aplicación de las reacciones ullmann y ullmannefinkelstein para la síntesis
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Aplicación de las reacciones Ullmann y UllmanneFinkelstein para la síntesis
de N-aril-N-(1H-pirazol-3-il) acetamida o N-(1-aril-1H-pirazol-3-il)
derivados de acetamida y evaluación farmacológica
abstracto
Reacciones de tipo Ullmann se están convirtiendo en una herramienta importante en la química médica . En este artículo, se describe el uso de estas reacciones catalizadas por cobre con diversos precursores, acilo heteroarilaminas o pirazoles de interés para farmacomodulación . Para el químico medicinal que ofrecen nueva , desconexión general sin explotar se acerca a los compuestos de interés . De este modo, abren el camino a nuevos análogos originales de compuestos bioactivos posiblemente no patentados , de bloques de construcción comunes. También permiten C a N
reemplazos bioisostéricas , que a veces son sintéticamente desafiante . Se presenta por primera vez el efecto crítico de acetilamino sustituyentes en la arilación regioselectiva de pirazoles no simétricos que son útiles para los químicos medicinales . Finalmente , hemos aplicado esta estrategia para el diseño de antagonistas de los receptores AT1 nuevos . A pesar de esta familia ha sido investigado ampliamente en los últimos 30 años , N- arilación y C a N de reemplazo posible gracias a la química Ullmann, pueden producir antagonistas originales.
introducción
Reacciones de tipo Ullmann son reacciones de cobre - catalizada que
han allanado el camino a nuevos esquemas de síntesis particularmente útil
para los químicos [ 1 ] . Entre muchas aplicaciones , permiten 1 ) N- arilación
de pirazoles y otros N- heterociclos ácidas ; 2 ) N- arilación de
anilinas y , más recientemente, heteroarilaminas y 3 ) N - arilación de
amidas [ 2 ] . Recientemente condiciones de microondas para esta reacción eran
publicado [ 3 ] . Los químicos en el campo de la utilización síntesis de productos naturales
a fondo estas reacciones catalizadas por Cu [ 4 ] . También , medicamento
químicos utilizan estas reacciones para acceder a nuevas plantillas para bioactivo
moléculas . Por ejemplo , se utiliza para sintetizar CHK- 1 Inhibidores
basado en el andamio benzodiazepina ( fig. 1 ) [ 5 ] . Tales reacciones son
también pasos clave en la síntesis de inhibidores de la coagulación sanguínea
el factor Xa apixaban , razaxaban [ 6,7 ] y derivados (Fig. 1 ) [ 8 ] .
Curiosamente , estas estrategias permiten el desarrollo de nuevos retrosintético
vías de fármacos conocidos o compuestos bioactivos que permitan nuevo
enfoques de desconexión . Por ejemplo , un nuevo sintético suave , sideproduct
protocolo libre de SB214857 , un receptor GPIIb / IIIa potente
antagonista , hace uso de reacciones mediadas por Cu (Fig. 1 ) [ 9 ] . rENTABLE
fuentes de cobre proporcionan ruta alternativa para imatinib
síntesis [ 10 ] . Estas reacciones podrían ser también investigados por otra
serie bioactivo teniendo pirazoles arilados como derivados de celecoxib ,
derivados fipronil , rimonabant (Fig. 1) [ 11 ] .
Queríamos aplicar estas reacciones a una terapéutica conocida
clase como sartanes , en nuestro continuo esfuerzo por proporcionar valiosa
rutas químicas para compuestos bioactivos [ 12 ] . Curiosamente , muchos
La angiotensina - 2 receptor tipo 1 ( AT1 ) antagonistas de pantalla
Heterociclos sustituidos en N - [ 13 ] y en pirazoles particulares . En estos
serie , pirazol es alquilado , ya sea con la bifenilmetilo canónica
fracción [ 14 ] o con una propilo o butilo [ 15,16 ] . Otras series
mostrar elementos farmacofóricos clave sobre los 3 carbonos de pirazoles
[ 17,18 ] o benzopyrazoles [ 19 ] o aminopirazoles [ 20,21 ] .
