche.
Aplicación dolorosa ← anestésico local
No efectos sistémicos
Analgesia duradera
11. Capsaicina
Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83 J Clin Oncol 2014; 32 (16): 1677
WORKSHOP SATÉLITE: MANEJO DEL DOLOR ONCOLÓGICO
Opioides en dolor
neuropático
Pharmacol Rep 2010; 62: 576-91 Am J Hosp Palliat Care; 28 (5): 378-83
No es cierto que el dolor neuropático sea resistente a opioides
El dolor muchas veces es mixto
Evidencia limitada de:
Menor sensibilidad
Que los síndromes pobremente respondedores son, con mayor frecuencia,
neuropáticos
Pero los opioides son claramente eficaces
NNT global 3,8
Opioides en DN
Tramadol: Agonista µ débil con efecto inhibidor de recaptación de NA y serotonina Eficaz en DN. (Rev sist 5 estudios)
Tapentadol:
Agonista µ con efecto inhibidor de recaptación de NA Eficaz en DN Misma eficacia que otros opioides de 3er escalón con menor toxicidad GI No estudiado específicamente en pts con cáncer
Oxicodona:
Agonista µ, δ y κ Eficaz en DN y DN oncológico Oxicodona/naloxona Mismo efecto que la oxicodona, disminuyendo el estreñimiento Estudios observacionales de eficacia en DN
Opioides en DN
Morfina: Agonista µ y débil efecto κ Muy versátil: v.o., i.v., s.c., rectal, intratecal Morfina-6-glucurónido: metabolito activo; contribuye a analgesia y a toxicidad en IR 1 estudio positivo en neuralgia postherpética 1 estudio positivo junto a gabapentina en DN no oncológico
Metadona:
Agonista µ con efecto antagonista NMDA Farmacocinética individual variable Equivalencias de conversión no conocidas Altas dosis → prolongación QTc Eficaz en distintos tipos de DN
Opioides en DN
Varón 64 años sin antecedentes de interés Estudio por tenesmo y dificultad para defecar COLONOSCOPIA: tumor polipoideo estenosante a unos 12 cm del MA. AP: Adenocarcinoma moderadamente diferenciado. TC T-A-P: No signos de enfermedad metastásica a distancia. RM PELVIS: Tumoracion estenosante con marcado crecimiento exofitico en su vertiente posterior sin infiltracion ósea sacra, a unos 11cm del margen anal. Márgenes irregulares y espiculaciones hacia grasa mesorrectal. Estadio propuesto T4a N1.
Diagnóstico: Julio 2014
Por el riesgo de oclusión intestinal, se decide en comité multidisciplinar, cirugía de entrada: RESECCIÓN DE RECTO (25/6/14)
AP: ADENOCARCINOMA DE TERCIO SUPERIOR DE RECTO MODERADAMENTE DIFERENCIADO ESTENOSANTE pT4apN1a (1/9) pMx. R2 (MARGENES AFECTOS) IVL (-) IPN (+)
TC postquirúrgico: colección hidroaérea a nivel presacro con reticulación de la grasa adyacente y aumento de partes blandas presacro (cambios postqx vs dehiscencia de sutura) QT/RT adyuvante del 11/8 al 22/9/14:
RT: 54 Gy sobre lecho tumor primario y 45 Gy sobre drenaje ganglionar en 30 sesiones. 5-Fluoruracilo concomitante en IC x 6 semanas
QT adyuvante con esquema FOLFOX x 5 meses
Tratamiento oncológico
DIGESTIVA: Diarrea G2 HEMATOLÓGICA: Trombopenia G1
NEUROLÓGICA
Parestesias distales con el frío 2-3 días, desde el 1er ciclo, persistiendo más días posteriormente. Tras 3 meses: parestesias y disestesias distales con el frío, durante la primera semana postQT. Disestesias faríngeas
Tras 5 meses: hipoestesia plantar Tras 6 meses: FIN DE QT (MARZO 2015). Parestesias y disestesias en MMII, hasta tercio medio por cara posterior. Hipoestesia plantar. Alodinia. Dificultad para caminar Junio 2015:
DULOXETINA 30 MG/D X 1 SEMANA SEGUIDO DE 60 MG/D Mejoría de las disestesias durante 6 meses
Enero 2016: alodinia. PREGABALINA 75 MG/12H
Toxicidad al tratamiento
Se reduce dosis de oxaliplatino
Neurotoxicidad por
oxaliplatino
Polineuropatía distal mixta de predominio
sensitivo
EMG: polineuropatía sensitivo-motora de tipo mixto, axonal y desmielinizante y grado moderado-severo, con afectación predominantemente sensitiva, detectando signos asimétricos que pueden estar en relación con una afectación crónica radicular lumbar S1 bilateral, más severa en derecha (a correlacionar con estudios de imagen).
