“Elección de Drogas

Antiagregantes Plaquetarias”

Dr. Ricardo Iglesias, FACC, MTSAC

Sanatorio de la Trinidad Mitre. Buenos Aires

“Estrategias en Pacientes con Riesgo de Sangrado”

Cada 26 segundos una persona sufrirá un evento coronario,

y cada minuto, alguien morirá por ello.

Heart Disease and Stroke Statistics—2008 Update. Circulation. 2008;117.

Alrededor del 38% de los pacientes que sufren un ataque

coronario, morirán de ello.

Enfermedad Coronaria Implicancia Clínica

Adhesión

Papel de las Plaquetas en la Aterotrombosis

Agregación 1

Activación 2

3

Estudios (n) Nosocomial (%) 30 días (%) 180/360 días (%)

CURE (12562) 3.3 5.4 11.4

ESSENCE (3171) 4.7 8.2 ----

TIMI 11B (3910) 5.9 8.9 ----

VANQWISH (920) 5.7 11.0 18.0

FRISC II (2433) 3.9 6.2 13.3

GUSTO IV (7800) 4.0 8.2 ----

OASIS (7987) 4.9 6.2 10.8

PRISM-PLUS (1915) 7.7 11.7 15.4

RITA 3 (1810) ---- 5.0 08.3

TACTIS (2220) 3.8 4.7 07.3

TOTAL 4.7 7.5 12

Historia Natural

Síndrome Coronario Agudo

Muerte o Infarto

ST elevación

ST depresión

No desviación ST

Rango de Muerte por Segmento ST

Fox KAA et al Nature Clin Practice 2008; 5: 580-9

N=46,829

Días

Síndrome Coronario Agudo

Mortalidad. Desde admisión al día 15

Fox KAA et al Nature Clin Practice 2008; 5: 580-9

Síndrome Coronario Agudo

Mortalidad. Después del día 15

ST elevación

ST depresión

No desviación ST

N=46,829

Rango de Muerte por Segmento ST

Días

Fisiopatología

Síndromes Coronarios Agudos

¿Cuál de todas estas placas sufrirá una ruptura?

PROSPECT: MACE M

AC

E (

%)

Seguimiento (años)

0 1 2 3

Total

Lesión Culpable

Lesión no Culpable

Indeterminados

0

5

10

15

20

25

12.9%

20.4%

11.6%

2.7%

Prospect. N Engl J Med 2011;364:226-35

Activación Plaquetaria

Trombina

Tromboxano

A 2

5HT

P2Y 12

ADP ADP ADP

5HT

ACTIVACION

P2Y 1 5HT 2A

PAR1

PAR4

Gránulo

denso

Generación

trombina

Cambio

de forma

a IIb

b 3

a IIb

b 3

Fibrinógeno a

IIb b

3

Agregación

Amplificación

Gránulo

Alfa

Factores coagulación

Mediadores inflamatorios

TP a

Coagulación

GPVI

Colágeno

ATP ATP

P2X 1

Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-59.

PLAQUETARIA

Metabolismo de la droga

(prodroga)

Unión

reversible/irreversible al

receptor ADP

Vías de administración

Clopidogrel

Prasugrel

Cangrelor y Ticagrelor

PLATO

ISIS-2

1990 2010

CURRENT OASIS-7

Clopidogrel GP IIb/IIIa

PRISM-PLUS

PURSUIT

CHAMPION

PCI ~ 5% stents ~85% stents Stents con Droga

TRITON TIMI-28

Prasugrel

Ticagrelor

Cangrelor

COMMIT

CLARITY

RAPORT

CADILLAC

PARAGON

CURE

HORIZON AMI ASSENT IV

Nuevos inhibidores

trombina

Anticoagulantes

FINESSE

ACUITY

FRAXIS

SINERGY

OASIS

Tromboliticos

Síndrome Coronario Agudo

Evolución de los Tratamientos

ATLAS

Lecho de Rosas

¡Cuidado!