Después de haber explorado previamente el potencial de reacciones de tipo Ullmann , nos parecía que podrían ser útiles para el
síntesis de los compuestos diana en las Figs . 2 y 3 [ 2,22,23 ] Estos
compuestos difieren de los pirazoles descritos previamente por el
conexión del pirazol con el sistema de anillo de bifenilo . mostramos
que estas reacciones permiten (i ) la síntesis de nuevos y originales
análogos de compuestos bioactivos a partir de bloques de construcción comunes,
( ii ) la validación de un elemento clave farmacóforo y (iii ) la
Reemplazos de C a N - bioisostéricas , que a veces son sintéticamente
desafiante . En total, estos resultados muestran la utilidad de tales
reacciones en farmacomodulación y también en cuanto a arilación de
pirazoles se refiere, mostrar el impacto del sustituyente eNHAc
en la regioselectividad de la reacción .
figura 1 y 2
2 . Resultados y discusión
2.1 . química
2.1.1 . Síntesis de precursores 3aee
Los precursores químicos clave acetato de 3 - acetilamino - 1H - pirazol -
4 - carboxilato de metilo 3a o derivados N-sustituidos de la pirazol
Por grupos de n-butilo o fenilo 3bed se sintetizaron por
la construcción del anillo de pirazol de la hidrazina correspondiente
para dar 2aed (Esquema 1 ) . La acilación del nitrógeno exocíclico
para dar 3aed impide alquilación del nitrógeno exocíclico más adelante en
la síntesis de [ 24 ] , aunque este potencial reacción secundaria no es
siempre observado [ 25 ] .
La síntesis de 3aeb procede en dos pasos de ethoxymethylenecyanoacetic
éster etílico del ácido y 1aeb usando previamente
condiciones publicadas (Esquema 1 ), para dar los aminopirazoles 2aeb
que son más cuantitativamente acila a 3ae3b ( se obtiene 3 ter
directamente desde 1b sin aislar 2b ) [ 26 ]
En cuanto a 2aeb , pirazoles N arilados - 2ced se pueden sintetizar
de las hidracinas correspondientes en renta variable (Esquema 1 )
[ 25 ] . Para inducir la síntesis de la regioisómero , hidrazina deseada
se hace reaccionar primero con benzaldehído para dar el correspondiente
fenilhidrazona [ 27 ] . Esta hidrazona también reacciona con ethoxymethylenecyanoacetic
éster etílico del ácido para dar la deseada
Pirazol N - arilado [ 28 ] . El 3d derivado bromado , era
obtenida con un rendimiento global baja de 12 % debido a los productos secundarios en
la sustitución nucleófila del ácido ethoxymethylenecyanoacetic
éster de etilo , y a la ausencia de precipitación de la sustancia intermedia
en xileno . Dado este bajo rendimiento, otra vía retrosintético
figura 3, Esquema 1. Síntesis de precursores 3aed por la construcción del anillo de pirazol. reacción
condiciones: para 3aeb a. éster etílico del ácido ethoxymethylenecyanoacetic, etanol, temperatura ambiente, 6 HB
cloruro de acetilo, reflujo, 1 h, después de H2O, 18 h, t.a. para C 3ced. (i) metanol, benzaldehído,
De NaOH 1 M, 1 h, temperatura ambiente. a continuación, (ii) éster etílico del ácido ethoxymethylenecyanoacetic, xileno, reflujo,
72h a continuación (iii). HCl al 37% / EtOH (1/10), reflujo, 15 min; d. anhídrido acético, ácido acético,
reflujo 1 h.
utilizando la reacción de Ullmann de arilato pirazoles (Esquema 2 ) se
investigado . En ese caso , la regioselectividad de la pirazol
arilación es un punto crítico .
Algunos arilaciones de cobre - catalizada de pirazoles no simétricos
a partir de haluros de arilo se han descrito por Buchwald et al . y Cristau
et al . [ 29,30 ] Ellos mostraron durante cuatro ejemplos que dependiendo
sustituyentes de pirazol , N - arilación pueden conducir a la 2 - N1 y
N2- regioisómeros ( Tabla 1 ) . Por lo general , el nitrógeno menos impedido es
arilado selectivamente [ 1 ] . También , CF3 induce una mejor regioselectividad
( 94 %) que CH3 ( 74 % ) [ 31,32 ] . En el curso de nuestros síntesis , nos
evaluado la influencia de un amino o un sustituyente acilamino en
la arilación de Ullmann de pirazoles acceder modelo compuesto 2c .
De hecho , a partir de 2a , arilación con yodo- benceno condujo a la
dos regioisómeros 2c y 2'c ( Tabla 1 y el Esquema 2 ) . Un grupo NH2
parece no ser lo suficientemente grande para evitar arilación en el adyacente
nitrógeno heterocíclico en comparación con CF3 ( Tabla 1 , entrada 1 vs 3 ) .
Curiosamente , el pirazol arilarse en el nitrógeno en alfa de la
grupo amino , es el producto principal . Esto se observó una vez con anterioridad
en la literatura ( Tabla 1 , entrada 2 ) . En este contexto , se puede
la hipótesis de que los efectos electrónicos deben ser tomados en consideración.