TC: Discreto aumento de la lesión de densidad partes blandas presacra con pequeña colección en su interior.
Diagnóstico de la polineuropatía de nuestro paciente
RM: Colección en región presacra con un espesor máximo de 15 mm rodeada por tejido marcadamente hipointenso con tractos hacia la grasa adyacente. Sugiere cambios fibrotico-cicatriciales (a valorar con control evolutivo)
Polineuropatía distal mixta de predominio sensitivo Neurotoxicidad por oxaliplatino
Radiculopatía S1 Compresión
radicular
Fibrosis Cirugía
RT
Tumor
Diagnóstico de la polineuropatía de nuestro paciente
Marzo 2016
No mejoría:
Pregabalina 150 mg/12h
Amitriptilina 25 mg/d
Tapentadol 25 mg/12 h
Mayo 2016
No mejoría
Se programa para bloqueo de S1 bilateral
Evolución
WORKSHOP SATÉLITE: MANEJO DEL DOLOR ONCOLÓGICO
Dolor neuropático por QT
Hershman et al. J Clin Oncol 2015 Curr Pain Headache Rep 2014; 18:459
Neuropatía sensitiva y autonómica
Neuropatia axonal sensitiva y/o motora. A veces autonómica
Agudo: Disestesias, dolor abd
Crónico: neuropatia axonal sensitiva simétrica y distal
Neuropatías sensitivas y motoras
Neuropatía autonómica más frecuente que en otros
Neuropatía periférica en guante y calcetín
Neuropatía sensitiva y motora distal
Tipos de síndromes neuropáticos por quimioterápicos
Múltiples estudios con: quimioprotectores, anticonvulsivantes, antidepresivos,
vitaminas.
La mayoría negativos
Algunos positivos:
Antidepresivos
Venlafaxina: reduce neurotoxicidad aguda y crónica por oxaliplatino
Vitamina E: 4 estudios; 3 positivos, 1 más grande negativo
Glutation: 6 estudios positivos con platinos. 1 negativo con taxanos
Glutamina: reducción en 86 pts con oxali
Ácidos grasos omega3: resultados prometedores con paclitaxel; no
reproducidos
Prevención
6 estudios
Duloxetina:
231 pts.
30% dolor
Sobre todo con oxaliplatino
Amitriptilina y nortriptilina: negativos
Gabapentina: negativo
Lamotrigina: negativo
Gel de baclofeno + ketamina + amitriptilina: tendencia a mejoría
Tratamiento
Recomendada
DURANTE QT: Reducción de dosis Suspensión de oxaliplatino Tratamiento farmacológico del DN
TRAS LA QT:
FÁRMACOS COADYUVANTES: Duloxetina 30 mg/d x 1 semana para valorar tolerancia y 60 mg/día después, mínimo x 2 meses Pregabalina Amitriptilina
OPIOIDES TÉCNICAS INVASIVAS
Manejo en nuestro paciente
Mujer 73 años.
AP:
Ca mama derecha en 1988 tratado con cirugía conservadora y QT adyuvante. No
hormonoterapia. (NO APORTA INFORMES)
IQ: cesarea, cirugía de mama. Tunel carpiano (secuelas en tres primeros dedos
de la mano derecha).
Tto habitual actual: acfol, paracetamol, hibor, zolpidem, bisoprolol 5, fortimel,
ferbisol.
Ictericia y dolor abdominal.