PLATO

ISIS-2

1990 2010

CURRENT OASIS-7

Clopidogrel GP IIb/IIIa

PRISM-PLUS

PURSUIT

CHAMPION

PCI ~ 5% stents ~85% stents Stents con Droga

TRITON TIMI-28

Prasugrel

Ticagrelor

Cangrelor

COMMIT

CLARITY

RAPORT

CADILLAC

PARAGON

CURE

HORIZON AMI ASSENT IV

Nuevos inhibidores

trombina

Anticoagulantes

FINESSE

ACUITY

FRAXIS

SINERGY

OASIS

Tromboliticos

Eventos hemorrágicos

Eventos isquémicos

Odiseo navegando entre Scylla y Charybdis

en el estrecho de Messina

Bhatt D, N Engl J Med 2007, 357;20

Antiagregantes

Balancear el Riesgo/Beneficio

Sangrado

Antiagregantes

Riesgo de IAM o

Muerte

TRACER: Beneficio

Placebo

(N=6471)

Vorapaxar

(N=6473)

2 años (%) 2 años (%)

Punto Final Primario 19.9 18.5

Muerte CV 3.8 3.8

IAM 12.5 11.1*

Stroke 2.1 1.9

Hospitalización por

isquemia

1.5 1.6

Revasc. Urgente 3.5 3.8

* IAM HR 0.88 (0.79–0.98)

TRACER: N Eng J Med 2011

Incremento GUSTO

Moderado/Severo Sangrado

HR 1.35 (95%CI 1.16-1.58) p

Nuevos fármacos más potentes, pero que no

están probados

los beneficios netos en poblaciones reales

Eficacia: disminuir eventos trombóticos

Eficiencia: minimizar los eventos hemorrágicos

Efectividad : lograr el máximo de resultados al mínimo costo

Circulation. 2009;119:1873-1882

Punto Final (Estudios Clínicos ) ≠ Beneficio Neto (NNT y NND)

Población de los Estudios Clínicos

Alto riesgo

hemorrágico

Bajo riesgo

isquémico

Bajo riesgo

hemorrágico

Bajo riesgo

isquémico

Alto riesgo

isquémico

Bajo riesgo

hemorrágico

Alto riesgo

isquémico

Alto riesgo

hemorrágico

Riesgo Isquémico

Rie

sg

o h

em

orr

ág

ico

Factores de Sangrado

Fact. No

modificables

TRIALS (PLATO-TRITON)

Sexo femenino 25-28 %

Edad avanzada 60-62 años

Hematocrito No especificado

Insuficiencia renal

Cl Cr

Hemorragia Mayor y Mortalidad

Manoukian S et al. JACC 2007;49:1362

0 35 días

0

8

Mo

rta

lida

d %

Sin Hemorragia Mayor

Con Hemorragia Mayor

1,2 %

7,3 % Log-rank p

0 30 60 90 120 150 180

0.0

5

.0

10

.0

15

.0

20

.0

25

.0

Días

Mortalidad

(%)

Amenaza la vida

Mayor

Menor

Sin sangrado

Amenaza la vida 200 185 172 163 152 141 130

Mayor 132 129 125 121 117 112 107

Manor 379 375 370 368 349 326 308

Sin Sangrado 11851 11612 11514 11465 10790 10105 9368

Circulation 2006;114;774-782

Impacto del Sangrado Mortalidad según tipo a 180 días

Mortalidad a 30 días

Mo

rtali

dad

%

0 15 30 días

Transfundidos

No Transfundidos

Log-rank p

Hemorragia mayor - Trials & Registros

0

2

4

6

8

10

12%

Distintas definiciones

Síndromes Coronarios Agudos

Criterios de sangrado

TIMI: no asociados a CABG

Sangrado mayor:

Hemorragia intracraneal.

Disminución de la concentración de hemoglobina ≥ 5 g/dl con hemorragia constatada.

Sangrado fatal (que resulta directamente en la muerte en < 7 días).

Sangrado menor:

Disminución de la concentración de hemoglobina 3-5 g/dl con hemorragia constatada.

GUSTO

Sangrado mayor o que amenaza la vida:

Hemorragia intracraneal o que produzca descompensación hemodinámica.

Sangrado moderado:

Hemorragia que requiera de transfusión (pero sin descompensación hemodinámica).

Sangrado menor:

Que no cumpla los criterios anteriores.