Por el contrario , a partir de acilamino " - electrones neutro "
3a derivada, sólo el regioisómero N1 3c deseada (Tabla 1 entrada 4
y el Esquema 2 ) se obtuvo , destacando el papel crucial de la
función Acetyle en regioselectividad ( entradas 4E5 comparación con el 1 y
3 ) . Curiosamente , en este paso , sin arilación de la función amida es
observado probablemente debido a las diferencias de pKa entre el pirazol
y la función amida .
Por lo tanto , el uso de UllmanneFinkelstein [ 2 ] con condiciones 3a y
para- bromoyodobenceno , sólo el regioisómero deseado fue
obtenido . En estas condiciones , 3e fue con éxito y directamente
sintetizado con un rendimiento del 60 % a partir de precursor de 3a y un rendimiento global de
51 % de hidrato de hidrazina ( ventajosamente en comparación con el 12 %
rendimiento global de 3d de para- bromofenilhidrazina ) .
Esquema 2. Síntesis de pirazoles N arilados-3ce3e a través de Ullmann o Ullmann-Finkelstein
reacción [2]. Condiciones de reacción: a. yodo-benceno; K3PO4, CuI, Trans-N, N'-dimetilciclohexano-
Anhídrido acético 1,2-diamina, dioxano, reflujo, 48 HB, ácido acético, reflujo 1 h
c. para-bromo-yodobenceno, K3PO4, CuI, Trans-N, N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina,
dioxano, reflujo, 48 h.
2.1.2 . Síntesis de compuestos diana
2.1.2.1 . Los compuestos 6aeh , 7 , 8 . Compuestos objetivo 6aeh , 7, 8 fueron
sintetizado como se describe en el Esquema 3 . Primeros intermedios 4 resultados
fromN1 - alquilación de ácido 3 - acetilamino - 1H - pirazol - 4 - carboxílico
éster etílico de 3a de comercial de 40 bromometilbifenil - 2 -
carbonitrilo . Curiosamente , en contraste con la alquilación en otra pirazol
derivados , alquilación es N - 1 regioselectiva [ 31 ] . a continuación , Ullmann
arilación (Esquema 3 ) procede como se describió anteriormente utilizando CuI ,
trans - N , N0- dimetilciclohexano - 1 ,2 - diamina y K3PO4 en calentó a reflujo
dioxano , en moderados a buenos rendimientos (Tabla 2 ) togive5aeh [ 22 ] . Parasubstituted
derivados de yodo- benceno dieron mejores resultados que metacounterpart .
5h compuesto básico se obtuvo con satisfactorios
ceder. El último paso es la conversión de la función nitrilo en el tetrazol
6ae6h heterociclos (Esquema 3 ) . Esta reacción procede con
moderada a excelente rendimiento ( 50e80 %). Los rendimientos más bajos fueron
obtenido para los compuestos que necesitan la purificación por preparativa
HPLC . 6bwas compuesto adicional hidrolizado con hidróxido de sodio en
metanol se sometió a reflujo ( NB : no saponificación puede ser obtenida en la habitación
temperatura) para dar 7 (Esquema 3 ) . Compuesto 8 se obtuvo por
desacetilación de 6b en AcCl / EtOH ( 20/80 ) para evitar concomitante
saponificación de la función éster etílico.
Esquema 3. Síntesis de compuestos diana 6aeh; 7E8. Condiciones de reacción: a. 40-bromometil-2-bifenilcarbonitrilo, NaH, DMF, rt, 18 R, b. I-Ar, CuI, Trans-N, N'-dimetilciclohexano-
1,2-diamina, reflujo dioxano, 16e48 h (51e82%); c. (CH3) 3SiN3, (nBu) 2SnO, tolueno, reflujo, 60 h; d. De NaOH (3 eq), MeOH, reflujo, 4 h (50e80%), e. AcCl / EtOH (20/80),
de reflujo, 60 h.
2.1.2.3 . Compuestos 13e14 . Derivado 14 muestra una bifeniltetrazol
resto injertadas en los nitrogenwas exocıclicas obtenidos a partir de
precursor 3b por las condiciones UllmanneFinkelstein [ 2 ] como por 3e, a
dar 12 (Tabla 1 Esquema ad 5 ) . Entonces el resto bifenilo era
obtenido con una reacción clásica de Suzuki y la formación de tetrazol
(Esquema 5 ) para dar 13 . La reacción adicional con hidróxido de sodio llevado
tanto a la saponificación y desacetilación en 14 (Esquema 5 ) .
Compuesto 14 es estricta isóstero nunca descrita de un AT1 publicado
antagonista del receptor de 15 [ 15 ] .