PS 2
Diagnóstico: Junio 205
TC: Nódulo pulmonar de unos 12 x 18 x 14 mm en LSD (M1?). Dilatación de vía biliar intra y extrahepática, normalizándose el calibre a nivel del colédoco distal, sin apreciarse clara masa (tumor de Klatskin?). Lesión hepática mal definida de unos 30 mm en segmento VIII (M1? colangiocarcinoma periférico intrahepático?) Ganglio “borderline” retroperitoneal en espacio interaortocava.
PET/TC: lesión en seg VIII hepático. Sin evidencia de afectación en otras localizaciones
ColangioRM: Dilatación de la vía biliar intra y extrahepática con amputación del conducto hepático común sin visualizar lesión de partes blandas hallazgos altamente sugestivos de colangiocarcinoma. Lesión focal periférica en seg. VII /VIII en torno a 27 mm sugestiva de metástasis
CTPH: drenaje y cepillado. AP: negativa
Broncoscopia: No lesiones endobronquiales.
Cepillado y aspirado negativos.
Biopsia no concluyente.
Biopsia quirúrgica con escisión de implante mesentérico, vesícula biliar y
cuña hepática de 2 cm. Infiltración por carcinoma cuyo perfil
inmunohistoquímico aconseja descartar en primer lugar origen mamario.
Mamoglobina: focal. Ck-7: parcheado, R-Estróg: ++90%, R-Progest:++90%, Ck 8-
18:+, Ck 19:+, Cea mono:-, Ca 125:-, E-cadherina:+, Her2test:3+. Her2 FISH:
positivo.
Diagnóstico histopatológico
Inicia paclitaxel + trastuzumab en esquema semanal en Julio 2015. Sept 2015: Empeoramiento de parestesias en mano derecha Nov 2015: Progresivo empeoramiento clínico con aparición de disestesias y cervicalgia.
Enero 2016: Síntomas motores: debilidad en mano derecha TC: sin cambios respecto al postcirugía. EE EMG:
Lesión subaguda/crónica del plexo braquial derecho, en todos sus troncos de grado moderado. Dado la patología de base se recomienda estudio de neuroimagen y si es normal podría estar en relación con una Plexitis por QT.
Tratamiento
Se reduce dosis de paclitaxel
RM cervical: Rectificación de la lordosis fisiológica cervical, sin listesis de los cuerpos vertebrales. No se observan lesiones sugestivas de infiltración metastásica. Cambios degenerativos multisegmentarios, identificando osteofitos marginales, deshidratación de los discos e hipertrofia de articulaciones uncinadas, sobre todo en C4-C5, C5-C6 y C6-C7, ocupando columna anterior de liquido cefalorraquídeo. No se observa una disminución significativa del calibre del conducto raquídeo. No se identifican cambios de mielopatía compresiva en el segmento medular estudiado. Charnela occipito-cervical sin alteraciones.
PET/TC: sin afectación de características metabólicas malignas.
Diagnóstico de la neuropatía
Diagnóstico: PLEXITIS DIFUSA; discopatía cervical?, sd Parsonage-Turner?
Inicia tratamiento con pregabalina 50 mg cada 12 horas
En Mayo 2016 inicia rehabilitación con mejoría de la movilidad pasiva y activa
Actualmente continua tratamiento con trastuzumab + letrozol con enfermedad estable
Continúa rehabilitación y tratamiento con pregabalina con cierta limitación de la movilidad pero sin dolor
Diagnóstico de la neuropatía
El dolor crónico oncológico es habitualmente mixto: COMPONENTE NEUROPÁTICO
Muchas veces relacionado con los tratamientos Dificil de prevenir y tratar. Gran sufrimiento Educación del paciente (ensayo-error). Intervención psicosocial
La mayoría de guías basan sus recomendaciones en estudios en DN no oncológico
Fármacos coadyuvantes: ANTIDEPRESIVOS (ADT, duloxetina) y ANTICONVULSIVANTES (gabapentina, pregabalina) → primera elección en dolor neuropático oncológico
Los fármacos coadyuvantes pueden usarse en cualquier paso de la escalera analgésica Elección del fármaco en función de otros síntomas y comorbilidades:
Antidepresivos si depresión Pregabalina si ansiedad Duloxetina si DN por QT
Opioides útiles