ACUITY

Sangrado mayor:

Hemorragia intracraneal o intraocular.

Hemorragia en el sitio de punción que requiera intervención.

Hematoma mayor a 5 cm.

Retroperitoneal.

Disminución de la concentración de hemoglobina ≥ 4 g/dl sin hemorragia constatada.

Disminución de la concentración de hemoglobina ≥ 3 g/dl con hemorragia constatada.

Necesidad de reoperar debido al sangrado.

Uso de cualquier producto de transfusión sanguínea.

Relación entre Sangrado y Mortalidad

La relación es:

Estrecha

Consistente

Temporal

Dosis dependiente

Predictores Independientes de Hemorragia Mayor

Edad ≥75

Mujeres

Diabetes

HTA

No ATC previa

Anemia

Insuficiencia renal

ST ≥1 mm basal

Marc séricos basales

Heparina + IGP (vs Bival)

OR (IC 95%) valor p

1.64 (1.32-2.02)

En búsqueda de estrategias…

SANGRADO

Antiagregantes

Riesgo de IAM o

Muerte

Score TIMI

Score GRACE…

Guías AHA-ACC

Guía SAC

Experiencia

Edad

Género Femenino

Peso

Insuficiencia renal

Antecedente de

hemorragia

Procedimientos

Invasivos

Etc…

ATC y stent con droga en tercio proximal de CD 6 meses antes,

medicado con aspirina + clopidogrel;

debe operarse de Ca de colon:

Antiagregación pre y post operatoria de cirugía general ?

Escenario Clínico

Muerte por alguna causa

Antiagregación 24 meses Antiagregación 6 meses

Estudio PRODIGY

Sangrado

Antiagregación 24 meses Antiagregación 6 meses

Estudio PRODIGY

ATC y stent con droga en tercio proximal de CD 2 meses antes,

medicado con aspirina + clopidogrel;

debe operarse de Ca de colon:

Antiagregación pre y post operatoria de cirugía general ?

Escenario Clínico

Effect of Platelet Inhibition with Cangrelor during PCI on Ischemic Events. N Engl J Med 2013;368:1303-13.

CHAMPION PHOENIX Efecto de la inhibición plaquetaria por cangrelor

sobre los eventos isquémicos durante la angioplastia

Eficacia

Effect of Platelet Inhibition with Cangrelor during PCI on Ischemic Events. N Engl J Med 2013;368:1303-13.

CHAMPION PHOENIX Efecto de la inhibición plaquetaria por cangrelor

sobre los eventos isquémicos durante la angioplastia

Seguridad

J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:131–42

Cx emergencia

Operar

Cx urgente Cx electiva

12m post DES

>12 meses

Area de Consensos y Normas

Sociedad Argentina de Cardiología

Normas de optimización de la Terapia Antiplaquetaria

dual Post Angioplastia Coronaria con Stent

Consejo de Hemodinamia y

Cardiología Intervencionista “Dr. Isaac Berconsky”

Comité de Redacción:

Dr. Alejandro Cherro

Dr. Rubén Piraíno

Dr. Sebatián Peralta

Dr. Ricardo Iglesias

Dr. Carlos Ingino

Dr. Carlos Fernández Pereira

Dra. Amalia Descalzo

Dr. Ricardo Sarmiento

Dr. Ernesto M. Torresani

Dr. Marcelo Halac

Dr. Marcelo Casey

Dr. Alejandro Escudero

¿Cuáles son las claves para prevenir la trombosis del stent?

La trombosis del stent es multifactorial

1. Relacionadas al procedimiento: disección persistente después del implante del

stent, trombo residual, sub-expansión del stent, mayor longitud de los stents, vasos

pequeños, patrón de flujo coronario lento después del implante.

2. Relacionadas al paciente: Diabetes, insuficiencia renal, cuadro coronarios

inestables, IAM, disfunción ventricular izquierda, enfermedad de múltiples vasos.

De ser necesaria la suspensión temporal de la terapia antiplaquetaria

doble, iniciar terapia anti-trombótica con Heparinas BPM ó antiplaquetarios

como Eptifibatide ó Tirofiban, hasta poder reiniciar la doble terapia.