2.2 . resultados biológicos
Inhibiciones de unión y actividades antagonistas de los receptores AT1 son
dada en la Tabla 3 . Entre los compuestos 6aeh , 7b , 8b algunos productos
mostrar una actividad de unión micromolar interesante y son antagonistas .
Mientras que los compuestos no sustituidos o meta -sustituidos son
activos ( compuestos 6aec ) , compuestos de para-sustituidos son menos
activo ( 6dee ) o inactivo ( 6feg ) . En esta última posición , parece que
grupos más grandes son perjudiciales para la actividad. Curiosamente , la metaposition
podría estudiarse más a fondo . De hecho , dimetil compuesto 6c
es tan activo como el compuesto 6b monosustituido . Curiosamente , la
reemplazo isostérico de un anillo de fenilo por una piridina ( 6a vs 6h )
dado lugar a una pérdida completa de la actividad . Por último , el ácido carboxílico 7 fue
Esquema 4. Síntesis del compuesto diana 11. Condiciones de reacción: a. 2 - [1E3] dioxaborinan-2-il-benzonitrilo, PdCl2 [P (C6H5) 3] 2, K3PO4, tolueno, 24 h, reflujo; b. I-Ar, CuI, Trans-N, N'-
dimetil-ciclohexano-1,2-diamina, K3PO4, dioxano, reflujo, 48 h; c. (CH3) 3SiN3, (nBu) 2SnO, tolueno, reflujo, 60 h; d. De NaOH (3 eq), MeOH, reflujo.
Esquema 5. Síntesis de compuestos diana 13e14. Condiciones de reacción: a. IeC6H4eBr, CuI, Trans-N, N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina, reflujo dioxano, 72 h, b. 2 - [1E3] dioxaborinan-
2-il-benzonitrilo, PdCl2 [P (C6H5) 3] 2, K3PO4, tolueno, reflujo, 24 h, reflujo C (CH3) 3SiN3, (nBu) 2SnO, tolueno, reflujo, 60 h;. D. De NaOH (3 eq), MeOH, reflujo.
inactiva . Una función carboxílico en esa posición es perjudicial para la
la actividad de los pirazoles sintetizados . La hipótesis de que los ésteres
puede estar activo porque ocupan el bolsillo hidrofóbico interactúa
con la cadena de butilo de varios antagonistas de AT1 .
El grupo éster es esencial para la unión ( 6b y 8 ) . Por
contrario, el grupo acetilo que era útil para la introducción de
la diversidad a través de la reacción de Ullmann , no es esencial para la actividad
desde 8 es equipotente a 6b . Por fin , el resto CH2 es esencial para
actividad desde su eliminación en el compuesto 11 (Serie B) llevó a
una pérdida completa de la actividad en comparación con 6b . Esta farmacofórico clave
elemento de la familia sartan nunca antes había sido eliminado
para mostrar su importancia. Esto es probablemente debido a que está presente en la
estructura de los sartanes como consecuencia de la alta reactividad de
benzylhalides en la reacción de acoplamiento entre el bifenilo
fracción y el heterociclo .
Análogos 13e14 pantalla un NH entre el pirazol y el
sistema de bifenilo en sustitución de la fracción clásica CH2 . mientras
compuesto 13 que tiene el éster y los grupos acetilo está inactivo , su
analógicas 14 muestra la actividad de unión nanomolar y antagonista
efecto ( Tabla 3 ) . En ese caso , la presencia de la función de acetilo en
el NH es perjudicial para la actividad . También, como la cadena de n-butilo
más que probablemente llena el bolsillo hidrofóbico del receptor , la
grupo éster es luego mal colocado y un grupo carboxílico mejor
tolerado . Compuesto 14 es un análogo todavía no descrita prometedora de
la sartan pirazol publicado 15 . Toda una familia de análogos podrían
derivarse de este nuevo compuesto de plomo .
3. conclusión
Hemos desarrollado reacciones Ullmann y demostrar que estas reacciones
son herramientas de la química esenciales para farmacomodulación y patente
excaping incluso en una familia muy lleno de moléculas bioactivas, como
sartanes. Exploramos los factores determinantes de la regioselectiva
N-arilación de pirazoles y encontró que acilaminoácidos sustituyentes pueden
inducir la regioselectividad durante la reacción de Ullmann. Finalmente, el compuesto
14 es un análogo directo nanomolar de un antagonista de AT1 en la que nos
realizado con éxito el reemplazo bioisostérico del CH2
entre el sistema de bifenilo y el heterociclo de nitrógeno por una
Resto NH por primera vez. Reacción de Ullmann se abre un camino a una
espacio químico sin explotar de los antagonistas de AT1 y más generalmente en
otras grandes familias biológicamente activas.