Normas de optimización de la Terapia Antiplaquetaria dual Post Angioplastia Coronaria con Stent

Paciente de 75 años con FA crónica que requiere ATC en tercio

proximal de DA :

Stent con droga o metálico ?

Triple esquema (aspirina + clopidogrel + acenocumarol) ?

Escenario Clínico

Normas de optimización de la Terapia Antiplaquetaria dual Post Angioplastia Coronaria con Stent

Considerar el riesgo de sangrado del paciente

al establecer el beneficio de la intervención

Evaluar riesgo-beneficio, acorde a la posibilidad de continuar de

forma sostenida la doble antiagregación y la potencial necesidad de

suspensión por presentar complicaciones de sangrado o por la

necesidad de procedimientos quirúrgicos.

En pacientes con alto riesgo hemorrágico la antiagregación dual a

largo plazo debiera evitarse:

mayores de 75 años

bajo peso (menor de 60 kg)

historia de enfermedad cerebro vascular o de hemorragias.

Considerar los factores mencionados a la hora de decidir el implante

de stents y el tipo de dispositivo a colocar.

Escenario Clínico

Mujer, 78 años, angina crónica estable, ingresa a UCO

con dolor prolongado,

con ↓ ST anterior y troponina de 2.5 sin falla hemodinámica.

Aspirina + heparina y clopidogrel pre-coronariografía

o agregar clopidogrel luego de conocida la antomia ?

Anti IIb IIIa ?

Cuál ?

Inhibidores Gp IIb-IIIa

Reversibilidad de la agregación plaquetaria

Tirofiban

Eptifibatide

Abciximab

Horas

Ag

reg

ació

n p

laq

ueta

ria

Retorno a función

plaquetaria normal

0 6 12 18 24 30 36

0

20

40

60

80

100

Síndromes Coronarios Agudos

Escenario Clínico

Síndromes Coronarios Agudos,

ATC relacion riesgo beneficio de antiagregantes

Clopidogrel (CURE) ?

Prasugrel (TRITON) ?

Ticagrelor (PLATO)?

1,8

0,9 0,9

0,10,3

2,4

1,4

1,1

0,4 0,3

0

2

4

TIMI Major

Bleeds

Life

Threatening

Nonfatal Fatal ICH

% E

ven

tos

ARD 0.6%

HR 1.32

P=0.03

NNH=167

Clopidogrel

Prasugrel

ARD 0.5%

HR 1.52

P=0.01

ARD 0.2%

P=0.23

ARD 0.3%

P=0.002

Clop 0 (0) %

Pras 6 (2.3)%

(P=0.02)

TIMI Sangrado Amenaza No Fatal Fatal IC

Mayor de vida

Wiviott SD American Heart Association;2007

Wivviot SD,et al; N Engl J Med 2007;357:2001-2015

TRITON TIMI – 38 : Prasugrel Beneficio clínico neto: Análisis post - hoc

Riesgo (%)

+ 37

- 16

- 1

- 16

+ 3

- 14

- 13

Stroke previo / TIA Si p int = .006

No

Edad ≥ 75 p int = .18

< 75

Peso < 60kg p int = .36

≥ 60kg

Total

0.5 1 2

Mejor Prasugrel Mejor Clopidogrrel

HR

p=0.026

p=0.025

NS

NS

9 K

-M e

sti

mad

o (

% p

or

añ

o)

Sangrado mayor

PLATO

No CRM

8

7

6

5

4

3

2

1

0

4.5

3.8

2.8

2.2

7.4

7.9

5.3

5.8

Ticagrelor

Clopidogrel

Sangrado mayor

TIMI

No CRM

Sangrado mayor

PLATO

CRM

Sangrado mayor

TIMI

CRM

Wallentin L, New Engl J Med 2009; 361: 1045-57

Sangrado Mayor

Conclusiones

Hemorragias (evento olvidado) deben considerarse

eventos adversos mayores dado que se asocian a

mortalidad a corto plazo.

Entrenamiento en manejo de complicaciones.

Escaso consenso de estrategias.

Cambio de paradigma: estrategias eficientes y más

seguras .

Medicina

“Una confianza

que se entrega

a una conciencia”

Orgaz J.